Multifaktoriální onemocnění: principy diagnostiky

Multifaktoriální onemocnění jsou stavy, které se nevyvíjejí v důsledku jediné mutace, ale spíše v důsledku kombinovaných účinků mnoha genetických variant a faktorů prostředí. Tato skupina zahrnuje značný počet nejčastějších lidských onemocnění, včetně arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční, diabetu 2. typu, mnoha forem rakoviny, artritidy a některých vrozených vad. [1]

Klíčovým rysem této skupiny je, že pacientovi obvykle chybí jediný definitivní test, který by okamžitě potvrdil diagnózu. Současné zdroje uvádějí, že neexistuje univerzální test pro multifaktoriální onemocnění: diagnóza je založena na kombinaci stížností, klinických příznaků, rodinné anamnézy, rizikových faktorů, laboratorních a instrumentálních údajů a genetické informace ve většině případů tento obraz pouze doplňují. [2]

Proto je zde diagnóza vždy dvouvrstvá. Nejprve lékař odpoví na otázku, zda má pacient samotné onemocnění nebo jeho rané projevy. Poté se samostatně posuzuje otázka predispozice, tj. pravděpodobnosti vzniku onemocnění v budoucnu nebo rizika recidivy v rodině. Tyto dva úkoly spolu souvisejí, ale nejsou totožné. [3]

Moderní přístup k těmto stavům se stále více posouvá od abstraktní „genetické povahy“ ke klinicky užitečné stratifikaci rizika. To znamená, že lékaři musí nejen stanovit diagnózu, ale také pochopit, kdo potřebuje dřívější testování, kdo vyžaduje častější sledování a kdo je indikován ke konzultaci s lékařským genetikem. [4]

Kvalitní článek na toto téma proto musí odpovědět nejen na jednu, ale na několik otázek: co je to multifaktoriální onemocnění, proč je obtížné ho diagnostikovat, jakou roli hraje rodinná anamnéza a fenotyp, kde se nachází genetické testování a jak lze tyto znalosti prakticky aplikovat na běžná onemocnění a vrozené anomálie. To je logika, která stojí za následnou analýzou. [5]

Tabulka 1. Co se považuje za multifaktoriální onemocnění a co je důležité pro diagnózu

Skupina států	Příklady	Co je obzvláště důležité v diagnostice
Chronická kardiovaskulární onemocnění	Arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční	Krevní tlak, lipidy, rizikové faktory, rodinná anamnéza
Metabolická onemocnění	Diabetes 2. typu, obezita	Index tělesné hmotnosti, glukóza, glykovaný hemoglobin, životní styl
Onkologická onemocnění	Mnoho běžných forem rakoviny	Věk, rodinná anamnéza, screening, někdy genetické poradenství
Neurologické a duševní poruchy	Některé epilepsie, deprese, vývojové poruchy	Podrobný fenotyp, diferenciální diagnostika, v některých případech genetika
Vrozené anomálie	Některé vrozené srdeční vady, rozštěpy, vady neurální trubice	Vyšetření, zobrazovací metody, rodinná anamnéza, posouzení rizika recidivy

Zdroj: data o běžných multifaktoriálních onemocněních a principy jejich hodnocení. [6]

Co jsou multifaktoriální onemocnění a proč je obtížné je diagnostikovat?

Termín „multifaktoriální onemocnění“ znamená, že onemocnění nevzniká z jediné kauzální události, ale z kumulativního účinku mnoha vlivů. Patří mezi ně běžné genetické varianty s menším podílem, rodinné a populační charakteristiky, strava, tělesná hmotnost, fyzická aktivita, kouření, alkohol, infekce, věk, expozice lékům a další vnější faktory. Tato struktura příčin okamžitě činí diagnózu složitější než u klasického monogenního onemocnění. [7]

Mnoho z těchto onemocnění se vyznačuje predispozicí, která existuje dlouho před klinickými projevy, přičemž samotné onemocnění se rozvíjí postupně. Proto se tatáž osoba může nejprve dostat do kategorie s vysokým rizikem, poté do subklinické fáze a teprve později obdržet plnou diagnózu. V praxi to znamená, že diagnóza často nezačíná symptomy, ale screeningem a posouzením pravděpodobnosti. [8]

Absence jednoduchého Mendelova vzorce dědičnosti vytváří další složitost. U monogenního onemocnění lékař často hledá jasný rodinný vzorec přenosu. U multifaktoriálních onemocnění je tento vzorec obvykle vágní: onemocnění se může vyskytnout u několika příbuzných, ale bez striktního vzorce „v každé generaci“ nebo „pouze u mužů“. Proto musí lékař uvažovat spíše v pravděpodobnostech než v absolutních pravidlech. [9]

Dalším důvodem diagnostických obtíží je, že stejný klinický obraz může mít různou genetickou architekturu. Například vysoký krevní tlak u jedné osoby může primárně souviset s věkem, tělesnou hmotností a citlivostí na sůl, zatímco u jiné může být projevem vzácného sekundárního onemocnění. Podobně někteří pacienti se zdánlivě „běžným“ onemocněním mohou ve skutečnosti mít vzácnější monogenní nebo syndromickou formu, kterou nelze přehlédnout. Nejde již jen o diagnózu onemocnění, ale o diferenciální diagnózu základní příčiny. [10]

Proto moderní diagnostika multifaktoriálních onemocnění vždy vyžaduje dvě úrovně hodnocení. První úroveň odpovídá na otázku, zda má člověk onemocnění právě teď. Druhá úroveň určuje rozsah genetické predispozice, zda je nutná analýza širší rodiny, zda „běžné“ onemocnění skrývá dědičný syndrom a jaké je riziko pro příbuzné. Bez tohoto rozlišení zůstává diagnostika neúplná. [11]

Tabulka 2. Proč je obtížnější diagnostikovat multifaktoriální onemocnění?

Důvod obtíží	Co to znamená v praxi?
Neexistuje žádná univerzální mutace	Nemůžete se spoléhat na jeden potvrzující test
Důležité jsou faktory prostředí	Je nutné podrobně shromažďovat informace o životním stylu a souvisejících vlivech
Pravděpodobnostní dědičnost	Rodinný obraz může být rozmazaný
Nemoc se často vyvíjí postupně.	Screening a včasná detekce jsou obzvláště důležité
Je možná kombinace normálních a vzácných forem	Je nutná diferenciální diagnostika a někdy i konzultace s genetikem.

Zdroj: Současné popisy multifaktoriální dědičnosti a hodnocení klinického rizika. [12]

Z čeho se skládá moderní diagnostika?

První fází diagnózy je fenotypové posouzení, podrobný popis toho, jak se onemocnění u konkrétního pacienta projevuje. To zahrnuje pacientovy stížnosti, věk nástupu, závažnost, kombinaci symptomů, nálezy z vyšetření a přítomnost komplikací. To je zvláště důležité u multifaktoriálních onemocnění, protože fenotyp vede další vyšetření a pomáhá rozlišit typické varianty od atypických. [13]

Druhou fází je analýza rizikových faktorů a prostředí. Rodinná medicína a preventivní kardiologie již dlouho prokázaly, že věk, nadváha, výživa, nízká fyzická aktivita, kouření a konzumace alkoholu často nejen doprovázejí onemocnění, ale ve skutečnosti přispívají k jeho rozvoji. Bez těchto informací bude tedy diagnostický závěr omezený. [14]

Třetí fáze zahrnuje standardní laboratorní a instrumentální metody. U arteriální hypertenze to zahrnuje opakovaná měření krevního tlaku a potvrzení mimo kliniku. U diabetu 2. typu to zahrnuje měření glukózy nalačno, glykovaného hemoglobinu nebo orální glukózový toleranční test. U kolorektálního karcinomu to zahrnuje screeningové programy založené na věku a riziku. Tyto příklady ilustrují hlavní princip: diagnóza multifaktoriálního onemocnění je potvrzena metodami validovanými specificky pro dané onemocnění, nikoli pouze obecnou rodinnou anamnézou. [15]

Čtvrtou fází je vyloučení alternativní nebo vzácnější příčiny. Relativně „běžné“ onemocnění vyžaduje opatrnější přístup, pokud je nástup příliš časný, průběh příliš závažný, je postiženo více orgánů, existuje významný familiární shluk případů nebo prezentace neodpovídá obvyklému klinickému scénáři. V takových případech by měl lékař zvážit hereditární syndrom, vzácnou monogenní variantu nebo sekundární příčinu onemocnění. [16]

Pátou fází je stratifikace rizika a plánování monitorování. U multifaktoriálních onemocnění diagnóza zřídkakdy dokončuje proces. Místo toho je po stanovení diagnózy nutné určit, kdo potřebuje dřívější screening na komplikace, kdo vyžaduje intenzivní prevenci, kdo potřebuje vyšetření příbuzných a kdo má důvod ke genetickému poradenství. Tím se moderní diagnostika liší od pouhého zjištění onemocnění. [17]

Tabulka 3.

Fáze	Obsah
1	Potvrzení klinického fenotypu
2	Soubor rizikových faktorů a vnějších vlivů
3	Laboratorní a instrumentální metody dle profilu onemocnění
4	Vyloučení vzácné dědičné nebo sekundární příčiny
5	Plán pro posouzení a monitorování rizik pro rodinu

Zdroj: shrnutí moderních klinických a genetických přístupů k hodnocení komplexních onemocnění. [18]

Rodinná anamnéza, screening a fenotyp: základ praktické diagnostiky

Rodinná anamnéza zůstává jedním z nejužitečnějších nástrojů v diagnostice multifaktoriálních onemocnění. Americká Centra pro kontrolu a prevenci nemocí výslovně uvádějí, že rodinná anamnéza zahrnuje nejen sdílené geny, ale také sdílené návyky, stravovací návyky, místo bydliště a vlivy prostředí. Proto pomáhá lékaři vidět ucelenější obraz rizika než izolovaný laboratorní test. [19]

Důkladná rodinná anamnéza by měla zahrnovat rodiče, sourozence, děti, prarodiče, tety, strýce, synovce a neteře, stejně jako věk při nástupu onemocnění, věk při úmrtí a příčinu úmrtí, pokud je známa. Obzvláště důležité jsou časné nástupy onemocnění, opakující se podobná onemocnění u několika blízkých příbuzných a závažné formy, které se objevují dříve než obvykle. To jsou detaily, které mohou pacienta povýšit z obvyklé rizikové kategorie do kategorie se zvýšeným dědičným rizikem. [20]

U běžných chronických onemocnění rodinná anamnéza často neovlivňuje samotnou diagnózu, ale věk a rozsah testování. Například u osob s rizikem hypertenze se screening doporučuje u všech dospělých, ale frekvence monitorování je vyšší u osob nad 40 let a u osob se zvýšeným rizikem. U diabetu 2. typu se screening doporučuje u dospělých ve věku 35–70 let s nadváhou nebo obezitou a přítomnost dalších rizikových faktorů může pomoci určit potřebu dřívějšího testování. [21]

V onkologii je význam rodinné anamnézy ještě výraznější. Při podezření na dědičnou predispozici k rakovině prsu a vaječníků moderní přístup navrhuje nejprve použít stručné nástroje pro posouzení rizika v rodině. Pouze pokud je tento screening pozitivní, je pacientka odeslána ke genetickému poradenství a v případě potřeby k testování. Toto je důležitý princip: genetické testování se neprovádí naslepo, ale po pečlivém výběru. [22]

I u vrozených anomálií zůstává klíčová rodinná anamnéza. U některých izolovaných vrozených srdečních vad je riziko recidivy u potomků postiženého rodiče nebo rodiny vyšší než populační riziko a může se významně lišit v závislosti na konkrétní vadě. Pokud je tedy vrozená anomálie již přítomna, diagnóza pro další těhotenství zahrnuje nejen ultrazvukové sledování, ale také individuální posouzení rodinného rizika. [23]

Tabulka 4. Co je nezbytné shromažďovat v rodinné anamnéze

Co je třeba objasnit	Proč je to důležité?
Jaké nemoci měli blízcí příbuzní?	Pomáhá vidět koncentrace rizik v rodině
Věk nástupu onemocnění	Předčasný debut je alarmující ve prospěch dědičného vlivu
Věk a příčina úmrtí	Umožňuje vám zaznamenat podceněná cévní a onkologická rizika
Identické případy u několika příbuzných	Zvyšuje pravděpodobnost dědičné predispozice
Etnický původ a charakteristika rodiny	V řadě situací to ovlivňuje výběr testů a stratifikaci rizika.
Přítomnost vrozených anomálií u dětí a plodů	Je to nezbytné pro posouzení rizika recidivy a směrování rodiny

Zdroj: Pokyny pro rodinnou anamnézu a posouzení rizika. [24]

Genetické testování a skóre polygenního rizika

V moderní klinické praxi je nutné genetické testování multifaktoriálních onemocnění chápat správně. Nenahrazuje diagnózu založenou na klinických kritériích, ale slouží jednomu ze tří účelů: pomáhá vyloučit vzácnější monogenní formy, objasňuje dědičné riziko v rodinách s podezřelou anamnézou nebo potenciálně doplňuje rutinní hodnocení rizika komplexních polygenních onemocnění. [25]

Polygenní riziková skóre jsou numerické odhady, které shrnují příspěvky více běžných genetických variant. Tato skóre jsou obzvláště aktivně studována u kardiovaskulárních onemocnění, rakoviny prsu, diabetu 2. typu a řady neurologických onemocnění. I moderní studie však zdůrazňují, že jejich role v rutinní klinické diagnostice dosud nebyla plně stanovena. [26]

Jedním z hlavních omezení polygenních rizikových skóre je jejich variabilní přesnost napříč populacemi. Autoři rozsáhlých přehledů a konsenzuálních dokumentů poukazují na to, že problém kalibrace předků, nedostatečné zastoupení mnoha populací v původních studiích a absence jednotných klinických prahů mohou omezit přenositelnost výsledků do každodenní praxe. To sice nevylučuje užitečnost metody, ale vyžaduje opatrnost. [27]

V praxi je proto opodstatněnější následující přístup: pokud klinický obraz a rodinná anamnéza poukazují na možný vzácný syndrom, má přednost klasické klinické vyšetření a cílené genetické poradenství. Pokud je však onemocnění běžné a bez známek syndromicity, polygenní informace jsou stále považovány za dodatečnou, nikoli rozhodující vrstvu dat. Jinými slovy, genetika zde klinický úsudek spíše posiluje, než aby jej nahrazovala. [28]

Další důležitou zásadou je, že jakýkoli genetický test musí být hodnocen na základě klinické validity a klinické užitečnosti. To znamená, že pouhá identifikace variant v genomu nestačí. Je důležité pochopit, jak výsledky skutečně zlepšují diagnózu, prognózu, prevenci nebo léčbu. U běžných, komplexních onemocnění to zůstává primárním určujícím faktorem před širokým přijetím nových testů. [29]

Tabulka 5. Úloha genetických metod u multifaktoriálních onemocnění

Metoda	Co to může dát?	Hlavní omezení
Konzultace s lékařským genetikem	Posouzení rizika pro rodinu, výběr objemu testování	Vyžaduje dobrou fenotypizaci a rodinné údaje
Cílené genetické testování	Hledání vzácné dědičné formy nebo syndromu	Není to nutné pro každého bez klinického důvodu.
Polygenní riziková skóre	Další stratifikace rizika pro určitá onemocnění	Zatím není standardizováno pro veškerou běžnou praxi
Populační screening bez klinického zvážení	Dokáže identifikovat rizikové skupiny	Riziko nadhodnocení přínosů a chybné interpretace
Test bez prokázané klinické užitečnosti	Udává údaj o riziku	Nesmí měnit taktiku a být zavádějící

Zdroj: Aktuální dokumenty o implementaci genetických testů a polygenních rizikových skóre. [30]

Praktické diagnostické scénáře pro běžná multifaktoriální onemocnění

Arteriální hypertenze je dobrým příkladem toho, jak se v praxi diagnostikuje multifaktoriální onemocnění. Screening se doporučuje všem dospělým od 18 let, ale jedno měření v ordinaci k stanovení diagnózy nestačí. Současná doporučení vyžadují potvrzení přetrvávajícího zvýšeného krevního tlaku měřením mimo kliniku, nejlépe ambulantním monitorováním nebo domácím monitorováním. Toto je klasický model: nejprve identifikovat, poté potvrdit a poté posoudit rizikové faktory a komplikace. [31]

Diabetes mellitus 2. typu se diagnostikuje odlišně, ale logika je podobná. Asymptomatickým dospělým ve věku 35–70 let s nadváhou nebo obezitou se doporučuje podstoupit screening. Ten se provádí pomocí měření glukózy nalačno, glykovaného hemoglobinu nebo perorálního glukózového tolerančního testu. I když je samotné onemocnění multifaktoriální, diagnóza není potvrzena geny, ale validovanými biochemickými kritérii. [32]

Kolorektální karcinom také jasně ukazuje rozdíl mezi obecným a zvýšeným rizikem. Většina lidí potřebuje screening od 45 let, ale dřívější screening a jiná frekvence jsou vyžadovány u zánětlivých onemocnění střev, rodinné anamnézy kolorektálního karcinomu nebo polypů a dědičných syndromů, jako je familiární adenomatózní polypóza a Lynchův syndrom. V tomto případě rodinná anamnéza neovlivňuje samotný výskyt onemocnění, ale spíše diagnostická a preventivní opatření. [33]

V oblasti rakoviny prsu a vaječníků je obzvláště důležitý postupný přístup. Ženám s osobní nebo rodinnou anamnézou těchto nádorů nebo s určitým původem se doporučuje podstoupit krátké posouzení rodinného rizika. Pokud je zjištěn pozitivní výsledek, je nutná konzultace s genetikem a teprve poté, pokud je to odůvodněné, se provede testování. Tento přístup chrání před zmeškanými i neoprávněnými testy. [34]

U vrozených vad je diagnostický přístup ještě složitější. Existující vada dítěte vyžaduje přesný popis vady, hledání syndromických znaků, analýzu rodinné anamnézy a posouzení rizika recidivy. U vrozených srdečních vad je familiární riziko recidivy obvykle vyšší než populační riziko a závisí na konkrétní vadě. Proto se v takových rodinách diagnóza nikdy neomezuje na tvrzení „byla to náhoda“. Je nutné specifické posouzení rizika pro budoucí těhotenství. [35]

Kdy se obrátit na lékařského genetika a jak posoudit riziko pro rodinu

Ne každý pacient s multifaktoriálním onemocněním potřebuje lékařského genetika. Doporučení je však na místě, pokud má onemocnění neobvykle časný nástup, je závažné, je spojeno s vrozenými anomáliemi, je přítomno u několika blízkých příbuzných nebo se jeví atypicky pro typickou multifaktoriální poruchu. V těchto případech je cílem nejen potvrdit diagnózu, ale také vyloučit dědičný syndrom nebo vzácnější genetickou příčinu. [36]

Při posuzování familiárního rizika multifaktoriálních onemocnění se často používají empirické, tj. observační, odhady recidivy. To je důležité, protože klasické Mendelovy proporce nelze jednoduše použít pro komplexní onemocnění. Studie o genetickém poradenství zdůrazňují, že empirická rizika zůstávají nejdostupnějším nástrojem pro posouzení recidivy mnoha komplexních onemocnění. [37]

Obecným pravidlem pro multifaktoriální dědičnost je, že riziko je vyšší u příbuzných prvního stupně a klesá se zvyšující se genetickou vzdáleností. Dále se obvykle zvyšuje se závažnějším fenotypem, časným nástupem a přítomností více postižených příbuzných. Tyto vzorce neposkytují přesné číslo pro všechna onemocnění najednou, ale pomáhají lékaři pochopit, kdy rodinná situace spadá mimo rozsah populačního rizika. [38]

Konzultace je obzvláště důležitá v rodinách s již narozeným dítětem s vrozenou anomálií. Je zde třeba řešit tři úkoly: přesnější klasifikaci samotné vady, určení, zda je součástí syndromu, a posouzení rizika recidivy v budoucích těhotenstvích. Například u izolovaných vrozených srdečních vad je riziko recidivy vyšší než základní riziko, ale jeho rozsah závisí na konkrétní vadě a struktuře rodiny. Zobecněné odpovědi bez specifické diagnózy jsou proto škodlivé. [39]

Lékařský genetik je v konečném důsledku potřeba nikoli pro samotnou konzultaci, ale pro rozhodování. Po takovém posouzení může rodina získat přesnější představu o prognóze, načasování a rozsahu prenatální péče, potřebě screeningu příbuzných a skutečných přínosech genetického testování. To je obzvláště cenné u multifaktoriálních onemocnění, protože klíčová je nejen biologie, ale i efektivní komunikace rizik. [40]

Tabulka 6. Kdy je konzultace s lékařským genetikem obzvláště naléhavá

Situace	Proč je konzultace nutná?
Časný a neobvykle závažný nástup onemocnění	Je nutné vyloučit vzácnou dědičnou formu.
Několik identických případů u blízkých příbuzných	Pravděpodobnost významného dědičného vlivu se zvyšuje
Vrozená anomálie u dítěte	Je nutné posoudit riziko recidivy a syndromicity.
Kombinace několika orgánů nebo systémů	Je možný dědičný syndrom
Pozitivní rodinný rizikový faktor pro rakovinu	Je třeba vyřešit otázku poradenství a testování.
Nejasný klinický případ po standardním vyšetření	Genetické vyšetření může změnit diagnostický postup

Zdroj: Aktuální směrnice pro posouzení rodinného rizika a genetické poradenství. [41]

Závěr

Diagnostika multifaktoriálních onemocnění není hledáním jediného „genu onemocnění“, ale spíše konzistentním klinickým přístupem, který zohledňuje pravděpodobnost, fenotyp, rodinnou anamnézu, faktory prostředí a potvrzovací testy specifické pro profil onemocnění. Proto pro tuto skupinu onemocnění neexistuje žádný univerzální laboratorní test. [42]

Základem moderní praxe je řádně shromážděná rodinná anamnéza, diagnostická kritéria specifická pro dané onemocnění a rozumná stratifikace rizika. U arteriální hypertenze, diabetu 2. typu, kolorektálního karcinomu, familiárně asociovaných nádorů a vrozených anomálií je to již dlouho formalizováno do specifických screeningových cest. [43]

Genetické metody a polygenní riziková skóre budou hrát stále důležitější roli, ale jejich místo dnes musí být posouzeno střízlivě. Jsou užitečné jako doplněk klinického vyšetření, nikoli jako jeho náhrada. Nejbezpečnějším a nejmodernějším přístupem je nejprve přesně popsat onemocnění a rodinnou situaci a poté rozhodnout, zda a do jaké míry je genetické testování nutné. [44]

Často kladené otázky

Co je to multifaktoriální onemocnění?

Jedná se o onemocnění, které se rozvíjí v důsledku kombinace více genetických a environmentálních faktorů, spíše než v důsledku jediné mutace. Mezi takové stavy patří značný počet běžných chronických onemocnění a některé vrozené anomálie. [45]

Existuje jeden test na všechna multifaktoriální onemocnění?

Ne. Současné klinické a genetické důkazy naznačují, že neexistuje univerzální test pro všechna multifaktoriální onemocnění. Diagnóza závisí na konkrétním onemocnění a je potvrzována specializovanými klinickými, laboratorními a instrumentálními metodami. [46]

Proč je rodinná historie tak důležitá?

Protože odráží nejen sdílené geny, ale také sdílené návyky, stravu, prostředí a věk nástupu onemocnění u příbuzných. Tato informace pomáhá pochopit riziko, určit rozsah testování a určit, kdy zahájit screening. [47]

Kdy potřebujete lékařského genetika?

Konzultace je obzvláště důležitá v případech časného nástupu, těžkého nebo atypického průběhu, opakujících se případů u blízkých příbuzných, vrozených anomálií, kombinovaných lézí několika systémů a pozitivních rodinných rizikových faktorů v onkologii. [48]

Dá se diagnóza stanovit pouze genetickým testem?

U většiny multifaktoriálních onemocnění ne. Genetická data obvykle slouží jako doplněk ke klinickému obrazu a pomáhají upřesnit riziko, spíše než aby nahrazovala standardní diagnostická kritéria. [49]

Co jsou to polygenní riziková skóre?

Jedná se o vypočítané ukazatele, které shrnují příspěvek mnoha běžných genetických variant k predispozici ke komplexnímu onemocnění. Jsou slibné, ale dosud se nestaly univerzálním standardem pro rutinní diagnostiku všech onemocnění. [50]

Jak se posuzuje riziko recidivy onemocnění v rodině?

U mnoha složitých onemocnění se používají empirické odhady založené na observačních datech, nikoli jednoduché Mendelovy proporce. Riziko je obvykle vyšší u příbuzných prvního stupně, s více postiženými příbuznými a se závažnějším fenotypem. [51]

Jak se liší diagnóza multifaktoriálního onemocnění u dospělých a dětí?

U dospělých se důraz častěji klade na screening, rizikové faktory a potvrzení diagnózy standardními testy. U dětí a u vrozených anomálií má větší význam fenotypizace, hledání syndromických znaků, rodinná anamnéza a posouzení rizika recidivy v budoucích těhotenstvích. [52]