Hemolytická anémie u dětí

Hemolytická anémie u dětí tvoří asi 5,3 % ostatních krevních onemocnění a 11,5 % anemických stavů. Ve struktuře hemolytických anémií převažují dědičné formy onemocnění.

Hemolytická anémie je skupina onemocnění, jejichž nejcharakterističtější je zvýšená destrukce červených krvinek v důsledku zkrácení jejich životnosti. Je známo, že normální životnost červených krvinek je 100–120 dní; denně se z periferní krve odstraní asi 1 % červených krvinek a nahradí se stejným počtem nových buněk pocházejících z kostní dřeně. Tento proces za normálních podmínek vytváří dynamickou rovnováhu, která zajišťuje konstantní počet červených krvinek v krvi. Se zkrácením životnosti červených krvinek je jejich destrukce v periferní krvi intenzivnější než jejich tvorba v kostní dřeni a uvolňování do periferní krve. V reakci na zkrácení životnosti červených krvinek se aktivita kostní dřeně zvyšuje 6–8krát, což potvrzuje retikulocytóza v periferní krvi. Pokračující retikulocytóza v kombinaci s určitým stupněm anémie nebo dokonce stabilní hladinou hemoglobinu může naznačovat přítomnost hemolýzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Co způsobuje hemolytickou anémii?

Akutní hemoglobinurie

1. Transfuze nekompatibilní krve
2. Léky a chemické látky
   1. Léky způsobující chronicky hemolytickou anémii: fenylhydrazin, sulfony, fenacetin, acetanilid (vysoké dávky), chemikálie: nitrobenzen, olovo, toxiny: kousnutí hadem a pavoukem.
   2. Periodicky způsobující hemolytickou anémii:
      1. Související s deficitem G6PD: antimalarika (primachin); antipyretika (aspirin, fenacetin); sulfonamidy; nitrofurany; vitamin K; naftalen; favismus
      2. Souvisí s HbZurich: sulfonamidy
      3. V případě přecitlivělosti: chinin; chinidin; kyselina para-aminosalicylová; fenacetin
3. Infekce
   1. bakterie: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitární: malárie
4. Popáleniny
5. Mechanické (např. umělé chlopně)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Chronická hemoglobinurie

1. Paroxysmální chladová hemoglobinurie; syfilis;
2. Idiopatická paroxysmální noční hemoglobinurie
3. Březnová hemoglobinurie
4. Při hemolýze způsobené studenými aglutininy

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogeneze hemolytické anémie

Pacienti s hemolytickou anémií s kompenzační hyperplazií erytroidního zárodku mohou periodicky prožívat tzv. aregenerátorové (aplastické) krize, charakterizované těžkým selháním kostní dřeně s převážným poškozením erytroidního zárodku. Při aregenerátorové krizi dochází k prudkému poklesu počtu retikulocytů až po jejich úplné vymizení z periferní krve. Anémie se může rychle vyvinout do těžké, život ohrožující formy, protože i částečná kompenzace procesu je nemožná kvůli zkrácené životnosti erytrocytů. Krize jsou potenciálně nebezpečné, život ohrožující komplikace jakéhokoli hemolytického procesu.

Hemolýza je difúze hemoglobinu z erytrocytů. Když jsou „staré“ erytrocyty zničeny ve slezině, játrech a kostní dřeni, uvolňuje se hemoglobin, který se váže na plazmatické proteiny haptoglobin, hemopexin a albumin. Tyto komplexní sloučeniny jsou následně zachyceny hepatocyty. Haptoglobin je syntetizován v játrech a patří do třídy alfa2 globulinů. Během hemolýzy vzniká komplex hemoglobin-haptoglobin, který neproniká glomerulární bariérou ledvin, což poskytuje ochranu před poškozením ledvinových tubulů a před ztrátou železa. Komplexy hemoglobin-haptoglobin jsou z cévního řečiště odstraňovány buňkami retikuloendoteliálního systému. Haptoglobin je cenným indikátorem hemolytického procesu; při těžké hemolýze spotřeba haptoglobinu převyšuje schopnost jater jej syntetizovat, v důsledku čehož je jeho hladina v séru významně snížena.

Bilirubin je produktem katabolismu hemu. Pod vlivem hem oxygenázy, obsažené v makrofágech sleziny, jater a kostní dřeně, se v hemu rozpadá α-methinový můstek tetrapyrrolového jádra, což vede k tvorbě verdogemoglobinu. V další fázi se štěpí železo a vzniká biliverdin. Pod vlivem cytoplazmatické biliverdin reduktázy se biliverdin přeměňuje na bilirubin. Volný (nekonjugovaný) bilirubin uvolněný z makrofágů se po vstupu do krevního oběhu váže na albumin, který dodává bilirubin do hepatocytů. V játrech se albumin odděluje od bilirubinu, poté se v hepatocytech nekonjugovaný bilirubin váže na kyselinu glukuronovou a vzniká monoglukuronid bilirubinu (MGB). MGB se vylučuje do žluči, kde se přeměňuje na bilirubin diglukuronid (DBG). DBG se ze žluči vylučuje do střeva, kde se pod vlivem mikroflóry redukuje na bezbarvý pigment urobilinogen a poté na pigmentovaný stercobilin. Během hemolýzy prudce stoupá obsah volného (nekonjugovaného, nepřímého) bilirubinu v krvi. Hemolýza podporuje zvýšené vylučování hemových pigmentů do žluči. Již ve 4. roce života se u dítěte mohou tvořit pigmentové kameny sestávající z bilirubinátu vápenatého. Ve všech případech pigmentové cholelitiázy u dětí je nutné vyloučit možnost chronického hemolytického procesu.

Pokud množství volného hemoglobinu v plazmě překročí rezervní vazebnou kapacitu haptoglobinu pro hemoglobin a tok hemoglobinu z hemolyzovaných erytrocytů v cévním řečišti pokračuje, dochází k hemoglobinurii. Výskyt hemoglobinu v moči jí dává tmavou barvu (barva tmavého piva nebo silného roztoku manganistanu draselného). To je způsobeno obsahem hemoglobinu i methemoglobinu, které vznikají během stání moči, a také produktů rozpadu hemoglobinu - hemosiderinu a urobilinu.

V závislosti na lokalizaci je obvyklé rozlišovat intracelulární a intravaskulární varianty hemolýzy. Při intracelulární hemolýze dochází k destrukci erytrocytů v buňkách retikuloendoteliálního systému, primárně ve slezině a v menší míře v játrech a kostní dřeni. Klinicky se pozoruje ikterus kůže a bělimy, splenomegalie a hepatomegalie. Zaznamenává se významné zvýšení hladiny nepřímého bilirubinu a snižuje se hladina haptoglobinu.

Při intravaskulární hemolýze dochází k destrukci červených krvinek přímo v krevním řečišti. Pacienti pociťují horečku, zimnici a bolest různé lokalizace. Ikterus kůže a bělma je mírný, splenomegalie není typická. Koncentrace volného hemoglobinu v plazmě prudce stoupá (krevní sérum po stání zhnědne v důsledku tvorby methemoglobinu), hladina haptoglobinu výrazně klesá až do úplné absence, dochází k hemoglobinurii, která může způsobit akutní selhání ledvin (obstrukce ledvinových tubulů detritem) a může se rozvinoutDIC syndrom. Od 7. dne od začátku hemolytické krize je v moči detekován hemosiderin.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofyziologie hemolytické anémie

Membrána stárnoucích červených krvinek podléhá postupnému ničení a z krevního oběhu jsou odstraňovány fagocytujícími buňkami sleziny, jater a kostní dřeně. V těchto buňkách a hepatocytech dochází k destrukci hemoglobinu prostřednictvím oxygenačního systému se zachováním (a následným opětovným využitím) železa a degradací hemu na bilirubin prostřednictvím řady enzymatických transformací s opětovným využitím proteinů.

Zvýšený nekonjugovaný (nepřímý) bilirubin a žloutenka se objevují, když přeměna hemoglobinu na bilirubin překročí schopnost jater tvořit bilirubin-glukuronid a vylučovat ho žlučí. Katabolismus bilirubinu způsobuje zvýšení stercobilinu ve stolici a urobilinogenu v moči a někdy i tvorbu žlučových kamenů.

Hemolytická anémie

Mechanismus

Choroba

Hemolytické anémie spojené s vnitřní abnormalitou červených krvinek

Dědičné hemolytické anémie spojené se strukturálními nebo funkčními poruchami membrány červených krvinek	Vrozená erytropoetická porfyrie. Hereditární eliptocytóza. Hereditární sférocytóza
Získané hemolytické anémie spojené se strukturálními nebo funkčními poruchami membrány erytrocytů	Hypofosfatémie. Paroxysmální noční hemoglobinurie. Stomatocytóza
Hemolytické anémie spojené s poruchou metabolismu červených krvinek	Defekt enzymu Embden-Meyerhofovy dráhy. Deficit G6PD
Anémie spojené se zhoršenou syntézou globinu	Nosičství stabilního abnormálního Hb (CS-CE). Srpkovitá anémie. Talasémie

Hemolytické anémie spojené s vnějšími vlivy

Hyperaktivita retikuloendoteliálního systému	Hypersplenismus
Hemolytické anémie související s protilátkami	Autoimunitní hemolytické anémie: s teplými protilátkami; se studenými protilátkami; paroxysmální chladová hemoglobinurie
Hemolytické anémie spojené s vystavením infekčním agens	Plasmodium. Bartonella spp.
Hemolytické anémie spojené s mechanickým traumatem	Anémie způsobené ničením červených krvinek při jejich kontaktu s protézou srdeční chlopně. Anémie vyvolaná traumatem. Březnová hemoglobinurie.

Hemolýza probíhá primárně extravaskulárně ve fagocytujících buňkách sleziny, jater a kostní dřeně. Slezina obvykle přispívá ke zkrácení doby přežití červených krvinek tím, že ničí abnormální červené krvinky a ty s teplými protilátkami na svém povrchu. Zvětšená slezina může sekvestrovat i normální červené krvinky. Červené krvinky s těžkými abnormalitami a ty s chladovými protilátkami nebo komplementem (C3) na povrchu membrány jsou ničeny v krevním řečišti nebo v játrech, kde lze zničené buňky účinně odstranit.

Intravaskulární hemolýza je vzácná a vede k hemoglobinurii, když množství hemoglobinu uvolněného do plazmy překročí vazebnou kapacitu hemoglobinu proteinů (např. haptoglobinu, který je normálně v plazmě přítomen v koncentraci asi 1,0 g/l). Nevázaný hemoglobin je reabsorbován buňkami ledvinových tubulů, kde se železo přeměňuje na hemosiderin, jehož část je asimilována pro reutilizaci a část se vylučuje močí, když jsou tubulární buňky přetíženy.

Hemolýza může být akutní, chronická nebo epizodická. Chronická hemolýza může být komplikována aplastickou krizí (dočasným selháním erytropoézy), nejčastěji v důsledku infekce, obvykle způsobené parvovirem.

[ 23 ]

Příznaky hemolytické anémie

Hemolytická anémie, bez ohledu na příčiny, které ji přímo způsobují, má ve svém průběhu 3 období: období hemolytické krize, období subkompenzace hemolýzy a období kompenzace hemolýzy (remise). Hemolytická krize je možná v jakémkoli věku a nejčastěji je vyvolána infekčním onemocněním, očkováním, nachlazením nebo užíváním léků, ale může se objevit i bez zjevných důvodů. Během krizového období hemolýza prudce stoupá a tělo není schopno rychle doplnit potřebný počet červených krvinek a přeměnit přebytečný nepřímý bilirubin na přímý. Hemolytická krize tedy zahrnuje bilirubinovou intoxikaci a anemický syndrom.

Příznaky hemolytické anémie, konkrétněji syndromu intoxikace bilirubinem, se vyznačují žloutenkou kůže a sliznic, nevolností, zvracením, bolestmi břicha, závratěmi, bolestmi hlavy, horečkou a v některých případech poruchami vědomí a křečemi. Anemický syndrom se projevuje bledou kůží a sliznicemi, zvětšenými okraji srdce, tlumenými tóny, tachykardií, systolickým šelestem na srdci, dušností, slabostí a závratěmi. Intracelulární hemolýza je charakterizována hepatosplenomegalií, zatímco intravaskulární nebo smíšená hemolýza je charakterizována změnou barvy moči v důsledku hemoglobinurie.

Během hemolytické krize jsou možné následující komplikace hemolytické anémie: akutní kardiovaskulární selhání (anemický šok), DIC syndrom, aregenerátorová krize, akutní selhání ledvin a syndrom „zhušťování žluči“. Období subkompenzace hemolýzy je také charakterizováno zvýšenou aktivitou erytroidního zárodku kostní dřeně a jater, ale pouze v rozsahu, který nevede ke kompenzaci hlavních syndromů. V tomto ohledu si pacient může zachovat mírné klinické příznaky: bledost, subikterickou kůži a sliznice, mírné (nebo výrazné v závislosti na formě onemocnění) zvětšení jater a/nebo sleziny. Možné jsou výkyvy počtu erytrocytů od dolní hranice normy do 3,5-3,2 x 1012 ^/ l a podle toho hemoglobinu v rozmezí 120-90 g/l, stejně jako nepřímá hyperbilirubinémie až do 25-40 μmol/l. Během období kompenzace hemolýzy je intenzita destrukce erytrocytů výrazně snížena, anemický syndrom je zcela zastaven v důsledku hyperprodukce erytrocytů v erytroidním klíčku kostní dřeně, zatímco obsah retikulocytů je vždy zvýšen. Současně aktivní práce jater na přeměně nepřímého bilirubinu na přímý zajišťuje snížení hladiny bilirubinu na normální hodnoty.

Oba hlavní patogenetické mechanismy, které určují závažnost stavu pacienta během hemolytické krize, jsou tedy v kompenzačním období zastaveny v důsledku zvýšené funkce kostní dřeně a jater. V této době dítě nemá klinické projevy hemolytické anémie. Během kompenzačního období hemolýzy jsou možné i komplikace, jako je hemosideróza vnitřních orgánů, biliární dyskineze a patologie sleziny (infarkty, subkapsulární ruptury, syndrom hypersplenismu).

[ 24 ]

Struktura hemolytických anémií

V současné době je obecně přijímáno rozlišovat mezi dědičnými a získanými formami hemolytické anémie.

Mezi dědičnými hemolytickými anémiemi se v závislosti na povaze poškození erytrocytů rozlišují formy spojené s porušením membrány erytrocytů (porucha struktury membránových proteinů nebo poruchy membránových lipidů); formy spojené se zhoršenou aktivitou erytrocytárních enzymů (pentózofosfátový cyklus, glykolýza, metabolismus glutathionu atd.) a formy spojené s poruchou struktury nebo syntézy hemoglobinu. U dědičných hemolytických anémií je geneticky podmíněno zkrácení života erytrocytů a předčasná hemolýza: existuje 16 syndromů s dominantním typem dědičnosti, 29 s recesivním typem a 7 dědičných fenotypů vázaných na chromozom X. Ve struktuře hemolytických anémií převládají dědičné formy.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Získané hemolytické anémie

U získaných hemolytických anémií se délka života červených krvinek snižuje vlivem různých faktorů, proto se klasifikují podle principu specifikace faktorů způsobujících hemolýzu. Jedná se o anémie spojené s vlivem protilátek (imunitní), s mechanickým nebo chemickým poškozením membrány červených krvinek, ničením červených krvinek parazitem ( malárie ), nedostatkem vitamínů (nedostatek vitamínu E), se změnou struktury membrán způsobenou somatickou mutací ( paroxysmální noční hemoglobinurie ).

Kromě výše uvedených příznaků společných pro všechny hemolytické anémie existují příznaky patognomonické pro specifickou formu onemocnění. Každá dědičná forma hemolytické anémie má své vlastní diferenciálně-diagnostické příznaky. Diferenciální diagnóza mezi různými formami hemolytické anémie by měla být prováděna u dětí starších jednoho roku, protože v této době mizí anatomické a fyziologické znaky charakteristické pro krev malých dětí: fyziologická makrocytóza, kolísání počtu retikulocytů, převaha fetálního hemoglobinu, relativně nízká hranice minimální osmotické stability erytrocytů.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Dědičné hemolytické anémie

Dědičné hemolytické anémie spojené s poruchou membrány červených krvinek (membranopatie)

Membranopatie jsou charakterizovány dědičnou poruchou struktury membránových proteinů nebo poruchou lipidů membrány erytrocytů. Dědí se autozomálně dominantně nebo augozomálně recesivně.

Hemolýza je obvykle lokalizována intracelulárně, to znamená, že k destrukci červených krvinek dochází hlavně ve slezině a v menší míře v játrech.

Klasifikace hemolytických anémií spojených s poškozením membrány červených krvinek:

1. Narušení struktury proteinu membrány erytrocytů
   1. dědičná mikrosferocytóza;
   2. dědičná eliptocytóza;
   3. dědičná stomatocytóza;
   4. dědičná pyropoikilocytóza.
2. Narušení lipidů membrán erytrocytů
   1. dědičná akantocytóza;
   2. dědičná hemolytická anémie způsobená nedostatkem aktivity lecitin-cholesterol acyltransferázy;
   3. dědičná nesférocytární hemolytická anémie způsobená zvýšením fosfatidylcholinu (lecitinu) v membráně erytrocytů;
   4. infantilní pyknocytóza.

Narušení struktury proteinu membrány erytrocytů

Vzácné formy dědičné anémie způsobené poruchou struktury membránových proteinů červených krvinek

Hemolýza u těchto forem anémie probíhá intracelulárně. Hemolytická anémie má různý stupeň závažnosti - od mírné až po těžkou, vyžadující krevní transfuze. Zaznamenává se bledost kůže a sliznic, žloutenka, splenomegalie a možný rozvoj cholelitiázy.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnóza hemolytické anémie

U pacientů s anémií a retikulocytózou, zejména při přítomnosti splenomegalie, a také u dalších možných příčin hemolýzy, existuje podezření na hemolýzu. Při podezření na hemolýzu se vyšetří periferní krevní nátěr, stanoví se sérový bilirubin, LDH a ALT. Pokud tato vyšetření nedají výsledky, stanoví se hemosiderin, hemoglobin v moči a sérový haptoglobin.

U hemolýzy lze předpokládat přítomnost morfologických změn v červených krvinkách. Nejtypičtější pro aktivní hemolýzu je erytrocytózní sférocytóza. Fragmenty červených krvinek (schistocyty) nebo erytrofagocytóza v krevních nátěrech naznačují přítomnost intravaskulární hemolýzy. U sférocytózy dochází ke zvýšení indexu MCHC. Přítomnost hemolýzy lze podezřívat zvýšením hladin sérového LDH a nepřímého bilirubinu při normální hodnotě ALT a přítomností urobilinogenu v moči. Intravaskulární hemolýza se předpokládá detekcí nízké hladiny sérového haptoglobinu, ale tento ukazatel může být snížen při dysfunkci jater a zvýšen při systémovém zánětu. Intravaskulární hemolýza se také předpokládá detekcí hemosiderinu nebo hemoglobinu v moči. Přítomnost hemoglobinu v moči, stejně jako hematurie a myoglobinurie, se stanoví pozitivním benzidinovým testem. Diferenciální diagnostika hemolýzy a hematurie je možná na základě absence červených krvinek při mikroskopii moči. Volný hemoglobin, na rozdíl od myoglobinu, může barvit plazmu do hněda, což je patrné po centrifugaci krve.

Morfologické změny erytrocytů při hemolytické anémii

Morfologie	Důvody
Sférocyty	Transfuze červených krvinek, hemolytická anémie způsobená teplými protilátkami, hereditární sférocytóza
Schistocyty	Mikroangiopatie, intravaskulární protézy
Terčovitý	Hemoglobinopatie (Hb S, C, talasemie), patologie jater
Srpkovitý	Srpkovitá anémie
Aglutinované buňky	Choroba způsobená studenými aglutininy
Heinzova těla	Aktivace peroxidace, nestabilní Hb (např. deficit G6PD)
Nukleované červené krvinky a bazofilie	Beta talasemie major
Akantocyty	Anémie s podrážděnými buňkami

Ačkoli lze přítomnost hemolýzy určit těmito jednoduchými testy, rozhodujícím kritériem je stanovení délky života červených krvinek testováním s radioaktivním stopovačem, jako je ^51Cr. Stanovení délky života značených červených krvinek může odhalit přítomnost hemolýzy a místo jejich destrukce. Tento test se však používá zřídka.

Pokud je zjištěna hemolýza, je nutné stanovit onemocnění, které ji vyvolalo. Jedním ze způsobů, jak omezit diferenciální hledání hemolytické anémie, je analyzovat rizikové faktory pacienta (např. geografická poloha země, dědičnost, existující onemocnění), identifikovat splenomegalii, stanovit přímý antiglobulinový test (Coombsův) a studovat krevní nátěr. Většina hemolytických anémií má odchylky v jedné z těchto variant, což může nasměrovat další hledání. Dalšími laboratorními testy, které mohou pomoci při určování příčiny hemolýzy, jsou kvantitativní elektroforéza hemoglobinu, testování erytrocytárních enzymů, průtoková cytometrie, stanovení studených aglutininů, osmotická rezistence erytrocytů, kyselá hemolýza, glukózový test.

Ačkoli některé testy mohou pomoci rozlišit intravaskulární a extravaskulární hemolýzu, toto rozlišení může být obtížné. Během intenzivního ničení červených krvinek dochází k oběma mechanismům, i když v různé míře.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Léčba hemolytické anémie

Léčba hemolytické anémie závisí na specifickém mechanismu hemolýzy. Hemoglobinurie a hemosiderinurie mohou vyžadovat substituční terapii železem. Dlouhodobá transfuzní terapie vede k rozsáhlému ukládání železa, což vyžaduje chelatační terapii. V některých případech může být účinná splenektomie, zejména pokud je primární příčinou destrukce červených krvinek sekvestrace sleziny. Splenektomie by měla být pokud možno odložena o 2 týdny po podání vakcín proti pneumokokům, meningokokům a Haemophilus influenzae.

[ 36 ], [ 37 ]