Diagnostika syndromů způsobených aberacemi pohlavních chromozomů

Pohlaví u lidí je určeno dvojicí chromozomů X a Y. Ženské buňky obsahují dva chromozomy X, zatímco mužské buňky obsahují jeden chromozom X a jeden chromozom Y. Chromozom Y je jedním z nejmenších v karyotypu a obsahuje pouze několik genů, které se nepodílejí na regulaci pohlaví. Chromozom X je naproti tomu jedním z největších ve skupině C a obsahuje stovky genů, z nichž většina se nepodílí na určení pohlaví.

Protože jeden ze dvou chromozomů X v každé somatické buňce ženy je v raných embryonálních stádiích vývoje geneticky inaktivován (Barrova tělíska), jsou ženské a mužské organismy v počtu funkčních genů vázaných na pohlaví vyrovnané, protože muži mají jeden chromozom X a tedy jednu sadu genů chromozomu X. U žen, bez ohledu na počet chromozomů X v genomu, zůstává jeden aktivní a zbytek jsou inaktivované. Počet Barrových tělísek je vždy o jedno menší než počet chromozomů X.

Inaktivace chromozomu X má pro klinickou praxi velký význam. Právě tento faktor určuje, že anomálie v počtu chromozomů X jsou klinicky relativně benignější než anomálie v autozomech. Žena se třemi chromozomy X může mít normální duševní a fyzický vývoj, na rozdíl od pacientek s autozomálními aberacemi (Downův syndrom, trizomie 13 a 18), které se projevují velmi závažnými klinickými příznaky. Podobně je absence jednoho z autozomů letální, zatímco absence jednoho z chromozomů X, i když je doprovázena rozvojem specifického syndromu (Šereševského-Turnerův syndrom), může být považována za relativně benigní stav.

Inaktivace chromozomu X může také vysvětlit heterogenitu klinického obrazu u heterozygotů pro recesivní onemocnění vázaná na X. Ženy heterozygotní pro geny pro hemofilii nebo svalovou dystrofii mají někdy sklony ke krvácení, respektive svalové slabosti. Podle Lyonovy hypotézy je inaktivace chromozomu X náhodná událost, takže u každé ženy je v průměru inaktivováno 50 % mateřských a 50 % otcovských chromozomů X. Náhodný proces podléhá normálnímu rozdělení, takže ve vzácných případech mohou být inaktivovány téměř všechny mateřské nebo naopak téměř všechny otcovské chromozomy X. Pokud je normální alela náhodně inaktivována ve většině buněk určité tkáně heterozygotní ženy, pak bude příznak onemocnění u ní stejný jako u homozygotního muže.

Turnerův syndrom (gonádová dysgeneze). Toto onemocnění je způsobeno porušením divergence pohlavních chromozomů, což vede k úplné nebo částečné monosomii chromozomu X. Typické klinické projevy jsou spojeny s karyotypem 45, X0. Mnoho novorozenců má výrazný lymfatický edém hřbetu rukou a nohou, stejně jako zadní strany krku, přičemž druhý je pro Turnerův syndrom téměř patognomický. Starší dívky a dospělí se vyznačují nízkým vzrůstem, pterygoidními záhyby na krku, sudovitým hrudníkem, mnohočetnými névy, koarktací aorty, amenoreou, nedostatečným vývojem mléčných žláz a zevních genitálií.

V některých případech je detekována mozaiková varianta Šereshevského-Turnerova syndromu, tj. některé buňky těla obsahují sadu chromozomů 45, X0, druhá část - 46, XX nebo 45, X0/47, XXX. Fenotyp se v takových případech pohybuje od typického pro Šereshevského-Turnerův syndrom až po téměř normální, mnoho žen je plodných. Karyotypizace umožňuje diagnostiku onemocnění.

U pacientů se Šereshevského-Turnerovým syndromem někdy karyotypizace odhalí, že jeden z chromozomů X má normální tvar, zatímco druhý tvoří kruh. Tato varianta se vyvíjí v důsledku ztráty fragmentů krátkého a dlouhého raménka.

U některých pacientů je jeden chromozom X normální a druhý je izochromozom s dlouhým ramenem. Ten vzniká ztrátou krátkých ramen, po níž následuje vytvoření nového chromozomu obsahujícího pouze dlouhá ramena.

V několika rodinách měli chlapci mnoho rysů Šereshevského-Turnerova syndromu, ale karyotypy těchto dětí byly normální, tj. 46, XY. Fenotyp Šereshevského-Turnerova syndromu u chlapců s normálním karyotypem byl nazýván Noonanův syndrom. Tento syndrom se vyznačuje některými fenotypovými rozdíly od Šereshevského-Turnerova syndromu: pacienti jsou vyšší, jejich sexuální vývoj je normální, jsou plodní, stenóza plicní tepny je častěji detekována než koarktace aorty, mentální retardace obvykle nebývá závažná.

U všech pacientů se Šereshevského-Turnerovým syndromem je nutné provést karyotypizaci k vyloučení mozaicismu s přítomností buněčné linie s chromozomem Y, tj. karyotyp 46, XY/45, X0. V takových případech je u některých pacientů zjištěna intersexualita. Vzhledem k vysokému riziku vzniku gonadoblastomu u těchto pacientů se jim doporučuje podstoupit v dětství profylaktické odstranění pohlavních žláz.

Syndrom trisomie X (47, XXX). U žen s tímto syndromem jsou při karyotypizaci detekovány tři chromozomy X a při studiu pohlavního chromatinu lze v buňkách cervikálního epitelu nalézt dvě Barrova tělíska. Pacientky se vyznačují mírným snížením inteligence, plodnost je často zachována (je možné porodit zdravé děti s normálním karyotypem), v některých případech je detekována porucha řeči.

V klinické praxi se u žen vyskytují také vzácnější anomálie chromozomů X: 48, XXXX a 49, XXXXX. Tyto pacientky nemají specifický fenotyp a riziko mentální retardace a vrozených vad se zvyšuje se zvyšujícím se počtem chromozomů X.

Klinefelterův syndrom (47,XXY) je poměrně častý typ chromozomální abnormality (pozorován u 1 ze 700 novorozených chlapců). Pacienti jsou obvykle vysocí, mají eunuchoidní typ postavy a gynekomastii. Puberta nastává v obvyklém čase. Většina mužů má normální inteligenci, ale je neplodná (pravděpodobně všichni pacienti s 47,XXY jsou sterilní).

Možné jsou varianty Klinefelterova syndromu s 3, 4 a dokonce i 5 chromozomy X (inteligence se snižuje s jejich rostoucím počtem). Někteří pacienti mají karyotyp 46, XX, v takovém případě je malá část chromozomu Y přenesena na jeden z chromozomů X nebo na autozom. Translokace není vždy detekovatelná karyotypizací; diagnóza se potvrzuje pomocí DNA sond specifických pro chromozom Y. Mozaicismus u Klinefelterova syndromu je velmi vzácný.

Syndrom 47, XYY. Klinické projevy syndromu jsou mírné, možné jsou poruchy řeči. Karyotypizace u pacientů odhaluje dva chromozomy Y.

X-vázaná mentální retardace (syndrom fragilního X). Existuje mnoho X-vázaných mutantních genů, které způsobují mentální retardaci bez vrozených vad (většinou u mužů). U některých z těchto pacientů má chromozom X při karyotypizaci strukturální rys: dlouhé rameno se ke konci prudce zužuje a poté se prudce rozšiřuje, v důsledku čehož je konec dlouhého ramene spojen se zbytkem chromozomu tenkým „stonkem“. Při přípravě chromozomálních preparátů se tento „stonek“ často láme, proto je k jeho detekci nutné použít speciální metodu kultivace buněk.

Intersexualita. Intersexualita je určena geneticky. V případě duality struktury zevních genitálií je nutné provést karyotypizaci. Cytogenetickou metodou je možné identifikovat tři hlavní příčiny intersexuality.

• Chromozomální abnormality.
• Maskulinizace 46, XX (ženský pseudohermafroditismus).
• Nedostatečná maskulinizace 46, XY (mužský pseudohermafroditismus).

Mezi abnormality pohlavních chromozomů patří různé formy mozaiky (s chromozomem Y nebo bez něj), syndromy gonádové dysgeneze (karyotyp 46,XX a 46,XY) a pravý hermafroditismus (karyotyp lymfocytů je často 46,XX a v gonádových buňkách je mozaikový). Dualita genitálií je také možná u trisomií 13 a 18 a abnormalit jiných autosomů.

Nejčastější příčinou ženského pseudohermafroditismu je vrozená virilizující forma hyperplazie kůry nadledvin (adrenogenitální syndrom). Adrenogenitální syndrom je skupina poruch způsobených deficitem enzymů biosyntézy hormonů v kůře nadledvin, děděných autozomálně recesivně. Exogenní androgeny (například pokud má těhotná žena nádor, který androgeny vylučuje) mohou také způsobit maskulinizaci plodu.

Příčinou mužského pseudohermafroditismu může být nedostatek některých enzymů při vrozené hyperplazii kůry nadledvin, což vede k tvorbě neaktivních androgenů, které nejsou schopny zajistit mužský fenotyp u mužského plodu. Kromě toho existuje skupina syndromů androgenní rezistence, které vznikají v důsledku defektů genů (obvykle vázaných na chromozom X) kódujících androgenní receptory (například syndrom testikulární feminizace).

[ 1 ], [ 2 ]