Hemolytická anémie u dětí

Hemolytická anémie u dětí je přibližně 5,3% u jiných krevních onemocnění a 11,5% u anemických stavů. Struktuře hemolytické anémie dominují dědičné formy onemocnění.

Hemolytická anémie je skupina nemocí, z nichž nejcharakterističtější je zvýšená destrukce krvinek způsobená snížením jejich očekávané délky života. Je známo, že normální životnost červených krvinek je 100-120 dnů; přibližně 1% erytrocytů je denně odebráno z periferní krve a nahrazeno stejným počtem nových buněk z kostní dřeně. Za normálních podmínek tento proces vytváří dynamickou rovnováhu, která zajišťuje stálý počet červených krvinek v krvi. Zatímco zkracuje životnost červených krvinek, jejich destrukce v periferní krvi je intenzivnější než tvorba v kostní dřeni a uvolňování do periferní krve. V reakci na snížení životnosti červených krvinek se aktivita kostní dřeně zvyšuje 6-8 krát, což je potvrzeno retikulocytózou v periferní krvi. Pokračující retikulocytóza v kombinaci s různými stupni anémie nebo dokonce stabilními hladinami hemoglobinu může indikovat přítomnost hemolýzy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Co způsobuje hemolytickou anémii?

Akutní hemoglobinurie

1. Nekompatibilní krevní transfúze
2. Drogy a chemikálie
   1. Trvale hemolytická anémie drogy: fenylhydrazin, sulfony, fenacetin, acetanilid (velké dávky) chemikálie: nitrobenzen, olověné toxiny: hadí kousnutí a pavouci
   2. Pravidelně způsobuje hemolytickou anémii:
      1. S nedostatkem G-6-PD: antimalariem (primachin); antipyretika (aspirin, fenacetin); sulfonamidy; nitrofurany; vitamin K; naftalen; favismus
      2. HbZurich sdružené sulfonamidy
      3. Pro přecitlivělost: chinin; chinidin; kyselina para-aminosalicylová; fenacetin
3. Infekce
   1. bakteriální: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitární: malárie
4. Popáleniny
5. Mechanické (např. Umělé ventily)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Chronická hemoglobinurie

1. Paroxyzmální studená hemoglobinurie; syfilis ;
2. Idiopatická paroxyzmální noční hemoglobinurie
3. Pochodující hemoglobinurie
4. S hemolýzou v důsledku studených aglutininů

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Patogeneze hemolytické anémie

U pacientů s hemolytickou anémií s kompenzační hyperplazií erytroidního výhonku lze pozorovat periodicky tzv. Generační (aplastické) krize, charakterizované závažným nedostatkem, kostní dřeně s převažující lézí erytroidního výhonku. V regenerační krizi je pozorován prudký pokles počtu retikulocytů až do úplného vymizení z periferní krve. Chudokrevnost se může rychle proměnit v těžkou, život ohrožující formu, protože i částečná kompenzace procesu není možná kvůli zkrácení životnosti červených krvinek. Krize jsou potenciálně nebezpečné, život ohrožující komplikace v každém hemolytickém procesu.

Hemolýza nazývá difúze hemoglobin z erytrocytů. Se zničením „starých“ červených krvinek ve slezině, játrech, kostní dřeni, se vylučuje hemoglobin, který je vázán na plazmatické proteiny haptoglobin, hemopexin, albumin. Tyto komplexní sloučeniny jsou následně zachyceny hepatocyty. Haptoglobin je syntetizován v játrech, patří do třídy alfa _2- globulinu. Během hemolýzy vzniká komplexní sloučenina hemoglobin-haptoglobin, která nepronikne glomerulární bariérou ledvin, která poskytuje ochranu před poškozením renálních tubulů a ztrátou železa. Komplexy hemoglobin-haptoglobin se z cévního lůžka odstraňují buňkami retikuloendoteliálního systému. Haptoglobin je cenným indikátorem hemolytického procesu; při těžké hemolýze, spotřeba haptoglobinu převyšuje schopnost jater syntetizovat, a proto je jeho hladina v séru významně snížena.

Bilirubin je produktem katabolismu hemu. Pod vlivem hemoxygenázy obsažené v makrofágech sleziny, jater, kostní dřeně, a-metinový můstek jádra tetrapyrrolu se v hemu rozbíjí, což vede k tvorbě verdohemoglobinu. V další fázi se železo oddělí, s tvorbou biliverdinu. Pod vlivem cytoplazmatické biliverdin reduktázy je biliverdin konvertován na bilirubin. Volný (nekonjugovaný) bilirubin uvolňovaný z makrofágů, když je uvolněn do krevního oběhu, se váže na albumin, který dodává bilirubin do hepatocytů. V játrech, albumin je oddělen od bilirubin, pak, v hepatocyte, non-konjugoval bilirubin je vázán na kyselinu glucuronic a monoglucuronic bilirubin (MGB) je tvořen. MGB se vylučuje žlučí, kde se promění v diglukuronid bilirubin (DGB). DGB ze žluči je vylučován do střeva, kde je pod vlivem mikroflóry obnoven na bezbarvý urobilinogenní pigment a později na pigmentovaný stercobilin. Hemolýza dramaticky zvyšuje obsah volného (nekonjugovaného, nepřímého) bilirubinu v krvi. Hemolýza přispívá ke zvýšenému vylučování hemových pigmentů v žluči. Již ve 4. Roce života může dítě tvořit pigmentové kameny tvořené bilirubinátem vápenatým. Ve všech případech pigmentové cholelitiázy u dětí je nutné vyloučit možnost chronického hemolytického procesu.

Pokud množství volného hemoglobinu v plazmě přesáhne rezervní kapacitu haptoglobin vázající hemoglobin a zásoba hemoglobinu z hemolyzovaných erytrocytů v cévním lůžku pokračuje, dochází k hemoglobinurii. Vzhled hemoglobinu v moči mu dává tmavou barvu (barva tmavého piva nebo silný roztok manganistanu draselného). To je způsobeno obsahem hemoglobinu i methemoglobinu, který se tvoří při stání moči, jakož i produktů rozkladu hemoglobinu, hemosiderinu a urobilinu.

V závislosti na místě je obvyklé rozlišovat intracelulární a intravaskulární varianty hemolýzy. Při intracelulární hemolýze dochází k destrukci erytrocytů v buňkách retikuloendoteliálního systému, primárně ve sleziny, v menší míře v játrech a kostní dřeni. Klinicky pozorována ikterichnost kůže a skléry, splenomegalie, možná hepatomegalie. Zaznamenává se významné zvýšení hladiny nepřímého bilirubinu, hladina haptoglobinu se snižuje.

Při intravaskulární hemolýze dochází ke zničení červených krvinek přímo v krevním řečišti. Pacienti mají horečku, zimnici, bolest různých lokalizací. Ikterichnost kůže a sclera mírné, přítomnost splenomegaly není typické. Koncentrace volného hemoglobinu v plazmě se dramaticky zvyšuje (krevní sérum získává hnědou barvu v důsledku tvorby methemoglobinu), hladina haptoglobinu významně klesá až do jeho úplné nepřítomnosti, dochází k hemoglobinurii, která může způsobit rozvoj ledvin akutního selhání ledvin (obstrukce renálních tubulů detritem) ), je možný rozvoj DIC. Od 7. Dne od začátku hemolytické krize v moči je detekován hemosiderin.

[21], [22]

Patofyziologie hemolytické anémie

Membrána stárnoucích červených krvinek je postupně zničena a jsou zbavena krevního oběhu fagocytovými buňkami sleziny, jater a kostní dřeně. K destrukci hemoglobinu dochází v těchto buňkách a hepatocytech pomocí okysličovacího systému, při zachování (a následné recyklaci) železa, degradaci hemu na bilirubin pomocí řady enzymatických transformací s reutilizací proteinu.

Zvýšený nekonjugovaný (nepřímý) bilirubin a žloutenka se projeví, když přeměna hemoglobinu na bilirubin převyšuje schopnost jater tvořit glukuronid bilirubinu a jeho vylučování žlučí. Katabolismus bilirubinu je příčinou zvýšeného stercobilinu ve výkalech a urobilinogenu v moči a někdy i tvorbě žlučových kamenů.

Hemolytická anémie

Mechanismus

Onemocnění

Hemolytická anémie spojená s interní abnormalitou červených krvinek

Dědičná hemolytická anémie spojená se strukturálními nebo funkčními poruchami membrány erytrocytů	Vrozená erytropoetická porfyrie. Dědičná eliptocytóza. Dědičná sférocytóza
Získaná hemolytická anémie spojená se strukturálními nebo funkčními poruchami membrány erytrocytů	Gyrofosfatemie. Paroxyzmální noční hemoglobinurie. Stomatocytóza
Hemolytická anémie spojená s poruchou metabolismu červených krvinek	Vada enzymu cesty Embden-Meyerhof. Nedostatek G6FD
Anémie spojená se zhoršenou syntézou globinu	Přeprava stabilní abnormální HB (CS-CE). Anemie srpkovitých buněk. Thalassemie

Hemolytická anémie spojená s vnější expozicí

Hyperaktivita retikuloendoteliálního systému	Hypersplenismus
Hemolytická anémie spojená s expozicí protilátkám	Autoimunitní hemolytická anémie: s tepelnými protilátkami; se studenými protilátkami; paroxysmální studená hemoglobinurie
Hemolytická anémie spojená s expozicí infekčním agens	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolytická anémie spojená s mechanickým traumatem	Anémie způsobená destrukcí červených krvinek v kontaktu s chlopenkami protetického srdce. Anémie způsobená traumatem. Pochodující hemoglobinurie

Hemolýza se vyskytuje především extravaskulárně ve fagocytárních buňkách sleziny, jater a kostní dřeně. Slezina obvykle pomáhá zkrátit délku života červených krvinek tím, že zničí abnormální červené krvinky, stejně jako červené krvinky, které mají tepelné protilátky na povrchu. Zvětšená slezina může sekvestrovat i normální červené krvinky. Erytrocyty s výraznými anomáliemi, jakož i studené protilátky nebo komplement (SZ) přítomné na povrchu membrány jsou zničeny v krevním řečišti nebo v játrech, ze kterých mohou být účinně odstraněny zničené buňky.

Intravaskulární hemolýza je vzácná a vede k hemoglobinurii v případech, kdy množství hemoglobinu uvolňovaného v krevní plazmě převyšuje kapacitu proteinů vázajících hemolobin (například haptoglobin, který je normálně přítomen v plazmě v koncentraci přibližně 1,0 g / l). Nenavázaný hemoglobin je reabsorbován renálními tubulárními buňkami, kde je železo přeměněno na hemosiderin, jehož jedna část je asimilována pro recyklaci a druhá část je eliminována močí, když jsou buňky tubulu přetíženy.

Hemolýza může být akutní, chronická nebo epizodická. Chronická hemolýza může být komplikována aplastickou krizí (dočasné selhání erytropoézy), častěji v důsledku infekce, obvykle způsobené parvovirem.

[23]

Příznaky hemolytické anémie

Hemolytická anémie, bez ohledu na důvody, které přímo způsobují hemolýzu, má v průběhu 3 období: období hemolytické krize, období subkompenzace hemolýzy a období kompenzace hemolýzy (remise). Hemolytická krize je možná v jakémkoliv věku a je nejčastěji vyvolána infekčním onemocněním, očkováním, chlazením nebo medikací, ale může nastat také bez zjevného důvodu. Během krizového období se hemolýza dramaticky zvyšuje a tělo není schopno rychle doplnit požadovaný počet červených krvinek a nepřímý bilirubin převést nadměrně na přímou linii. Tudíž hemolytická krize zahrnuje intoxikaci bilirubinem a anemický syndrom.

Symptomy hemolytické anémie a konkrétněji syndromu intoxikace bilirubinem jsou charakterizovány ikterickou kůží a sliznicemi, nevolností, zvracením, bolestí břicha, závratěmi, bolestmi hlavy, horečkou a v některých případech poruchami vědomí, křečemi. Anemický syndrom představuje bledost kůže a sliznic, expanze okrajů srdce, hluchota tónů, tachykardie, systolický šelest na vrcholu, dušnost, slabost, závratě. S intracelulární hemolýzou je typická hepatosplenomegalie a intravaskulární nebo smíšená hemolýza je charakterizována změnou zbarvení moči způsobenou hemoglobinurií.

Během hemolytické krize jsou možné následující komplikace hemolytické anémie: akutní kardiovaskulární insuficience (anemický šok), DIC, regenerační krize, akutní selhání ledvin, syndrom zahušťování žluči. Doba subkompenzace hemolýzy je také charakterizována zvýšenou aktivitou erytroidního výhonku kostní dřeně a jater, ale pouze do té míry, že nevede ke kompenzaci hlavních syndromů. V tomto ohledu může mít pacient mírné klinické příznaky: bledost, kůži a sliznice, mírné (nebo výrazné, v závislosti na formě onemocnění) zvětšení jater a / nebo sleziny. Možné kolísání v počtu erytrocytů od spodní hranice normálu na 3.5-3.2 x 10 ¹² / l, v daném pořadí, se hemoglobin v 120-90 g / l, stejně jako nepřímé hyperbilirubinémie až 25-40 mol / l. V období kompenzace hemolýzy je významně snížena intenzita destrukce erytrocytů, anemický syndrom je zcela zastaven v důsledku hyperprodukce erytrocytů v erytroidním výhonku kostní dřeně, zatímco obsah retikulocytů je vždy zvýšen. Aktivní činnost jater při přeměně nepřímého bilirubinu na přímou linii zároveň zajišťuje snížení hladiny bilirubinu na normální hodnotu.

Oba hlavní patogenetické mechanismy zodpovědné za závažnost pacientova stavu během hemolytické krize jsou tedy v období kompenzace zastaveny v důsledku zvýšené funkce kostní dřeně a funkce jater. Dítě v této době nemá žádné klinické projevy hemolytické anémie. Komplikace ve formě hemosiderózy vnitřních orgánů, biliární dyskineze, patologie sleziny (infarkt myokardu, subkapsulární ruptury, syndrom hypersplenismu) jsou také možné v období kompenzace hemolýzy.

[24]

Struktura hemolytické anémie

V současné době je obecně přijímáno izolovat dědičné a získané formy hemolytické anémie.

Mezi dědičnou hemolytickou anémií, v závislosti na povaze léze erytrocytů, jsou izolovány formy spojené s poškozenými membránami erytrocytů (narušená struktura membránového proteinu nebo abnormality membránových lipidů); formy spojené se sníženou aktivitou enzymů erytrocytů (pentózový fosfátový cyklus, glykolýza, výměna glutathionu a další) a formy spojené se zhoršenou strukturou nebo syntézou hemoglobinu. U dědičných hemolytických anemií je geneticky určeno snížení délky života červených krvinek a předčasná hemolýza: rozlišuje se 16 syndromů s dominantním typem dědičnosti, 29 s recesivním a 7 fenotypů dědičnými, spojených s chromozomem X. Ve struktuře hemolytické anémie převažují dědičné formy.

[25], [26], [27]

Získaná hemolytická anémie

Se získanými hemolytickými anémiemi se průměrná délka života erytrocytů pod vlivem různých faktorů snižuje, a proto jsou klasifikovány podle principu objasnění faktorů způsobujících hemolýzu. Jedná se o anémie spojené s expozicí protilátkám (imunitním), s mechanickým nebo chemickým poškozením membrány erytrocytů, destrukcí erytrocytů parazitem ( malárie ), nedostatkem vitamínů (nedostatek vitamínu E), změnami ve struktuře membrán způsobenými somatickou mutací ( paroxyzmální noční hemoglobinurie ).

Kromě výše uvedených příznaků, společných pro všechny hemolytické anémie, existují symptomy patognomonické pro určitou formu onemocnění. Každá dědičná forma hemolytické anémie má své vlastní diferenciální diagnostické znaky. Diferenciální diagnóza mezi různými formami hemolytické anémie by měla být prováděna u dětí starších než jeden rok, protože v této době zmizí anatomické a fyziologické vlastnosti krve malých dětí: fyziologická makrocytóza, kolísání počtu retikulocytů, prevalence fetálního hemoglobinu, relativně nízký limit minimální osmotické rezistence červených krvinek.

[28], [29], [30]

Dědičná hemolytická anémie

Dědičná hemolytická anémie spojená s poruchou membrány erytrocytů (membranopatie)

Membranopatie jsou charakterizovány dědičně způsobenou vadou struktury proteinu membrány nebo porušením lipidů membrány erytrocytů. Autozomálně dominantní nebo augosomno-recesivní jsou dědičné.

Hemolýza je zpravidla lokalizována intracelulárně, to znamená, že destrukce červených krvinek se vyskytuje hlavně ve slezině, v menší míře - v játrech.

Klasifikace hemolytické anémie spojené s poruchou membrány erytrocytů:

1. Porušení struktury proteinů membrány erytrocytů
   1. dědičná mikrospherocytóza ;
   2. dědičná eliptocytóza;
   3. dědičnou stomatocytózu;
   4. dědičné pyropoikilocytózy.
2. Poškození lipidů membrán erytrocytů
   1. dědičná acytocytóza;
   2. dědičnou hemolytickou anémii způsobenou nedostatkem aktivity lecitin-cholesterol acyl transferázy;
   3. dědičnou neferherocytovou hemolytickou anémii způsobenou zvýšením membrány erytrocytů fosfatidylcholin (lecitin);
   4. dětská infantilní pyknocytóza.

Porušení struktury proteinů membrány erytrocytů

Vzácné formy dědičné anémie způsobené poruchou struktury bílkovin membrány erytrocytů

Hemolýza v těchto formách anémie se vyskytuje intracelulárně. Hemolytická anémie má různé stupně závažnosti - od mírné až těžké, vyžadující krevní transfúze. Bledost kůže a sliznic, žloutenka, splenomegalie, vývoj žlučových kamenů je možná.

[31], [32]

Diagnóza hemolytické anémie

U pacientů s anémií a retikulocytózou se předpokládá hemolýza, zejména v přítomnosti splenomegálie, stejně jako další možné příčiny hemolýzy. Pokud je podezření na hemolýzu, zkoumá se periferní krevní nátěr, stanoví se sérový bilirubin, LDH a ALT. Pokud tyto studie selhávají, stanoví se hemosiderin, hemoglobin moči a sérový haptoglobin.

Hemolýza naznačuje přítomnost morfologických změn v červených krvinkách. Nejtypičtější pro aktivní hemolýzu je sferocytóza erytrocytů. Fragmenty erytrocytů (schistocytů) nebo erytrofagocytózy v krevních nátěrech naznačují intravaskulární hemolýzu. Když se sférocytóza zvyšuje index ICSU. Předpokládá se přítomnost hemolýzy se zvýšenými hladinami LDH v séru a nepřímým bilirubinem s normální ALT a přítomností urobilinogenu v moči. Intravaskulární hemolýza se očekává při detekci nízké hladiny haptoglobinu v séru, avšak tento indikátor může být snížen v dysfunkci jater a zvýšen v přítomnosti systémového zánětu. Předpokládá se také intravaskulární hemolýza, pokud je v moči detekován hemosiderin nebo hemoglobin. Přítomnost hemoglobinu v moči, stejně jako hematurie a myoglobinurie, se stanoví pozitivním testem na benzidin. Diferenciální diagnostika hemolýzy a hematurie je možná na základě absence červených krvinek v mikroskopii moči. Volný hemoglobin, na rozdíl od myoglobinu, může barvit plazmu hnědou, která se projevuje po odstředění krve.

Morfologické změny erytrocytů s hemolytickou anémií

Morfologie	Důvody
Sferocyty	Transfúzované erytrocyty, hemolytická anémie s termálními protilátkami, dědičná sférocytóza
Systocytů	Mikroangiopatie, intravaskulární protetika
Cíl	Hemoglobinopatie (Hb S, C, talasémie), patologie jater
Bolestné	Anemie srpkovitých buněk
Aglutinované buňky	Studené aglutininy
Heinz Taurus	Aktivace peroxidace, nestabilní Нb (např. Nedostatek G6PD)
Nukleované červené krvinky a bazofilie	Velká beta thalassemie
Acanthocyty	Anémie s erytrocyty spór

Ačkoli přítomnost hemolýzy může být zjištěna pomocí těchto jednoduchých testů, rozhodujícím kritériem je stanovení životnosti červených krvinek zkoumáním radioaktivním štítkem, jako je ^51Cr. Stanovení životnosti označených červených krvinek může odhalit přítomnost hemolýzy a místo jejich zničení. Tato studie se však používá jen zřídka.

Je-li zjištěna hemolýza, je nutné stanovit nemoc, která ji provokovala. Jedním ze způsobů, jak omezit diferenciální hledání hemolytické anémie, je analyzovat rizikové faktory pacienta (například geografické umístění země, dědičnost, existující onemocnění), identifikovat splenomegalii, stanovit přímý antiglobulinový test (Coombs) a studovat krevní nátěr. Většina hemolytických anemií má abnormality v jedné z těchto možností, které mohou směřovat k dalšímu vyhledávání. Dalšími laboratorními testy, které mohou pomoci určit příčinu hemolýzy, jsou kvantitativní elektroforéza hemoglobinu, enzymů erytrocytů, průtoková cytometrie, stanovení studených aglutininů, osmotická rezistence erytrocytů, kyselá hemolýza, glukózový test.

I když některé testy mohou pomoci v diferenciální diagnostice intravaskulární extravaskulární hemolýzy, je obtížné tyto rozdíly stanovit. Během intenzivního ničení červených krvinek dochází k oběma těmto mechanismům, i když v různé míře.

[33], [34], [35],

Léčba hemolytickou anémií

Léčba hemolytické anémie závisí na specifickém mechanismu hemolýzy. Hemoglobinurie a hemosiderinurie mohou vyžadovat substituční terapii železem. Prodloužená transfuze vede k intenzivnímu ukládání železa, což vyžaduje chelátovou terapii. Splenektomie může být účinná v některých případech, zvláště když sekvestrace ve slezině je hlavní příčinou destrukce červených krvinek. Po použití pneumokokových a meningokokových vakcín, stejně jako vakcín proti Haemophilus influenzae, je splenektomie zpožděna tak dlouho, jak je to možné, po dobu 2 týdnů.

[36], [37]