Dědičná sférocytóza (Minkowského-Schoffarova nemoc)

Hereditární sférocytóza (Minkowského-Chauffardova choroba) je hemolytická anémie založená na strukturálních nebo funkčních poruchách membránových proteinů, která se vyskytuje s intracelulární hemolýzou.

Německý terapeut O. Minkowski (1900) jako první popsal familiární hemolytickou anémii, francouzský terapeut M. A. Chauffard (1907) objevil u pacientů snížení rezistence erytrocytů a s tím spojené zvýšení hemolýzy.

Toto onemocnění je rozšířené, s incidencí 1:5 000 v populaci. Přenáší se autozomálně dominantním způsobem; asi 25 % případů je sporadických, způsobených vznikem nové mutace.

Je častější u obyvatel severní Evropy, kde je prevalence onemocnění 1 z 5000 obyvatel.

Autozomálně dominantní dědičnost se vyskytuje přibližně v 75 % případů. Závažnost anémie a stupeň sférocytózy se mohou u jednotlivých členů rodiny lišit. Ve 25 % případů neexistuje žádná rodinná anamnéza. U některých pacientů jsou změny laboratorních parametrů minimální, což naznačuje autozomálně recesivní typ dědičnosti, zatímco jiné případy jsou výsledkem spontánních mutací.

Jak se rozvíjí Minkowského-Chauffardova choroba?

Souvisí s dědičnou vadou membrány erytrocytů ve formě deficitu určitých strukturních proteinů (spektriny, ankyriny, aktiny). Tyto proteiny slouží k udržení bikonkávního tvaru erytrocytů a zároveň jim umožňují deformaci při průchodu úzkými kapilárami. Existuje izolovaný parciální deficit spektrinu, kombinovaný deficit spektrinu a ankyrinu (30-60 % případů), parciální deficit proteinu pásu 3 (15-40 % případů), deficit proteinu 4.2 a dalších, méně významných proteinů. Nedostatek těchto proteinů vede k destabilizaci lipidové struktury membrány erytrocytů a je narušena funkce sodno-draselné pumpy membrány. Zvyšuje se propustnost erytrocytu pro sodné ionty. Sodík vstupující do buňky s sebou táhne vodu. Erytrocyt bobtnáním získává kulovitý tvar - energeticky nejvýhodnější. V tomto případě se jeho průměr zmenšuje, ale jeho tloušťka se zvětšuje. Takový erytrocyt, v důsledku změněné struktury membrány, není schopen transformace při průchodu malými intersinusoidálními prostory sleziny, kde je snížena koncentrace glukózy a cholesterolu, což přispívá k ještě většímu otoku erytrocytu. Tento průchod je doprovázen oddělováním lipidových struktur. Erytrocyt se stává stále defektnějším a menším. Takový erytrocyt je makrofágy sleziny vnímán jako cizí, zachycen a zničen. Dochází tak k intracelulární hemolýze. Životnost erytrocytů se v důsledku jejich silného opotřebení prudce zkracuje (na 12-14 dní), protože k odstranění sodíkových iontů z buňky, které do buňky vstupují v nadbytku, je zapotřebí více energie. Zvyšuje se kompenzační erytrocytolýza v kostní dřeni. V důsledku hemolýzy se zvyšuje množství nepřímého bilirubinu v krvi, ale nedochází k prudkému nárůstu, protože játra výrazně zvyšují svou funkční aktivitu: zvyšují tvorbu přímého bilirubinu, v důsledku čehož se zvyšuje jeho koncentrace ve žluči a obsah ve žlučovodech. V tomto případě se ve žlučníku a žlučovodech často tvoří bilirubinové kameny - rozvíjí se cholelitiáza. V důsledku toho se může objevit mechanická žloutenka: zvyšuje se množství stercobilinogenu a obsah urobilinu. Po 10. roce věku se žlučové kameny nacházejí u poloviny pacientů, kteří nepodstoupili splenektomii.

Patogeneze hereditární sférocytózy (Minkowského-Chauffardova choroba)

Příznaky Minkowského-Chauffardova syndromu

Závažnost a rozmanitost klinického obrazu je dána typem strukturního proteinu chybějícího v membráně erytrocytů (deficit α-řetězce spektrinu se dědí autozomálně dominantně a je mírný, zatímco deficit beta-řetězce způsobuje těžké onemocnění děděné autozomálně recesivně). V polovině případů se hereditární sférocytóza projevuje již v novorozeneckém období a napodobuje obraz hemolytické choroby novorozence nebo prodloužené konjugační hyperbilirubinemie. Klinický obraz hemolytické krize se skládá z triády symptomů: bledost, žloutenka, splenomegalie. Krize mohou být vyvolány infekčními onemocněními, užíváním řady léků, ale mohou být i spontánní. V interkrizním období si pacienti nestěžují, ale jejich zvětšená slezina je vždy hmatatelná. Čím závažnější je onemocnění, tím výraznější jsou určité fendtypické znaky, a to: věžovitá lebka, gotické patro, široký nosní hřbet, velké mezery mezi zuby. Tyto změny kostní tkáně jsou spojeny s kompenzační hyperplazií kostní dřeně (erytroidního zárodku) a v důsledku toho s osteoporózou plochých kostí. V závislosti na závažnosti hereditární sférocytózy se může míra projevů klinických příznaků lišit. Někdy může být žloutenka jediným příznakem, pro který pacient vyhledá lékaře. Právě na tyto jedince se vztahuje slavný výrok M. A. Chauffarda: „Jsou spíše žloutenkoví než nemocní.“ Spolu s typickými klasickými příznaky onemocnění existují i formy hereditární sférocytózy, kdy může být hemolytická anémie tak dobře kompenzována, že se pacient o onemocnění dozví až po příslušném vyšetření.

Příznaky hereditární sférocytózy (Minkowského-Chauffardova choroba)

Komplikace Minkowského-Chauffardova syndromu

Nejčastější komplikací hereditární sférocytózy je rozvoj cholelitiázy v důsledku poruchy metabolismu bilirubinu. Často je rozvoj mechanické žloutenky u cholelitiázy zaměňován za hemolytickou krizi. V přítomnosti kamenů ve žlučníku je indikována cholecystektomie společně se splenektomií. Provedení pouze cholecystektomie je nevhodné, protože probíhající hemolýza dříve či později povede k tvorbě kamenů ve žlučovodech.

Vznik trofických vředů je poměrně vzácná komplikace, která se vyskytuje u dětí. Vředy vznikají v důsledku destrukce červených krvinek, což vede k trombóze cév a rozvoji ischemie.

Velmi vzácně se vyskytují tzv. aregenerativní neboli aplastické krize, kdy zvýšená hemolýza není po několik dní doprovázena zvýšenou erytropoézou. V důsledku toho retikulocyty z krve mizí, anémie se rychle zvyšuje a hladina nepřímého bilirubinu klesá. V současné době se hlavní etiologická role v této komplikaci připisuje parvoviru (B 19).

[ 1 ]

Jak rozpoznat hereditární sférocytózu?

Diagnóza tohoto onemocnění je poměrně jednoduchá. Následující příznaky nepochybně potvrzují diagnózu hereditární sférocytózy: žloutenka, deformace obličejové lebky, zvětšená slezina, sférocytóza erytrocytů, jejich snížená osmotická rezistence, vysoká retikulocytóza. Důkladný sběr anamnézy hraje velkou roli při stanovení správné diagnózy. Podobné příznaky lze zpravidla nalézt u jednoho z rodičů pacienta, i když jejich závažnost se může lišit (například periodický ikterus bělimy). Ve vzácných případech jsou rodiče zcela zdraví. Diagnostické obtíže jsou často způsobeny cholelitiázou, která obvykle doprovází hereditární mikrosférocytózu (v důsledku tvorby bilirubinových kamenů v kanálcích a žlučníku). Nepřímá bilirubinémie, charakteristická pro hemolýzu, je u cholelitiázy nahrazena přímou bilirubinémií - dochází k mechanické žloutence. Bolest v oblasti žlučníku, určité zvětšení jater jsou častými příznaky hereditární mikrosférocytózy. Pacienti jsou po mnoho let mylně považováni za pacienty s onemocněním žlučových cest nebo jater. Jedním z důvodů chybné diagnózy v tomto případě je nedostatek informací o retikulocytech.

Laboratorní diagnostika zahrnuje řadu studií.

Klinický krevní test - stanoví se normochromní hyperregenerativní anémie, mikrosferocytóza erytrocytů. Během krize se může objevit neutrofilní leukocytóza s posunem doleva. Charakteristické je zvýšení ESR.

Biochemický rozbor krve odhaluje zvýšení nepřímého bilirubinu, sérového železa a LDH.

Je nutné studovat osmotickou rezistenci erytrocytů v roztocích chloridu sodného různých koncentrací. U hereditární sférocytózy je zaznamenán pokles minimální osmotické rezistence, kdy hemolýza nejméně rezistentních erytrocytů začíná již při koncentraci chloridu sodného 0,6-0,7 % (norma je 0,44-0,48 %). Maximální rezistence může být zvýšena (norma je 0,28-0,3 %). Mezi pacienty s hereditární sférocytózou existují jedinci, kteří i přes zjevné změny v morfologii erytrocytů mají za normálních podmínek normální osmotickou rezistenci erytrocytů. V těchto případech je nutné ji studovat po předchozí 24hodinové inkubaci erytrocytů.

Morfologické znaky erytrocytů u hereditární sférocytózy zahrnují kulovitý tvar (sférocyty), zmenšení průměru (průměrný průměr erytrocytu je <6,4 μm) a zvětšení tloušťky (2,5–3 μm s normou 1,9–2,1 μm) s obvykle normálním průměrným objemem erytrocytů. V tomto ohledu není u většiny buněk patrné žádné centrální projasnění, protože erytrocyt se mění z bikonkávního na kulovitý.

Obsah hemoglobinu v erytrocytech zůstává v rámci fyziologické normy nebo mírně vyšší. Barevný index se blíží 1,0. Price-Jonesova erytrocytometrická křivka je natažená, posunutá doleva.

Punkce kostní dřeně není povinná. Provádí se pouze v nejasných případech. Myelogram by měl prokázat kompenzační podráždění erytroidní hematopoetické linie.

Pro provedení diferenciální diagnostiky s imunitními hemolytickými anémiemi je nutné provést Coombsův test. U hereditární sférocytózy je negativní.

Elektroforéza proteinů erytrocytární membrány v kombinaci s kvantitativním stanovením proteinů umožňuje definitivní a spolehlivé potvrzení diagnózy hereditární sférocytózy.

Diferenciální diagnostika

Sferocytóza erytrocytů a další známky hemolýzy (žloutenka, zvětšená slezina, retikulocytóza) se vyskytují také u autoimunitních hemolytických anémií. Na rozdíl od hereditární mikrosferocytózy však u těchto anémií nedochází ke změnám v lebečních kostech ani ke známkám hereditární mikrosferocytózy u žádného z rodičů; při prvních klinických projevech autoimunitní hemolýzy nedochází k významnému zvětšení sleziny ani k bolesti žlučníku, ale anizocytóza a poikilocytóza erytrocytů jsou výraznější než u mikrosferocytózy. V pochybných případech je nutné provést Coombsův test, který je pozitivní (přímý test) ve většině případů autoimunitní hemolytické anémie a negativní u hereditární mikrosferocytózy.

Diagnóza hereditární sférocytózy (Minkowského-Chauffardova choroba)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Léčba Minkowského-Chauffardova syndromu

Léčba hemolytické krize spočívá v substituční terapii erytrocyty při poklesu hemoglobinu pod 70 g/l. V některých případech je pro detoxikační účely nutná infuzní terapie. Při vysokých hladinách bilirubinu je indikována léčba albuminem. V období mimo krizi by měla být provedena léčba choleretiky. V případě těžkého průběhu onemocnění v kombinaci se zpožděním fyzického vývoje, doprovázeného častými krizemi vyžadujícími neustálou substituční terapii, je indikována splenektomie. Indikací ke splenektomii je dále rozvoj hypersplenismu. Splenektomie tuto patologii nevyléčí, ale po odstranění sleziny mizí hlavní platforma pro destrukci červených krvinek a prodlužuje se jejich životnost. U dětí s odstraněnou slezinou se hemolytické krize zpravidla neopakují. Existují i negativní aspekty splenektomie. Odstranění sleziny má negativní vliv na imunologickou reaktivitu dětského organismu, dochází ke snížení fagocytární aktivity leukocytů a zvyšuje se náchylnost k parazitárním, plísňovým a virovým infekcím. Předpokládá se, že odstranění sleziny vede k rozvoji syndromu hyposplenismu, který se projevuje snížením vitality, duševní labilitou a sníženou pracovní schopností. Potenciálními rizikovými faktory pro splenektomii jsou technické obtíže během operace u pacientů s velkými orgány, rozvoj krvácení během a po operaci, stejně jako infekční a septické komplikace. Existují případy fatálních bakteriálních infekcí v pozdním pooperačním období u dětí, které podstoupily splenektomii ve věku mladších 5 let. Proto se splenektomie ve věku mladších 5 let nedoporučuje. Příprava na splenektomii zahrnuje podání pneumokokových a meningokokových vakcín 2 týdny před operací, glukokortikoidů a IVIG. Během následujících 2 let je indikováno měsíční podávání bicilinu-5. V posledních letech se široce provádí laparoskopická splenektomie, která má výrazně méně chirurgických a pooperačních komplikací, zanechává minimální kosmetickou vadu a umožňuje zkrátit dobu hospitalizace pacienta. Alternativou ke splenektomii lze považovat endovaskulární okluzi sleziny - zavedení látek do slezinové tepny, které způsobují její křeč a následně vedou k rozvoji infarktu sleziny. 2-5 % tkáně po okluzi orgánu si zachovává krevní zásobení díky kolaterálám. Tím se udržuje imunologická reaktivita organismu, což je důležité pro pediatrickou praxi. Tato operace má minimální počet komplikací. V zahraničí se nejčastěji používá proximální embolizace sleziny několik dní před splenektomií, aby se snížilo riziko komplikací po operaci.

Jak se léčí hereditární sférocytóza (Minkowského-Chauffardova choroba)?

Exodus

V mírných případech onemocnění, stejně jako v případě včasné splenektomie, je výsledek příznivý. Průběh hereditární sférocytózy je vlnitý. Po rozvoji krize se klinické a laboratorní ukazatele zlepšují a dochází k remisi, která může trvat několik týdnů až několik let.