Diagnostika monogenních poruch

Monogenní vady (určené jedním genem) jsou pozorovány častěji než chromozomální. Diagnostika onemocnění obvykle začíná analýzou klinických a biochemických údajů, rodokmenu probanda (osoby, u které byla vada poprvé zjištěna) a typu dědičnosti. Monogenní onemocnění mohou mít autozomálně dominantní, autozomálně recesivní a X-vázaný typ dědičnosti. V současné době bylo identifikováno více než 4 000 monogenních poruch.

Autozomálně dominantní poruchy. Dominantní poruchy jsou dědičná onemocnění, která se projevují v heterozygotním stavu, tj. v přítomnosti pouze jednoho abnormálního genu (mutantní alely). Následující znaky jsou charakteristické pro onemocnění s autozomálně dominantním typem dědičnosti.

• Každá postižená osoba má jednoho postiženého rodiče (s výjimkou mutací, které vznikly de novo ).
• Postižená osoba v manželství se zdravým partnerem má v průměru polovinu dětí nemocných a druhou polovinu zdravých.
• Zdravé děti postižené osoby mají zdravé děti a vnoučata.
• Muži a ženy jsou postiženi se stejnou četností.
• Nemoc se projevuje v každé generaci.

Autozomálně recesivní poruchy se klinicky projevují pouze v homozygotním stavu, tj. za přítomnosti mutace v obou alelách daného genetického lokusu. Následující znaky jsou charakteristické pro onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti.

• Narození nemocného dítěte fenotypově zdravým rodičům znamená, že otec i matka jsou heterozygotní pro patologický gen [čtvrtina jejich dětí bude postižena (homozygoti pro patologický gen), tři čtvrtiny budou zdravé (dvě čtvrtiny heterozygotů, čtvrtina homozygotů pro normální gen)].
• Pokud se osoba s recesivním onemocněním ožení s osobou s normálním genotypem, všechny její děti budou fenotypově zdravé, ale heterozygotní pro patologický gen.
• Pokud se vezme nemocný člověk a heterozygotní nositel, polovina jejich dětí bude nemocná a polovina zdravá, ale heterozygotní pro patologický gen.
• Pokud se vezmou dva lidé se stejnou recesivní chorobou, všechny jejich děti budou nemocné.
• Muži a ženy jsou postiženi se stejnou četností.
• Heterozygotní jedinci jsou fenotypově normální, ale nesou jednu kopii mutantního genu.

X-vázané poruchy. Vzhledem k tomu, že defektní geny jsou umístěny na chromozomu X, klinické projevy a závažnost onemocnění se u mužů a žen liší. Ženy mají dva chromozomy X, takže mohou být heterozygotní nebo homozygotní pro mutantní gen, proto pravděpodobnost vzniku onemocnění u nich závisí na jeho recesivitě/dominanci. Muži mají pouze jeden chromozom X, takže pokud zdědí patologický gen, onemocnění se u nich rozvine ve všech případech, bez ohledu na recesivitu nebo dominanci defektního genu.

Následující znaky jsou charakteristické pro X-vázanou dominantní dědičnost.

• Postižení muži přenášejí nemoc na všechny své dcery, ale ne na své syny.
• Heterozygotní ženy přenášejí onemocnění na polovinu svých dětí bez ohledu na jejich pohlaví.
• Homozygotní ženy přenášejí nemoc na všechny své děti.

Následující znaky jsou charakteristické pro X-vázanou recesivní dědičnost.

• Postiženi jsou téměř výhradně muži.
• Mutace se vždy přenáší přes heterozygotní matku, která je fenotypově zdravá.
• Nemocný člověk nikdy nepřenese nemoc na své syny.
• Všechny dcery postiženého muže budou heterozygotními nositelkami.
• Žena, která je přenašečkou, přenáší nemoc na polovinu svých synů, žádná z jejích dcer nebude nemocná, ale polovina z nich bude přenašečkami.

K diagnostice monogenních dědičných onemocnění se používá přímá a nepřímá DNA diagnostika. Přímé diagnostické metody jsou možné pouze pro klonované geny se známou nukleotidovou sekvencí DNA s plnou délkou kódu. Při použití přímých metod (DNA sondy, PCR) je objektem molekulární analýzy samotný gen, respektive mutace tohoto genu, jejíž identifikace je hlavním cílem studie. Použití tohoto přístupu je obzvláště efektivní za předpokladu přesných informací o povaze, frekvenci a lokalizaci nejčastějších (frekvenčně dominantních) mutací odpovídajících genů. Hlavní výhodou přímé metody je její vysoká, až 100% diagnostická přesnost.

Existuje však velké množství monogenních dědičných onemocnění, u kterých nebyly mutace stanoveny nebo u studovaných populací nebyly nalezeny major (hlavní, nejčastější) mutace. Navíc u téměř všech monogenních onemocnění existuje kromě major mutací i řada minoritních (vzácných) mutací. Konečně vždy existuje možnost, že pacient může mít neznámé mutace, což neumožňuje použití přímých metod. V takových případech se používají nepřímé (nepřímé) metody molekulární diagnostiky. Nepřímý přístup je založen na detekci genově vázaných polymorfních markerů, které se používají k identifikaci chromozomů nesoucích mutantní gen ve vysoce rizikových rodinách, tj. u rodičů a bezprostředních příbuzných pacienta.

Většina nejčastějších monogenních vad se projevuje jako metabolické poruchy. Vědecká skupina WHO proto vyvinula a doporučila pro praktické použití následující klasifikaci monogenních dědičných metabolických onemocnění.

• Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin.
• Dědičné poruchy metabolismu sacharidů.
• Dědičné poruchy metabolismu lipidů.
• Dědičné poruchy metabolismu steroidů.
• Dědičné poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů.
• Dědičné poruchy metabolismu pojivové tkáně.
• Dědičné poruchy metabolismu hemu a porfyrinů.
• Dědičné poruchy metabolismu červených krvinek.
• Dědičné poruchy metabolismu kovů.
• Dědičné poruchy metabolismu bilirubinu.
• Dědičné poruchy absorpce v gastrointestinálním traktu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]