Nelsonův syndrom

Nelsonův syndrom je onemocnění charakterizované chronickou adrenální insuficiencí, hyperpigmentací kůže, sliznic a přítomností nádoru hypofýzy. Vyskytuje se po odstranění nadledvin u Itsenko-Cushingovy choroby.

Nemoc je pojmenována po vědci Nelsonovi, který v roce 1958 spolu se svými kolegy poprvé popsal pacienta, u kterého se 3 roky po bilaterální adrenalektomii pro Itsenko-Cushingovu chorobu vyvinul velký chromofobní adenom hypofýzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny Nelsonův syndrom

Po odstranění nadledvin vytváří vyloučení funkce kůry nadledvin z patogenetického řetězce podmínky pro hlubší poruchy v hypotalamo-hypofyzárním systému (cirkadiánní rytmus sekrece hormonů a mechanismus zpětné vazby), v důsledku čehož je u Nelsonova syndromu hladina ACTH vždy vyšší než u pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou a je monotónní po celý den; podávání velkých dávek dexamethasonu nevede k normalizaci hladiny ACTH.

Je třeba zdůraznit, že k rozvoji syndromu dochází pouze u části pacientů, kteří podstoupili bilaterální totální adrenalektomii.

Většina výzkumníků se domnívá, že Itsenko-Cushingova choroba a Nelsonův syndrom zahrnují jeden patologický proces v hypofýze, ale s různými stadii dysfunkce hypotalamo-hypofyzárního systému. Po bilaterální totální adrenalektomii progresivní zvýšení sekrece ACTH naznačuje hyperplastický proces v hypofýze a tvorbu mikro- a makrokortikotropinu (nebo kortikomelanotropinu). Bylo prokázáno, že receptory nádorů hypofýzy ztrácejí svou specificitu, jejich funkce nejsou autonomní a závisí na hypotalamické nebo centrální regulaci. To potvrzuje i skutečnost, že v reakci na nespecifické stimulanty, jako je thyroliberin a metoklopramid, lze u pacientů s Nelsonovým syndromem dosáhnout hypersekrece ACTH. Specifické stimulátory sekrece ACTH, inzulínová hypoglykémie a vasopresin u Nelsonova syndromu významně zvyšují hladinu ACTH a hypoglykémie odhaluje významné rezervy ACTH - vyšší než u Itsenko-Cushingovy choroby. Bylo prokázáno, že receptory, které nefungují v tkáni normální hypofýzy, jsou přítomny v jejích nádorech produkujících ACTH, a v důsledku toho somatostatin, který neovlivňuje sekreci ACTH u zdravého člověka, snižuje jeho sekreci u pacientů s Nelsonovým syndromem.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogeneze

Patogeneze syndromu přímo souvisí se zvýšenou produkcí ACTH hypofýzou, jeho extraadrenálním účinkem na melanocyty, metabolismem kortikosteroidů atd. Například u Nelsonova syndromu ACTH ovlivňuje pigmentaci kůže a sliznic. Účinek na melanocyty se vysvětluje přítomností aminokyselinových zbytků v molekule ACTH, jejichž sekvence je společná jak pro molekulu ACTH, tak pro molekulu alfa-MSH. Beta-lipotropin a alfa-MSH hrají také důležitou roli ve vzniku hyperpigmentace a šíření účinku na melanocyty u Nelsonova syndromu.

Kromě schopnosti ovlivňovat pigmentaci má ACTH, jak bylo prokázáno v experimentu, lipolytickou aktivitu, hypoglykemický účinek v důsledku zvýšené sekrece inzulínu. Experimentální studie také prokázaly, že paměť, chování, procesy vývoje podmíněných reflexů a učení u pokusných zvířat závisí na ACTH nebo jeho fragmentech.

Extraadrenální účinky ACTH zahrnují také jeho vliv na periferní metabolismus kortikosteroidů. Podávání ACTH zdravým jedincům je doprovázeno zvýšením rychlosti metabolismu kortizolu, aldosteronu a deoxykortikosteronu. U pacientů s Nelsonovým syndromem ACTH snižuje vazbu kortizolu a jeho metabolitů, urychluje poločas rozpadu kortikosteroidů a podílí se na redistribuci steroidů v těle. Pod vlivem ACTH se snižuje rychlost tvorby metabolitových sloučenin s kyselinou glukuronovou a zvyšuje se s kyselinou sírovou. Zvyšuje se také rychlost přeměny kortizolu na 6-beta-oxykortizol a snižuje se poločas rozpadu kortizolu. Extraadrenální účinek ACTH, který způsobuje zrychlený metabolismus glukokortikoidních a mineralokortikoidních hormonů, tedy vysvětluje zvýšenou potřebu syntetických analogů hormonů u pacientů s Nelsonovým syndromem ke kompenzaci adrenální insuficience.

Vznik testikulárních, paratestikulárních a paraovariálních nádorů také přímo souvisí s extraadrenálním účinkem ACTH u Nelsonova syndromu. K rozvoji neoplastického procesu dochází v důsledku prodloužené stimulace ACTH na buňky pohlavních žláz vylučující steroidy. V paratestikulárním nádoru byla detekována sekrece kortizolu, která byla kontrolována ACTH. Snížení jeho hladiny při podávání cyprohypertacinu vedlo ke snížení produkce kortizolu. Paraovariální nádor způsobil u pacienta viriální syndrom v důsledku syntézy androgenů, zejména testosteronu. Hladina testosteronu závisela na stupni sekrece ACTH: při předepisování dexamethasonu se snižovala a při exogenním podávání hormonu zvyšovala. Nádory pohlavních žláz, varlat a vaječníků u Nelsonova syndromu jsou klinickými projevy a syntézou hormonů podobné nádorům pohlavních žláz u pacientů s vrozenou dysfunkcí kůry nadledvin v důsledku prodloužené hypersekrece ACTH.

Aktuálně nashromážděné údaje o účincích různých látek na kortikotropní buňky naznačují, že funkční aktivita nádorů hypofýzy u pacientů s Nelsonovým syndromem je určena hypotalamickými a centrálními vlivy.

Patologická anatomie

U Nelsonova syndromu má 90 % pacientů chromofobní adenom hypofýzy, jehož struktura je téměř nerozlišitelná od nádorů zjištěných u Itsenko-Cushingovy choroby. Jediným rozdílem je absence Crookových buněk v adenohypofýze, které jsou charakteristické pro hyperkorticismus. Byly popsány i nediferencované adenomy s mukoidními buňkami. Použití moderních metod - elektronové mikroskopie a imunohistochemie - ukázalo, že oba typy nádorů se skládají z kortikotropních buněk. Světelná mikroskopie odhaluje převážně buňky hvězdicovitého tvaru; jejich jádra jsou dobře definovaná. Buňky tvoří provazce obklopené kapilárami. Elektronová mikroskopie odhaluje převážně nádorové kortikotrofy s výrazným Golgiho aparátem, četné malé mitochondrie, často nepravidelného tvaru. V mnoha buňkách jsou stanoveny lysozomy. U Nelsonova syndromu je většina kortikotropinomů benigních; maligní jsou vzácné.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symptomy Nelsonův syndrom

Klinické projevy Nelsonova syndromu se skládají z následujících symptomů: progresivní hyperpigmentace kůže, chronická adrenální insuficience, ACTH produkující nádor hypofýzy - kortikotropinom, oftalmologické a neurologické poruchy. Syndrom se u pacientů s NIS rozvíjí v různých intervalech po bilaterální totální adrenalektomii, od několika měsíců do 20 let. Syndrom se zpravidla vyskytuje v mladém věku do 6 let po operaci.

Hyperpigmentace kůže je patognomickým příznakem Nelsonova syndromu. Nejčastěji se jedná o první příznak onemocnění a někdy zůstává po dlouhou dobu jediným projevem onemocnění (u pomalu rostoucích mikroadenomů hypofýzy). Distribuce pigmentových ložisek v kůži probíhá stejným způsobem jako u Addisonovy choroby. Kůže je výrazně zbarvena do barvy pálení na exponovaných částech těla a v místech tření: obličej, krk, ruce, pas, v podpaží. Charakteristické je zbarvení sliznic ústní dutiny a konečníku ve formě skvrn. Výrazná pigmentace je zaznamenána v pooperačních stezích. Vývoj melasmatu u Nelsonova syndromu závisí na sekreci ACTH a beta-lipotropinu. Existuje korelace mezi stupněm melasmatu a obsahem ACTH v plazmě. U pacientů s černým odstínem pleti a tmavě fialovou barvou sliznic byl obsah ACTH vyšší než 1000 ng/ml. Hyperpigmentace, projevující se pouze v místech pálení a pooperačních stehů, je doprovázena zvýšením ACTH na 300 mg/ml. Melasma u Nelsonova syndromu se může významně snížit na pozadí adekvátní substituční terapie kortikosteroidy a zvýšit na pozadí dekompenzace. Bez léčby zaměřené na snížení sekreční aktivity hypofýzy a normalizaci její sekrece ACTH se hyperpigmentace neodstraní.

Adrenální insuficience u Nelsonova syndromu je charakterizována labilním průběhem. Pacienti potřebují velké dávky gluko- a mineralokortikoidních léků. Potřeba velkých dávek hormonů ke kompenzaci metabolických procesů je spojena se zvýšenou degradací podávaných syntetických hormonů pod vlivem hypersekrece ACTH kortikotropinomem. Adrenální insuficience u Nelsonova syndromu je mnohem častěji dekompenzována bez zjevných důvodů a je doprovázena rozvojem menších i větších krizí. Při menších krizích pacienti pociťují slabost, ztrátu chuti k jídlu, bolesti kloubů a snížený krevní tlak. Velké krize se mohou objevit náhle: nevolnost, zvracení, řídká stolice, bolesti břicha, těžká adynamie a zvýšená bolest svalů a kloubů. Krevní tlak klesá, tělesná teplota někdy stoupá na 39 °C a objevuje se tachykardie.

Během krize adrenální insuficience u pacientů s Nelsonovým syndromem se krevní tlak může spíše zvýšit než snížit. Pokud během krize převládají břišní příznaky, lze je považovat za rozvoj „akutního břicha“. To vede k diagnostickým chybám a nesprávné léčebné taktice. Zvýšený nebo normální krevní tlak zjištěný během krize u pacientů s Nelsonovým syndromem také někdy vede k diagnostické chybě a nesprávné lékařské taktice. Parenterální substituční terapie hydrokortizonem a deoxykortikosteronacetátem (DOXA) rychle eliminuje příznaky „akutního břicha“, vede k normalizaci krevního tlaku a pomáhá vyhnout se zbytečným chirurgickým zákrokům.

Nelsonův syndrom je charakterizován neurooftalmologickými příznaky typickými pro pacienty s progresivním růstem kortikotropinomu, který sahá za sella turcica. Nejtypičtější je chiasmální syndrom. V tomto případě se rozvíjí biotemporální hemianopsie a primární atrofie zrakových nervů různého stupně. V některých případech se bitemporální hemianopsie vyskytuje také u endoselárních adenomů v důsledku zhoršeného prokrvení chiasmatu. Později se vyvíjejí změny na očním pozadí, které se projevují atrofií papil zrakového nervu. V důsledku toho se zraková ostrost snižuje a někdy dochází k její úplné ztrátě.

Psychoneurologické změny charakteristické pro Nelsonův syndrom jsou spojeny jak se stavem kompenzace adrenální insuficience, tak s velikostí a lokalizací nádoru hypofýzy a zvýšenými hladinami ACTH. Výsledky neurologického vyšetření 25 pacientů s Nelsonovým syndromem na klinice Ústavu experimentální endokrinologie a hormonální chemie (IEHC) Ruské akademie lékařských věd doktorem lékařských věd V. M. Prikhožanem nám umožnily zaznamenat řadu klinických znaků. V psychoneurologickém stavu pacientů s Nelsonovým syndromem byl na rozdíl od kontrolní skupiny pacientů po bilaterální totální adrenalektomii zjištěn nárůst astenofobních a astenodepresivních syndromů a také vznik neurotického syndromu. Mnoho pacientů na pozadí Nelsonova syndromu pociťovalo výraznou emoční nestabilitu, sníženou náladu, úzkost a podezřívavost.

U kortikotropinomu způsobujícího Nelsonův syndrom jsou možná spontánní krvácení do nádoru. V důsledku infarktu nádoru je zjištěno snížení nebo normalizace sekrece ACTH. Nebyly zjištěny žádné poruchy sekrece jiných tropních hormonů. U pacientů s krvácením do nádoru hypofýzy se vyvinuly neurologické příznaky, jako je oftalmoplegie (jednostranná paralýza okulomotorického nervu) a těžká adrenální insuficience. Zvýšení dávky hydrokortizonu a DOXA vedlo k normalizaci funkce okulomotorického nervu, vymizení ptózy a redukci melasmatu.

Když nádor dosáhne velkých rozměrů, pacienti pociťují neurologické příznaky onemocnění v závislosti na směru růstu nádoru. Při anteselárním šíření se objevují čichové a duševní poruchy, při paraselárním šíření dochází k lézi III., IV., V. a VI. páru hlavových nervů. S růstem nádoru směrem nahoru, do dutiny III. komory, se objevují celkové mozkové příznaky.

Studie elektrické aktivity mozku u pacientů s Nelsonovým syndromem byla provedena na klinice Institutu encefalopatie a chemoterapie Ruské akademie lékařských věd vedoucím vědeckým pracovníkem G. M. Frenkelem. Dynamika elektroencefalogramů byla pozorována po dobu 6–10 let u 14 pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou před a po vzniku Nelsonova syndromu. U 11 pacientů byl zjištěn nádor hypofýzy. Nelsonův syndrom byl diagnostikován 2–9 let po odstranění nadledvin. Před operací a 0,5–2 roky poté byla na EEG pozorována výrazná alfa aktivita se slabou reakcí na světelné a zvukové podněty. Sledování dynamiky elektroencefalogramů po dobu 9 let ukázalo, že u většiny pacientů s pooperačním Nelsonovým syndromem se na EEG objevují znaky naznačující zvýšení hypotalamické aktivity ještě před radiologickou detekcí nádoru hypofýzy. Záznam v tomto období ukazuje alfa rytmus s vysokou amplitudou vyzařující napříč všemi svody, někdy ve formě výbojů. S rostoucí velikostí nádoru se objevují specifické záznamy ve formě 6vlnných výbojů, výraznějších v předních svodech. Získaná data o zvýšení elektrické aktivity mozku u pacientů s Nelsonovým syndromem potvrzují skutečnost, že přerušení „zpětné vazby“, ke které dochází při odstranění nadledvin u pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou, vede k nekontrolovanému zvýšení aktivity hypotalamo-hypofyzárního systému. Diagnóza Nelsonova syndromu je založena na výskytu hyperpigmentace kůže u pacientů po bilaterální totální adrenalektomii, labilním průběhu adrenální insuficience, změnách struktury sella turcica a detekci vysokého obsahu ACTH v krevní plazmě. Ambulantní dynamické pozorování pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou, kteří podstoupili odstranění nadledvin, umožňuje dřívější rozpoznání Nelsonova syndromu.

Časným příznakem melasma může být zvýšená pigmentace na krku ve formě „náhrdelníku“ a příznak „špinavých loktů“, ukládání pigmentu v pooperačních stezích.

Pro většinu pacientů s Nelsonovým syndromem je typický labilní průběh adrenální insuficience. Pro kompenzaci metabolických procesů jsou nutné velké dávky gluko- a mineralokortikoidů. Období rekonvalescence z různých interkurentních onemocnění je delší a závažnější než u pacientů po odstranění nadledvin bez Nelsonova syndromu. Přítomnost obtíží s kompenzací adrenální insuficience a zvýšená potřeba mineralokortikoidních hormonů jsou také známkami rozvoje Nelsonova syndromu u pacientů po adrenalektomii u Itsenko-Cushingovy choroby.

Diagnostika Nelsonův syndrom

Důležitým kritériem v diagnostice Nelsonova syndromu je stanovení obsahu ACTH v plazmě. Zvýšení jeho hladiny ráno a v noci o více než 200 pg/ml je charakteristické pro rozvoj kortikotropinomu.

Diagnostika nádoru hypofýzy u Nelsonova syndromu je obtížná. Kortikotropinomy jsou často mikroadenomy a dlouhodobě se nacházejí uvnitř tureckého sedla a nenarušují jeho strukturu. V případě malých adenomů hypofýzy u Nelsonova syndromu je turecké sedlo co do velikosti na horní hranici normy nebo se mírně zvětšuje. V těchto případech nám jeho detailní studium na laterálních kraniogramech a rentgenových snímcích s přímým zvětšením, stejně jako tomografické vyšetření, umožňuje rozpoznat časné příznaky vývoje nádoru hypofýzy. Diagnostika rozvinutého a velkého adenomu hypofýzy není obtížná. Rozvinutý adenom hypofýzy je obvykle charakterizován zvětšením velikosti tureckého sedla, narovnáním, ztenčením nebo destrukcí stěn. Destrukce klínovitých výběžků, prohloubení dna selly naznačují rostoucí nádor hypofýzy. U velkého nádoru je pozorováno rozšíření vstupu do tureckého sedla, zkrácení klínovitých výběžků, tj. objevují se příznaky charakteristické pro supra-, ante-, retro- a intraselární lokalizaci nádoru. Pomocí dalších výzkumných metod (tomografie s pneumoencefalografií, flebografie kavernózního sinu a počítačová tomografie ) je možné získat přesnější údaje o stavu turecké sella a umístění nádoru hypofýzy za ní.

V diagnostice Nelsonova syndromu mají velký význam oftalmologické, neurofyziologické a neurologické vyšetření pacientů. Pro pacienty s Nelsonovým syndromem jsou charakteristické změny na očním pozadí, poruchy laterálního vidění, snížená zraková ostrost až po úplnou ztrátu, ptóza horního víčka. Stupeň zrakového postižení je důležitým faktorem pro volbu adekvátní terapie. Elektroencefalografická vyšetření mohou v některých případech pomoci při včasné diagnostice Nelsonova syndromu.

[ 12 ], [ 13 ]

Diferenciální diagnostika

U Nelsonova syndromu by měla být diagnóza stanovena jako Itsenko-Cushingův syndrom způsobený ektopickým nádorem vylučujícím ACTH. Tyto nádory, ať už endokrinní nebo neendokrinní, produkují ACTH, což vede k hyperplazii kůry nadledvin a rozvoji Itsenko-Cushingova syndromu. Ektopické nádory jsou často malé a jejich lokalizace je obtížná. Itsenko-Cushingův syndrom s ektopickým nádorem je doprovázen hyperpigmentací kůže a vyskytuje se s těžkými klinickými projevy hyperkorticismu. Stav pacientů se po odstranění nadledvin zlepšuje. S postupujícím růstem ektopického nádoru v jakémkoli orgánu však dochází ke zvýšení obsahu ACTH a hyperpigmentace.

Diferenciální diagnóza mezi Nelsonovým syndromem a ektopickým tumorem po bilaterální adrenalektomii je obzvláště obtížná, pokud neexistují dostatečné důkazy o tumoru hypofýzy. V těchto případech by mělo být provedeno důkladné klinické a počítačové vyšetření k nalezení lokalizace ektopického tumoru. Nejčastěji se tyto tumory nacházejí v průduškách, mediastinu (thymomy, chemodektomy), slinivce břišní a štítné žláze.

Obsah ACTH v plazmě u ektopických nádorů vznikajících při Itsenko-Cushingově syndromu je zvýšen na stejné limity jako u Nelsonova syndromu.

Léčba Nelsonův syndrom

Léčba Nelsonova syndromu je zaměřena na kompenzaci chronické adrenální insuficience a ovlivnění hypotalamo-hypofyzárního systému. K léčbě syndromu se používají různé metody, které potlačují sekreci ACTH a zabraňují růstu a rozvoji kortikotropinomu. Používají se léky, ozařování hypofýzy a chirurgické odstranění nádoru.

Z léků používaných v léčbě drogové závislosti mají na sekreci ACTH potlačující účinek blokátor serotoninu cyprogentadin, stimulant sekrece dopaminu bromokriptin a convulex (valproát sodný), který potlačuje produkci ACTH zvýšením syntézy kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v hypotalamu.

Mezi metodami radiační léčby se v současnosti používají různé typy dálkového ozařování a intersticiální ozařování. Mezi první patří ozařování gama zářením a protonovým svazkem. Intersticiální metoda dosahuje částečného zničení hypofýzy, k čemuž se používají různé radioaktivní zdroje, ^90It nebo ^198Au, které se zavádějí přímo do tkáně hypofýzy.

Léčba léků a radioterapie se používá u pacientů s nádory hypofýzy, které nepřesahují sella turcica, a nepoužívá se u rozsáhlejších nádorů. Indikacemi pro lékovou a radioterapii jsou navíc relapsy nebo částečný terapeutický efekt chirurgické léčby. Ozařování protonovým svazkem vedlo ke snížení pigmentace a snížení sekrece ACTH. Zavedení ^90It nebo ^198Au do dutiny sella turcica přineslo pozitivní výsledky u všech pacientů v kontrolní skupině, kterou tvořilo 8 osob.

V klinice Ústavu evoluční a chemoterapeutické genetiky Ruské akademie lékařských věd bylo 29 pacientů s Nelsonovým syndromem ozařováno gama zářením v dávce 45-50 Gy. Po 4-8 měsících došlo u 23 z nich k poklesu hyperpigmentace kůže a u 3 pacientů melasma zcela vymizelo. Důležitým odrazem pozitivního účinku ozáření byla eliminace těžké labilní adrenální insuficience, charakteristické pro neléčený Nelsonův syndrom. U zbývajících tří pacientů, bez efektu léčby, byl pozorován další progresivní růst nádoru hypofýzy.

Chirurgická metoda odstranění kortikotropinu se používá jak u mikroadenomů, tak u velkých nádorů. V poslední době se rozšířila metoda mikrochirurgické intervence s transsfenoidálním přístupem. Tato metoda se používá u nádorů rostoucích směrem dolů. U velkých, invazivních, vzestupně rostoucích nádorů hypofýzy u pacientů s Nelsonovým syndromem se používá transfrontální přístup. Výsledky chirurgické léčby malých nádorů jsou lepší než u adenomů s rozsáhlým růstem. Přestože mikrochirurgická technika ve většině případů zajišťuje úplné odstranění patologické tkáně, dochází po použití chirurgické metody k relapsům onemocnění.

Při léčbě Nelsonova syndromu je často nutné uchýlit se ke kombinované terapii. Pokud po radioterapii nedojde k remisi onemocnění, předepisují se cyproheptadin, parlodel, convulex. Pokud není možné nádor chirurgicky úplně odstranit, používá se ozařování hypofýzy nebo léky, které potlačují sekreci ACTH.

Prevence

Většina autorů připouští, že je snazší zabránit rozvoji syndromu a velkých nádorů než léčit Nelsonův syndrom s rozsáhlými procesy za hranicemi tureckého sedla. Předběžná radioterapie hypofýzy pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou podle většiny autorů nezabraňuje rozvoji syndromu. Z preventivních důvodů je bez ohledu na předběžné ozáření hypofýzy u Itsenko-Cushingovy choroby po bilaterální totální adrenalektomii nutné každoročně provádět rentgenové vyšetření tureckého sedla, zorných polí a obsahu ACTH v krevní plazmě.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Předpověď

Prognóza onemocnění závisí na dynamice vývoje adenomu hypofýzy a stupni kompenzace adrenální insuficience. Při pomalém rozvoji nádorového procesu a kompenzaci adrenální insuficience může stav pacientů zůstat dlouhodobě uspokojivý.

Praceschopnost téměř každého je omezená. Ambulantní pozorování endokrinologem, neurologem a oftalmologem je nezbytné.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]