Addisonova choroba

Addisonova choroba (primární nebo chronická adrenokortikální insuficience) je postupně se rozvíjející, obvykle progresivní, insuficience kůry nadledvin. Je charakterizována různými příznaky, které zahrnují hypotenzi, hyperpigmentaci a mohou vést k adrenální krizi s kardiovaskulárním kolapsem. Diagnóza je založena na detekci zvýšené hladiny ACTH v plazmě a nízké hladiny kortizolu v plazmě. Léčba závisí na příčině, ale obecně zahrnuje podávání hydrokortizonu a někdy i dalších hormonů.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Addisonova choroba postihuje 4 osoby na 100 000 ročně. Vyskytuje se ve všech věkových skupinách, se stejnou četností u mužů i žen, a nejčastěji se klinicky projevuje metabolickým stresem nebo traumatem. Nástupu závažných příznaků (adrenální krize) může předcházet akutní infekce (častá příčina, zejména u sepse). Mezi další příčiny patří trauma, chirurgický zákrok a ztráta sodíku v důsledku zvýšeného pocení.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny Addisonova choroba

Asi 70 % případů ve Spojených státech je způsobeno idiopatickou atrofií nadledvin, pravděpodobně způsobenou autoimunitními procesy. Zbývající případy jsou důsledkem destrukce nadledvin granulomy (např. tuberkulóza), nádorem, amyloidózou, krvácením nebo zánětlivou nekrózou. Hypoadrenokorticismus může být také způsoben podáváním léků, které blokují syntézu glukokortikoidů (např. ketokonazol, anestetikum etomidát). Addisonova choroba může být spojena s diabetes mellitus nebo hypotyreózou u syndromu polyglandulární deficience.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneze

Je pozorován nedostatek mineralokortikoidů a glukokortikoidů.

Nedostatek mineralokortikoidů má za následek zvýšené vylučování Na a snížené vylučování K, zejména močí, ale také potem, slinami a gastrointestinálním traktem. Důsledkem je nízká hladina Na v plazmě a vysoká hladina K v plazmě. Neschopnost koncentrovat moč v kombinaci s elektrolytovou nerovnováhou vede k těžké dehydrataci, hypertonicitě plazmy, acidóze, sníženému objemu cirkulující krve, hypotenzi a nakonec k oběhovému kolapsu. Avšak u adrenální insuficience způsobené zhoršenou produkcí ACTH jsou hladiny elektrolytů často normální nebo jen mírně změněné.

Nedostatek glukokortikoidů přispívá k hypotenzi a způsobuje změny v citlivosti na inzulín a poruchy metabolismu sacharidů, tuků a bílkovin. Při nedostatku kortizolu se potřebné sacharidy syntetizují z bílkovin; to má za následek hypoglykémii a snížení zásob glykogenu v játrech. Rozvíjí se slabost, částečně v důsledku neuromuskulárního selhání. Snižuje se také odolnost vůči infekcím, zraněním a dalším typům stresu.

Slabost myokardu a dehydratace snižují srdeční výdej a může se rozvinout oběhové selhání. Snížení hladiny kortizolu v plazmě vede ke zvýšené produkci ACTH a zvýšení hladiny beta-lipotropinu v krvi, který má melanocyty stimulující aktivitu a spolu s ACTH způsobuje hyperpigmentaci kůže a sliznic charakteristickou pro Addisonovu chorobu. Sekundární adrenální insuficience, která se vyvíjí v důsledku hypofunkce hypofýzy, proto hyperpigmentaci nezpůsobuje.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomy Addisonova choroba

Mezi časné příznaky a projevy patří slabost, únava a ortostatická hypotenze. Hyperpigmentace je charakterizována difúzním ztmavnutím exponovaných a v menší míře i neexponovaných částí těla, zejména tlakových bodů (kostních výběžků), kožních záhybů, jizev a extenzorových ploch. Černé pigmentové skvrny se často vyskytují na čele, obličeji, krku a ramenou.

Objevují se oblasti vitiliga, stejně jako modročerné zbarvení bradavek, sliznic rtů, úst, konečníku a pochvy. Časté jsou anorexie, nevolnost, zvracení a průjem. Může být pozorována snížená tolerance chladu a zpomalené metabolické procesy. Možné jsou závratě a synkopy. Postupný nástup a nespecifickost časných příznaků často vedou k nesprávné diagnóze neurózy. Pro pozdější stádia Addisonovy choroby jsou charakteristické úbytek hmotnosti, dehydratace a hypotenze.

Adrenální krize je charakterizována hlubokou astenií; bolestí břicha, dolní části zad, nohou; periferní cévní insuficiencí a nakonec selháním ledvin a azotemií.

Tělesná teplota může být nízká, ačkoli vysoká horečka je běžná, zejména pokud krizi předcházela akutní infekce. U významného počtu pacientů s částečnou ztrátou funkce nadledvin (omezená adrenokortikální rezerva) dochází k adrenální krizi za fyziologického stresu (např. chirurgický zákrok, infekce, popáleniny, těžké onemocnění). Jedinými příznaky mohou být šok a horečka.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostika Addisonova choroba

Nadledvinovou insuficienci lze podezření klást na základě klinických symptomů a známek. Někdy je diagnóza podezřelá pouze tehdy, jsou-li zjištěny charakteristické abnormality elektrolytů, včetně nízké hladiny Na ( 5 mEq/l), nízké hladiny HCO3 ₍ 15–20 mEq/l) a vysoké hladiny močoviny v krvi.

Výsledky testů, které naznačují Addisonovu chorobu

Biochemický krevní test	Nízký Na ( 5 mEq/L). Poměr Na:K v plazmě 30:1. Nízká glukóza nalačno [( 20 mg/dL (> 7,1 mmol/l)]
Kompletní krevní obraz	Vysoký hematokrit. Leukopenie. Relativní lymfocytóza. Eozinofilie
Vizualizace	Příznaky: kalcifikace v nadledvinách, tuberkulóza ledvin, plicní tuberkulóza

Výzkum

Laboratorní vyšetření, počínaje měřením plazmatického kortizolu a ACTH, potvrzují adrenální insuficienci. Zvýšený ACTH (>50 pg/ml) s nízkým kortizolem [

Pokud jsou hladiny ACTH a kortizolu na hranici normálních hodnot a klinická pozorování naznačují adrenální insuficienci, zejména u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, měl by být proveden provokační test. Pokud je čas kritický (např. akutní operace), měl by být empiricky podán hydrokortizon (např. 100 mg intravenózně nebo intramuskulárně) a provokační test proveden následně.

Addisonova choroba je diagnostikována v nepřítomnosti zvýšení hladiny kortizolu v reakci na podání exogenního ACTH. Sekundární adrenální insuficience je diagnostikována pomocí stimulačního testu s prodlouženým ACTH, inzulínového tolerančního testu a glukagonového testu.

Stimulační test ACTH zahrnuje podání syntetického analogu ACTH v dávce 250 mcg intravenózně nebo intramuskulárně. (Podle některých autorů by se při podezření na sekundární adrenální insuficienci měla studie provést s nízkou dávkou 1 mcg intravenózně namísto 250 mcg, protože u těchto pacientů se při podávání vyšších dávek vyvine normální odpověď.) Pacienti užívající glukokortikoidy nebo spironolakton by měli v den studie dávku vynechat. Normální hladiny kortizolu v plazmě před injekcí se pohybují v rozmezí od 5 do 25 mcg/dL (138–690 mmol/l) a během 30–90 minut se zdvojnásobí a dosáhnou alespoň 20 mcg/dL (552 mmol/l). Pacienti s Addisonovou chorobou mají nízké nebo nízké normální hladiny, které do 30 minut nepřekročí 20 mcg/dL. Normální odpověď na syntetický analog ACTH může být pozorována u sekundární adrenální insuficience. Protože však hypofyzární insuficience může způsobit atrofii nadledvin, může být nutné podat pacientovi 1 mg dlouhodobě působícího ACTH intramuskulárně jednou denně po dobu 3 dnů před testováním, pokud existuje podezření na onemocnění hypofýzy.

Prodloužený stimulační test ACTH se používá k diagnostice sekundární (nebo terciární - hypotalamické) adrenální insuficience. Syntetický analog ACTH se podává intramuskulárně v dávce 1 mg, hladina kortizolu se stanovuje po dobu 24 hodin v intervalech. Výsledky během první hodiny jsou podobné výsledkům krátkého testu (stanovení během první hodiny), ale u Addisonovy choroby nedochází po 60 minutách k dalšímu zvýšení. U sekundární a terciární adrenální insuficience hladiny kortizolu nadále stoupají 24 hodin nebo déle. Pouze v případech prodloužené atrofie adrenál je nutné podat dlouhodobě působící ACTH ke stimulaci nadledvin. Obvykle se nejprve provede krátký test a pokud je normální odpověď, zvažuje se další testování.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika Addisonovy choroby

Hyperpigmentace se může objevit u bronchogenního karcinomu, intoxikace solemi těžkých kovů (např. železo, stříbro), chronických dermatóz, hemochromatózy. Peutz-Jeghersův syndrom je charakterizován pigmentací sliznic tváří a konečníku. Často se pozoruje kombinace hyperpigmentace a vitiliga, což může naznačovat Addisonovu chorobu, i když se vyskytuje i u jiných onemocnění.

Slabost, která se rozvíjí u Addisonovy choroby, se zmírňuje odpočinkem, na rozdíl od neuropsychiatrické slabosti, která je horší ráno ve srovnání s fyzickou námahou. Většinu myopatií lze rozlišit podle jejich rozšíření, absence pigmentace a charakteristických laboratorních znaků.

U pacientů s adrenální insuficiencí se hypoglykémie nalačno rozvíjí v důsledku snížené glukoneogeneze. Naproti tomu pacienti s hypoglykémií způsobenou hypersekrecí inzulínu mohou mít ataky kdykoli, často mají zvýšenou chuť k jídlu s přibýváním na váze a mají normální funkci nadledvin. Je nutné odlišit nízké hladiny Na u pacientů s Addisonovou chorobou od nízkých hladin Na u pacientů se srdečním a jaterním onemocněním (zejména u pacientů užívajících diuretika), hyponatrémií při syndromu nepřiměřené sekrece ADH a nefritidou způsobující spotřebu soli. Tito pacienti nejsou náchylní k hyperpigmentaci, hyperkalemii se zvýšenou hladinou močoviny v krvi.

[ 26 ], [ 27 ]

Léčba Addisonova choroba

Normálně je maximální vylučování kortizolu brzy ráno, minimální v noci. Proto se hydrokortizon (analog kortizolu) předepisuje v dávce 10 mg ráno, 1/2 této dávky v obědě a stejná dávka večer. Denní dávka je obvykle 15-30 mg. Je třeba se vyhnout nočnímu užívání, protože může způsobit nespavost. Kromě toho se doporučuje užívat 0,1-0,2 mg fludrokortizonu jednou denně k nahrazení aldosteronu. Nejjednodušší způsob, jak adekvátně zvolit dávku, je dosáhnout normální hladiny reninu.

Normální hydratace a absence ortostatické hypotenze naznačují adekvátní substituční terapii. U některých pacientů způsobuje fludrokortizon hypertenzi, která se koriguje snížením dávky nebo předepsáním antihypertenziv, které nejsou diuretiky. Někteří lékaři předepisují příliš nízkou dávku fludrokortizonu ve snaze vyhnout se předepisování antihypertenziv.

Současná onemocnění (např. infekce) jsou potenciálně nebezpečná a měla by být léčena s velkou důrazností; během nemoci by měla být dávka hydrokortizonu zdvojnásobena. Pokud se při perorálním podávání hydrokortizonu objeví nevolnost a zvracení, je nutný přechod na parenterální podávání. Pacienti by měli být poučeni, kdy užít další prednisolon a jak podat parenterální hydrokortizon v případě nouze. Pacient by měl mít předplněnou injekční stříkačku se 100 mg hydrokortizonu. Při adrenální krizi může být užitečný náramek nebo karta s diagnózou a dávkou glukokortikoidů. Pokud je ztráta solí závažná, například v horkém podnebí, může být nutné dávku fludrokortizonu zvýšit.

V případě souběžného diabetu mellitus by dávka hydrokortizonu neměla překročit 30 mg/den, jinak se zvyšuje potřeba inzulinu.

Pohotovostní péče při adrenální krizi

Pomoc musí být poskytnuta naléhavě.

UPOZORNĚNÍ: Při adrenální krizi může být odložení léčby glukokortikoidy, zejména za přítomnosti hypoglykémie a hypotenze, fatální.

Pokud je pacient akutně nemocný, je třeba potvrzení stimulačním testem s ACTH odložit, dokud se stav pacienta nezlepší.

Hydrokortizon 100 mg se podává intravenózně jet streamem po dobu 30 sekund, následuje infuze 1 litru 5% dextrózy v 0,9% fyziologickém roztoku obsahujícím 100 mg hydrokortizonu po dobu 2 hodin. Dále se intravenózně podává 0,9% fyziologický roztok, dokud se neupraví hypotenze, dehydratace a hyponatrémie. Během rehydratace může dojít k poklesu hladiny K v séru, což vyžaduje substituční terapii. Hydrokortizon se podává kontinuálně rychlostí 10 mg/h po dobu 24 hodin. Při podávání vysokých dávek hydrokortizonu nejsou mineralokortikoidy nutné. Pokud je stav méně akutní, lze hydrokortizon podat intramuskulárně v dávce 50 nebo 100 mg. Krevní tlak by se měl obnovit a celkový stav by se měl zlepšit do 1 hodiny po první dávce hydrokortizonu. Do dosažení účinku glukokortikoidů mohou být nutná inotropní látky.

Během druhých 24 hodin se obvykle podává celková dávka 150 mg hydrokortizonu, pokud se stav pacienta významně zlepší, a třetí den 75 mg. Poté se denně podávají udržovací dávky perorálního hydrokortizonu (15–30 mg) a fludrokortizonu (0,1 mg), jak je popsáno výše. Zotavení závisí na léčbě základní příčiny (např. trauma, infekce, metabolický stres) a adekvátní hormonální terapii.

U pacientů s částečnou funkcí nadledvin, u kterých se krize vyvine v přítomnosti stresového faktoru, je nutná stejná hormonální terapie, ale požadavky na tekutiny mohou být mnohem nižší.

[ 28 ]

Léčba komplikací Addisonovy choroby

Dehydrataci někdy doprovází horečka nad 40,6 °C. Antipyretika (např. aspirin 650 mg) lze podávat perorálně s opatrností, zejména v případech poklesu krevního tlaku. Mezi komplikace léčby glukokortikoidy mohou patřit psychotické reakce. Pokud se psychotické reakce objeví po prvních 12 hodinách léčby, měla by být dávka hydrokortizonu snížena na minimální úroveň, která udržuje krevní tlak a dobrou kardiovaskulární funkci. Dočasně mohou být nutná antipsychotika, ale jejich užívání by nemělo být dlouhodobé.

Léčba Addisonovy choroby obvykle nezkracuje očekávanou délku života.