Nelsonův syndrom

Nelsonův syndrom je onemocnění charakterizované chronickou nadledvinovou nedostatečností, hyperpigmentací kůže, sliznicemi a přítomností nádoru hypofýzy. Vyskytuje se po odstranění nadledvin během onemocnění Itenko-Cushing.

Tato nemoc je pojmenována Nelson zjistil, že poprvé v roce 1958 společně se zaměstnanci popsáno pacientů, kteří měli po 3 letech bilaterální adrenalektomií o Cushingova nemoc vyvíjet větší chromofobní adenom hypofýzy.

[1], [2], [3],

Příčiny nelsonův syndrom

Po odstranění nadledviny off kůry nadledvin patogenní řetězce vytváří podmínky pro hlubší nepravidelností v hypotalamo-hypofyzární systém (cirkadiánní rytmus sekrece hormonů a mechanismus zpětné vazby), přičemž když Nelson úroveň syndrom ACTH je vždy vyšší než u pacientů s onemocněním Itsenko- Cushing, a je monotónní po celý den, podávání vysokých dávek dexamethasonu nevede k normalizaci hladiny ACTH.

Je třeba zdůraznit, že výskyt syndromu nastává pouze u části pacientů, kteří podstoupili bilaterální celkovou adrenalektomii.

Většina výzkumníků věří, že Cushingova choroba a syndrom Nelsona existuje jediný patologický proces v hypofýze, ale s různou fází poruch hypotalamus-hypofýza systému. Po bilaterální adrenalektomií postupné celkové zvýšení sekrece ACTH označuje hyperplastickou hypofýzu a v procesu tvarování mikro- a makrokortikotropinom (nebo kortikomelanotropinom). Ukazuje se, že receptory nádorů hypofýzy ztrácejí svou specificitu, jejich funkce nejsou autonomní a závisí na hypotalamické nebo centrální regulaci. To potvrzuje i skutečnost, že v reakci na nespecifické stimulátory, jako jsou thyroliberine a metoklopramidu, mohou být získány u pacientů s Nelson syndrom ACTH hypersekrece. Specifické stimulátory sekrece ACTH, vasopresinu, a inzulinové hypoglykémie, když Nelson syndrom významně zvýšení úrovně ACTH, ACTH hypoglykémie ukazuje významné rezervy - vyšší než u Cushingovy choroby. Je prokázáno, že receptory nejsou pracuje v normálním hypofýzy tkáni, přítomný ve svých ACTH produkujících tumorů, somatostatinu, a tak nemají vliv na sekreci ACTH u zdravého člověka, snižuje sekreci u pacientů se syndromem Nelson.

[4], [5], [6], [7], [8]

Patogeneze

Patogeneze syndrom je v přímém vztahu ke zvýšení produkce ACTH v podvěsku mozkovém, extraadrenal jeho účinek na melanocyty a jiné kortikosteroidy metabolismu. Například, když Nelson ACTH syndrom ovlivňuje pigmentaci kůže a sliznic. Účinek na melanocyty kvůli přítomnosti molekuly ACTH aminokyselinových zbytků, jehož sekvence je společný pro ACTH molekulu a molekuly alfa-MSH. Důležitou roli v rozvoji hyper-pigmentace a distribuční vlivu na melanocyty v syndromu Nelson také patří lipotropina beta a alfa-MSH.

Vedle schopnosti ovlivňovat pigmentaci má ACTH, jak je ukázáno v experimentu, lipolytickou aktivitu, což je hypoglykemický účinek způsobený zvýšenou sekrecí inzulínu. V experimentálních studiích bylo také prokázáno, že paměť, chování, podmíněné reflexy a výcvik experimentálních zvířat závisí na ACTH nebo jeho fragmentách.

Vliv ACTH na periferní výměnu kortikosteroidů patří také do adrenální žlázy ACTH. Jmenování ACTH zdravých lidí je doprovázeno zvýšením rychlosti kortizolu metabolismu, aldosteronu, deoxykortikosteronu. Pacienti s ACTH syndromu Nelson snižuje vazba kortizolu a jeho metabolitů a urychluje poločas kortikosteroidů a podílí se na redistribuci steroidů v těle. Pod vlivem ACTH se rychlost tvorby metabolitů kyselinou glukuronovou snižuje a zvyšuje se kyselinou sírovou. Rychlost přeměny kortizolu na 6-beta-oxycortisol je také zvýšena a poločas kortizolu je snížen. Tak extraadrenal účinek ACTH, což způsobuje zrychlené metabolismus glukokortikoidu a mineralokortikoidní hormony, vysvětluje zvýšenou potřebu u pacientů se syndromem Nelson v syntetických analogů hormonů kompenzovat nedostatečnosti nadledvin.

Tvorba testikulárních, paratestikulyarnyh paraovarialnyh nádorů a je také v přímém vztahu k působení CRF na extraadrenal Nelson syndrom. Vývoj nádorového procesu je výsledkem dlouhodobé stimulace ACTH na steroidosekretiruyuschie buněk pohlavních žláz. V nádoru sekrece paratestikulyarnoy kortisolu bylo zjištěno, který byl řízen ACTH. Snížení hladiny ciprohyptacinu mělo za následek snížení tvorby kortizolu. Paraovarialnaya nádor způsobí pacienta viriální syndrom vlivem syntetizující androgeny, především testosteron. Hladiny testosteronu závislé na stupni sekrece ACTH: dexamethazon poklesla a zvyšuje se exogenní podávání hormonů. Nádorů pohlavních žláz, varlat a vaječníků u Nelson syndrom podobné klinické projevy a syntézu hormonů z gonád nádorů u pacientů s kongenitální adrenální hyperplazie v důsledku hypersekrece ACTH prodloužené.

Kumulované údaje o účinku různých látek na kortikotropní buňky naznačují, že funkční aktivita nádorů hypofýzy u pacientů s Nelsonovým syndromem je určována hypotalamickými a centrálními vlivy.

Pitva

Když Nelson syndrom u 90% pacientů vykazují hypofýzy chromofobní adenom, které nejsou velmi odlišné ve struktuře od nádorů se vyskytují v Cushingovy choroby. Jediným rozdílem je nepřítomnost krukovských buněk v adenohypofýze, která je charakteristická pro hyperkorticizmus. Rovněž jsou popsány nediferencované adenomy s mukoidními buňkami. Použití moderních metod - elektronové mikroskopie a imunohistochemie - ukázalo, že oba typy nádorů se skládají z kortikotropních buněk. Ve světelné mikroskopii se nacházejí hlavně hvězdicovité buňky; jejich jádra jsou dobře vyslovována. Buňky tvoří prameny obklopené kapiláry. Elektronová mikroskopie odhaluje hlavně nádorové kortikotrofy s vysloveným Golgiho aparátem, četné malé mitochondrie, často nepravidelné. Lysosomy jsou detekovány v mnoha buňkách. Při Nelsonově syndromu je většina kortikotropinu benigní, maligní jsou vzácné.

[9], [10], [11]

Symptomy nelsonův syndrom

Klinické projevy Nelsona syndromu se skládá z následujících příznaků: progresivní hyperpigmentace kůže, chronická nedostatečnost nadledvin, ACTH-produkující tumor hypofýzy - kortikotropinomy, očních a neurologické poruchy. Tento syndrom se vyvíjí u pacientů s BIC v různých časových intervalech po bilaterální celkové adrenalektomii, od několika měsíců do 20 let. Obvykle se syndrom objevuje v mladém věku po dobu 6 let po operaci.

Hyperpigmentace kůže je patognomonickým příznakem Nelsonova syndromu. Nejčastěji se jedná o první příznak nemoci, a někdy i dlouho zůstal jediným projevem onemocnění (s pomalu rostoucích hypofýzy mikroadenomů). Distribuce pigmentu v kůži probíhá stejným způsobem jako u Addisonovy nemoci. Výrazně zbarvená kůže v barvě spáleniny na otevřených místech těla a místech tření: tvář, krk, ruce, pás, v oblasti páteře. Je to charakteristické barvení sliznic ústní dutiny a konečníku jako skvrny. Značná pigmentace je zaznamenána u pooperačních stehů. Vývoj melasma u Nelsonova syndromu závisí na sekreci ACTH a beta-lipotropinu. Existuje korelace mezi mírou melasma a obsahem ACTH v plazmě. U pacientů s černou kůží a tmavě purpurovou barvou sliznic byl obsah ACTH vyšší než 1000 ng / ml. Hyperpigmentace, vyjádřená pouze v místech drcení a pooperačních stehů, je doprovázena zvýšením ACTH na 300 mg / ml. Melasma v Nelsonově syndromu může být významně snížena na pozadí odpovídající náhrady terapie kortikosteroidy a zesílit proti dekompenzování. Bez léčby zaměřené na snížení sekreční aktivity hypofýzy a normalizace uvolňování ACTH není hyperpigmentace eliminována.

Adrenální nedostatečnost u Nelsonova syndromu je poznamenána nestabilním průběhem. Pacienti potřebují velké dávky gluko- a mineralokortikoidních léků. Potřeba velkých dávek hormonů pro kompenzaci metabolických procesů je spojena se zvýšenou degradací zavedených syntetických hormonů pod vlivem hypersekrece ACTH kortikotrofinomem. Nadledvinová nedostatečnost u Nelsonova syndromu je mnohem častěji dekompenzována bez zjevného důvodu a je doprovázena vývojem malých a velkých krizí. Při malých krizích trpí pacienti slabostí, zhoršením chuti k jídlu, bolestem kloubů a snižováním krevního tlaku. Velké krize se mohou objevit náhle: nevolnost, zvracení, uvolněné stolice, bolesti břicha, výrazná adynamie, bolest ve svalech, klouby. Arteriální tlak se snižuje, tělesná teplota někdy stoupá na 39 ° C, dochází k tachykardii.

Při krizi adrenální insuficience u pacientů s Nelsonovým syndromem nesmí krevní tlak klesat, ale zvýšit. Pokud v průběhu krize převládají břišní příznaky, mohou být považovány za vývoj "akutního břicha". To vede k diagnostickým chybám a nesprávné léčbě taktiky. Zvýšené nebo normální krevní tlak detekován během krize u pacientů se syndromem Nelson, také někdy vede k chybám a chybných diagnostických zdravotnických taktiky. Hydrokortizon acetát a deoxykortikosteron substituční terapie (Dox) Parenterální rychle eliminuje příznaky „akutní břicho“, vede k normalizaci krevního tlaku a pomáhá, aby se zabránilo zbytečným chirurgických zákroků.

U Nelsonova syndromu existují neurologické symptomy charakteristické pro pacienty s kortikotropinomem, který má progresivní růst a přesahuje turecké sedlo. Nejcharakterističtější je chiasmatický syndrom. Současně se rozvíjí biotemporální hemianopsie a primární atrofie optických nervů různého stupně závažnosti. V některých případech se bitemporální hemianopsie také vyskytuje u endosyelárních adenomů kvůli zhoršenému průtoku krve v chiasmu. Později se na fundusu objevují změny, které se projevují formou atrofie bradavek z optických nervů. Výsledkem je snížení ostrosti zraku a někdy i jeho úplná ztráta.

Neuropsychiatrické mění charakteristické Nelson syndrom, se týká jak stavu adrenální insuficience kompenzace, a velikost a umístění nádoru a zvýšenou hladinu hypofyzárního ACTH. Výsledky neurologického vyšetření 25 pacientů se syndromem Nelson na klinice v Ústavu experimentální endokrinologie a hormonální chemie (IIEiHG) RAMS Dr. Med. VM Prikhozhan dovolil zaznamenat řadu klinických rysů. V psycho-neurologického stavu pacientů s Nelson syndromem, na rozdíl od kontrolní skupiny pacientů po bilaterální celkové adrenalektomií bylo zjištěno, že zvýšení astenofobicheskogo a astenodepressivnyh syndromy, jakož i vzhled neurotických příznaků. Mnoho pacientů na pozadí Nelson syndromu došlo k vážné emoční nestabilita, snížení pozadí nálady, úzkost, podezíravost.

U kortikotropinu, který způsobuje Nelsonův syndrom, je možné spontánní krvácení do nádoru. V důsledku infarktu nádoru je zjištěn pokles nebo normalizace sekrece ACTH. Porušení sekrece jiných tropických hormonů nebylo zjištěno. Při krvácení u pacientů s nádorem hypofýzy vznikly neurologickými příznaky typu oftalmoplegie (jednostranné okohybných nervů ochrnutí) a těžká nedostatečnost nadledvin. Zvýšení dávky hydrokortizonu a Dox za následek normalizaci funkce oculomotor nervu, ptóza zmizení a snížení melasma.

Když nádor dosáhne velké velikosti, pacienti mají neurologické příznaky onemocnění, v závislosti na směru růstu nádoru. Během antiselární proliferace jsou detekovány rozmazané a duševní poruchy, dochází k parazelámovým lézí III, IV, V a VI páru kraniálních nervů. S růstem nádoru nahoru do dutiny třetí komory se vyskytují obecné cerebrální příznaky.

Studium elektrické aktivity mozku u pacientů se syndromem Nelson provádí v nemocnici IEEiHG RAMS vedoucí vědecký GM Frenkel. Dynamika elektroencefalogramy byli sledováni po dobu 6-10 let u 14 pacientů s hypofýzy Cushingův před a po nástupu jejich Nelson syndromu. V 11 pacientech byly detekovány nádory hypofýzy. Nelsonův syndrom byl diagnostikován 2-9 let po odstranění nadledvin. Před a po 0,5-2 letech pozorované v alfa aktivitě EEG vyjádřeno se slabou reakci na světlo a zvukové podněty. Sledování dynamiky EEG pro více než 9 let, se zjistilo, že u většiny pacientů s pooperační syndrom funkcemi Nelson EEG objeví, což ukazuje zvýšenou aktivitu hypotalamu, před tím, než X-ray odhalila nádor hypofýzy. Zaznamenané v tomto období se zachycují vysokou amplitudou alfa rytmus, ozářením v kabeláži, někdy ve formě bitů. S nárůstem velikosti nádoru se objeví jako určitého záznamu bity 6-vlny, výraznější v Přední vedení. Údaje o zvýšení elektrické aktivity mozku u pacientů s Nelson syndrom, se potvrzuje skutečnost, že přerušení „zpětná vazba“, dochází při odstraňování nadledvin u pacientů s Cushingovým nemocí, což vede k nekontrolovanému zvýšení aktivity hypotalamus-hypofýza systému. Nelson syndrom diagnóza na základě výskytu v pacientů po bilaterální adrenalektomií celkem hyperpigmentace kůže, labilní nadpochechnikovoynedostatochnosti tok mění sella strukturu a detekci vysoký obsah ACTH v plasmě. Dispensary dynamické sledování pacientů s hypofýzy Cushingův, prošel odstranění nadledvinek, což brzy rozpoznat Nelsonův syndrom.

Prvním znakem melasma je zvýšená pigmentace na krku ve formě "náhrdelníku" a příznaku "špinavých loktů", ukládání pigmentu do pooperačních stehů.

Nehybný průběh adrenální nedostatečnosti je charakteristický pro většinu pacientů s Nelsonovým syndromem. Pro kompenzování metabolických procesů jsou nutné velké dávky gluko- a mineralokortikoidů. Doba zotavení z různých onemocnění je delší a těžší než u pacientů po odstranění nadledvin bez Nelsonova syndromu. Potíže při kompenzaci nedostatečnosti nadledvin, zvýšená potřeba mineralokortikoidní hormony jsou také známky Nelsona syndromu u pacientů po adrenalektomií o Cushingovou chorobou.

Diagnostika nelsonův syndrom

Důležitým kritériem při diagnostice Nelsonova syndromu je stanovení ACTH v plazmě. Zvýšení hladiny ráno a v noci je vyšší než 200 pg / ml je charakteristické pro vývoj kortikotropinomu.

Diagnóza tumoru hypofýzy v Nelsonově syndromu je obtížná. Kortikotropinomy jsou často mikroadenomy a po dlouhou dobu, umístěné uvnitř tureckého sedla, neruší jeho strukturu. U malých adenomů hypofýzy v Nelsonově syndromu je turecké sedlo v horní hranici normy nebo mírně zvýšené. V těchto případech, jeho detailní studie na bočních rentgenových snímků a kraniogramme přímé zvýšení a tomografické studie umožnit rozpoznat první příznaky nádorů hypofýzy. Diagnóza rozvinutého a velkého adenomu hypofýzy není obtížné. Vývojový adenom hypofýzy je obvykle charakterizován zvýšením velikosti tureckého sedla, narovnáváním, ztenčením nebo zničením stěn. Zničení procesů ve tvaru klínu, prohloubení dna sedla, naznačují rostoucí nádor hypofýzy. Při velkém nádoru dochází ke zvýšení vstupu do tureckého sedla, ke zkrácení procesů v klínu, tj. Objevují se příznaky, které jsou charakteristické pro supra-, ante-, retro- a introselární umístění nádoru. Při použití dalších technik (tomografie v pneumoencephalography, kavernózní sinus venografie a počítačová tomografie ) mohou získat přesnější údaje o stavu a umístění nádoru hypofýzy Sella mimo.

Při diagnóze Nelsonova syndromu jsou velmi důležité oční, neurofyziologické a neurologické studie pacientů. Změny v podložce, zhoršené boční vidění, snížená závažnost až do úplné ztráty, ptóza horních víček jsou charakteristické pro pacienty s Nelsonovým syndromem. Stupeň poškození zraku je důležitým faktorem při výběru vhodné terapie. Elektroencefalografické studie mohou v některých případech pomoci včasné diagnostice Nelsonova syndromu.

[12], [13]

Diferenciální diagnostika

U Nelsonova syndromu by měla být diagnostikována Itenko-Cushingova syndrom způsobená ektopickým nádorem sekretujícím ACTH. Tyto nádory nejsou endokrinní systém a endokrinní žlázy produkují ACTH, což vede k adrenální hyperplazie a vývoji syndromu Cushing. Ektopické nádory jsou často malé a jejich umístění je obtížné diagnostikovat. Itenko-Cushingův syndrom v ektopickém nádoru je doprovázen hyperpigmentací kůže a pokračuje v těžké hyperkortikální klinice. Stav pacientů po odstranění nadledvin se zlepšuje. Ale růst nádoru, který je ektopický v jakémkoli orgánu, postupuje, zvyšuje se obsah ACTH a hyperpigmentace se zvyšuje.

Obzvláště obtížná je diferenciální diagnóza mezi Nelsonovým syndromem a ektopickým nádorem po bilaterální adrenalektomii, pokud není dostatek důkazů o hypofyzárním nádoru. V těchto případech by měla být provedena důkladná klinická a počítačová vyšetření k nalezení místa ektopického nádoru. Nejčastěji se tyto nádory vyskytují v průduškách, mediastinu (thymoma, chemodektomii), pankreatu a štítné žláze.

Plazmatický obsah ACTH v ektopických nádorech vzniklých syndromem Itenko-Cushing byl zvýšen ve stejném rozsahu jako u Nelsonova syndromu.

Léčba nelsonův syndrom

Léčba Nelsonova syndromu je zaměřena na kompenzaci chronické adrenální nedostatečnosti a ovlivnění hypotalamo-hypofyzárního systému. K léčbě tohoto syndromu se používají různé metody, které potlačují sekreci ACTH a zabraňují růstu a rozvoji kortikotropinomu. Lékařská léčba, záření na hypofýze a chirurgické odstranění nádoru jsou používány.

Z léků používaných v chemoterapii, mají supresivní účinek na sekreci ACTH serotoninu blokátoru - cyproheptadin, dopaminu sekrece stimulátor - bromokriptin a Konvuleks (valproátu sodného), který potlačuje produkci ACTH zvýšením syntézy gamma-aminomáselné kyseliny (GABA) v hypotalamu.

O radiačních způsobech léčby se v současné době používají různé druhy dálkového ozařování i intersticiální. První z nich zahrnuje ozáření gama zářením, protonový paprsek. Intersticiální metoda dosahuje částečné destrukce hypofýzy pomocí různých radioaktivních zdrojů, ⁹⁰ To nebo ¹⁹⁸ Au, které jsou injektovány přímo do hypofýzy.

Léčba a radioterapie se používají při léčbě pacientů s nádorem hypofýzy, který nepřesahuje turecké sedlo a není používán pro větší nádory. Kromě toho jsou indikace léčby léky a radiační léčbou relapsy nebo částečný terapeutický účinek chirurgické léčby. Ožarování s protonovým paprskem vedlo ke snížení pigmentace a snížení sekrece ACTH. Zavedení ⁹⁰ To nebo ¹⁹⁸ Au do dutiny tureckého sedla přineslo pozitivní výsledky u všech pacientů kontrolní skupiny sestávající z 8 osob.

Na klinice IEEiHHII RAMS bylo 29 pacientů s Nelsonovým syndromem ozařeno gama zářením v dávce 45-50 Gy. Po 4 až 8 měsících zaznamenalo 23 z nich pokles hyperpigmentace kůže a 3 melanodermy zcela zmizely. Důležitým odrazem pozitivního účinku ozařování bylo odstranění těžkého, nestálého průběhu adrenální insuficience charakteristického pro neléčený Nelsonův syndrom. U zbývajících tří pacientů, bez účinků léčby, byl pozorován další progresivní růst nádoru hypofýzy.

Operační metoda pro odstranění kortikotropinu se používá jak u mikroadenomů, tak u velkých nádorů. V nedávné době se rozšířil způsob mikrochirurgického zásahu s transsphenoidním přístupem. Tato metoda se používá pro růst nádorů dolů. U velkých, invazních, vzrůstajících nádorů hypofýzy užívají pacienti s Nelsonovým syndromem transfrontační přístup. Výsledky chirurgické léčby malými nádory jsou lepší než u adenomů s běžným růstem. Navzdory skutečnosti, že mikrochirurgická technika ve většině případů poskytuje úplné odstranění patologických tkání, po aplikaci operační metody dochází k relapsům onemocnění.

Často je při léčbě Nelsonova syndromu nutná kombinovaná léčba. Při absenci remise choroby po radiační léčbě se předepisuje cyproheptadin, parlodel a convullex. Není-li možné chirurgicky odstranit nádor, použijí se ozařování hypofýzy nebo léky, které potlačují sekreci ACTH.

Prevence

Většina autorů připouští, že je snadnější zabránit rozvoji syndromu a větších nádorů než léčení Nelsonova syndromu běžnými procesy mimo turecké sedlo. Pre-radioterapie na hypofýze pacientů s hypofýzy Cushing, podle většiny autorů, ale nebrání rozvoji syndromu. Aby se zabránilo tomu, bez ohledu na pre-ozáření hypofýzy s Cushingovou chorobou po bilaterální celkové adrenalektomií je nutné provádět každoroční radiologické studie Sella zorné pole a obsah ACTH v krevní plazmě.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Předpověď

Prognóza onemocnění závisí na dynamice hypofyzárního adenomu a stupni kompenzace adrenální insuficience. S pomalým vývojem nádorového procesu a kompenzací adrenální nedostatečnosti může být dlouhodobý stav pacientů nadále uspokojivý.

Téměř každý má zdravotní postižení. Je nutné sledovat endokrinologa, neurologa a oftalmologa.

[20], [21], [22],