Patogeneze hereditární sférocytózy (Minkowského-Schoffarovy choroby)

Primární vadou hereditární sférocytózy je nestabilita membrány červených krvinek v důsledku dysfunkce nebo deficitu kosterního proteinu červených krvinek. Nejčastější vadou je spektrin a/nebo ankyrin, ale mohou být deficitní i jiné kosterní proteiny: protein pásu 3, protein pásu 4.2. Deficit spektrinu je běžný (75–90 %). Závažnost onemocnění, stejně jako stupeň sférocytózy (hodnocený osmotickou rezistencí a morfometrií červených krvinek), závisí na stupni deficitu spektrinu. Homozygotní pacienti s hladinami spektrinu až 30–50 % normálu vyvinou těžkou hemolytickou anémii, často závislou na transfuzi. Deficit ankyrinu je pozorován u přibližně 50 % dětí, jejichž rodiče jsou zdraví. Riziko vzniku onemocnění u ostatních dětí je menší než 5 %.

U pacientů s hereditární mikrosferocytózou byl zjištěn geneticky podmíněný defekt membránových proteinů erytrocytů (spektrinu a ankyrinu): buď nedostatek, nebo narušení funkčních vlastností těchto proteinů. Byly zjištěny následující defekty proteinů buněčné membrány:

1. Deficit spektrinu - stupeň anémie a závažnost sférocytózy přímo korelují se stupněm deficitu spektrinu. Většina pacientů má mírný deficit spektrinu - 75-90 % normy. Pacienti s hladinami spektrinu 30-50 % normy mají těžkou hemolytickou anémii a jsou závislí na krevních transfuzích.
2. Funkční deficit spektrinu - nedostatek vazebné kapacity k proteinu 4.1 (syntéza nestabilního spektrinu).
3. Deficit segmentu 3.
4. Nedostatek bílkovin 4,2 (vzácný).
5. Nedostatek ankyrinu (proteinu 2.1) - vyskytuje se u 50 % dětí s hereditární sférocytózou, jejichž rodiče jsou zdraví.

Abnormální protein erytrocytární membrány způsobuje narušení transportu kationtů - propustnost membrány pro sodné ionty se prudce zvyšuje, což přispívá ke zvýšení intenzity glykolýzy a zvýšení metabolismu lipidů, změně objemu buněk a tvorbě stádia sférocytů. Místem deformace a smrti erytrocytů je slezina. Tvořící se sférocyt zažívá mechanické potíže při pohybu na úrovni sleziny, protože na rozdíl od normálních erytrocytů jsou sférocyty méně elastické, což komplikuje jejich dekonfiguraci při přesunu z intersinových prostorů sleziny do sinusů. Sférocyty, které ztratily elasticitu a schopnost deformace, uvíznou v intersinových prostorech, kde pro ně vznikají nepříznivé metabolické podmínky (snížená koncentrace glukózy a cholesterolu), což přispívá k ještě většímu poškození membrány, zvýšení sféricity buňky a konečné tvorbě mikrosférocytů. Při opakovaném průchodu slezinnými intersinusovými prostory dosahuje membránová sekvestrace takové úrovně, že erytrocyty odumírají, jsou ničeny a absorbovány fagocyty sleziny, čímž se podílejí na fragmentaci erytrocytů. Fagocytární hyperaktivita sleziny zase způsobuje progresivní hyperplazii orgánu a další zvýšení jeho fagocytární aktivity. Po splenektomii se proces zastaví, a to i přesto, že biochemické a morfologické změny přetrvávají.

V důsledku nedostatku kosterních proteinů se vyvíjejí následující poruchy:

• ztráta membránových lipidů;
• snížení poměru povrchu buňky k jejímu objemu (ztráta povrchu);
• změna tvaru červených krvinek (sferocytóza);
• zrychlení vstupu sodíku do buňky a jeho výstupu z buňky, což způsobuje dehydrataci buněk;
• rychlé využití ATP se zvýšenou glykolýzou;
• ničení nezralých forem červených krvinek;
• sekvestrace erytrocytů v systému fagocytujících makrofágů sleziny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]