Neuroblastom u dětí: příčiny, diagnostika, léčba

V dětské onkologii je jedním z nejčastějších extrakraniálních novotvarů u dětí neuroblastom, který označuje zhoubné embryonální nádory z neuroblastů neurální lišty, tedy germinálních (nezralých) nervových buněk sympatického nervového systému. 

Epidemiologie

Podle statistik International Neuroblastoma Risk Group (INRG) tvoří neuroblastom celosvětově asi 8 % všech nádorových onemocnění u dětí a zaujímá třetí místo v prevalenci po leukémii a mozkových nádorech.

Podle jiných tvoří neuroblastom asi 28 % všech rakovin u kojenců. Ve více než třetině případů je neuroblastom diagnostikován u dětí do jednoho roku; střední věk při diagnóze je 19-22 měsíců. Více než 90 % diagnostikovaných případů se vyskytuje u dětí ve věku od dvou do pěti let (s převahou chlapců); vrchol výskytu nastává ve věku od dvou do tří let a případy u dětí starších pěti let jsou nižší než 10 %. 

Příčiny neuroblastom

Studiem příčin neuroblastomu vědci dospěli k závěru, že tento nádor u dětí vzniká v důsledku sporadických genetických mutací během embryogeneze nebo časného postnatálního vývoje. Ale co způsobuje tyto genové změny, není známo, protože nebyl identifikován žádný vliv teratogenních faktorů prostředí. 

Takové nádory se mohou objevit kdekoli, včetně mediastina, krku, břicha, nadledvinek, ledvin, páteře, pánve.

Ve vzácných případech může být neuroblastom u kojenců způsoben dědičnou mutací. Konkrétně jde o mutaci v genu membránového proteinu CD246 na chromozomu 2, enzymu ALK tyrosinkinázy, který zajišťuje mezibuněčnou komunikaci a hraje důležitou roli ve fungování nervového systému; v genu proteinu PHOX2B (na chromozomu 4), který se podílí na zrání nervových buněk. 

Neuroblastom může být také spojen s  neurofibromatózou typu  1 u dětí,  Beckwith-Wiedemannovým syndromem  a hyperinzulinemickou hypoglykémií (nesidioblastóza slinivky břišní). 

Rizikové faktory

Dosud je jako rizikové faktory pro rozvoj neuroblastomu u dětí uznávána dědičnost – přítomnost tohoto nádoru v rodinné anamnéze a také vrozené anomálie spojené s genovými mutacemi během vývoje plodu. To platí zejména v případech vývoje několika novotvarů v různých orgánech.

Žádný z exogenních faktorů, které zvyšují riziko tohoto nádoru, výzkumníci nezjistili.

Patogeneze

Mechanismus vývoje neuroblastomů je způsoben poruchou diferenciace a zrání buněk neurální lišty – bilaterálních buněčných linií, které se tvoří podél okrajů neurální trubice z ektodermální zárodečné vrstvy lidského embrya. Tyto buňky migrují (pohybují se) a diferencují se do mnoha typů buněk: senzorické a autonomní neurony, neuroendokrinní buňky a buňky dřeně nadledvin, buňky kraniofaciální chrupavky a kosti a pigmentové buňky. 

U neuroblastomu migrované neuroblasty nedozrávají, ale pokračují v růstu a dělení za vzniku nádoru. A patogeneze jeho tvorby je spojena s následujícími genovými mutacemi:

• s duplikací části chromozomové sekvence nebo duplikací segmentů genu LMO1 na chromozomu 11, kódujícího protein RBTN1 v buňkách neurální lišty embrya;
• se změnou počtu kopií v genu NBPF10 na chromozomu 1q21.1, kódujícím protein DUF1220, který řídí proliferaci lidských nervových kmenových buněk. Tyto poruchy vedou buď k duplikaci tohoto chromozomu, nebo k jeho deleci – absenci části DNA;
• se změnami v tumor supresorovém genu ATRX (na chromozomu Xq21.1);
• s přítomností dalších kopií (amplifikace) genu transkripčního faktoru N-Myc na chromozomu 2, který kóduje jeden z transkripčních faktorů (DNA-binding protein), který reguluje aktivitu jiných genů a řídí proliferaci progenitorových buněk v tvorba bílkovin pro tvorbu tkání a orgánů plodu. Amplifikace tohoto genu z něj udělá onkogen, který vyvolává narušení buněčného cyklu, zvýšenou buněčnou proliferaci a tvorbu nádorů.

Symptomy neuroblastom

První příznaky neuroblastomu jsou nespecifické a mohou se projevit ztrátou chuti k jídlu (a hubnutím), únavou při krmení, horečkou a bolestmi kloubů.

Klinické příznaky závisí na lokalizaci primárního nádoru a přítomnosti metastáz (které se vyskytují v 60–73 % případů).

Velmi často je primární neuroblastom lokalizován v dřeni nadledvin, který má podobný původ jako nervové buňky. Ve věku jednoho roku je neuroblastom nadledvinek u dětí diagnostikován v 35-40% případů. Jeho příznaky jsou bolesti břicha, horečka, hubnutí, bolesti kostí, anémie nebo doprovodný Pepperův syndrom: difuzní poškození jater s těžkou hepatomegalií a syndromem respirační tísně.

Retroperitoneální neuroblastom nebo retroperitoneální neuroblastom u dětí, jak roste, začíná vyvíjet tlak na močový měchýř nebo střeva, což může způsobit problémy s močením nebo vyprazdňováním, otoky nohou (u chlapců otéká šourek).

Mediastinální neuroblastom u dětí (mediastinální neuroblastom) často tlačí na horní dutou žílu, což může způsobit otoky obličeje, krku, paží a horní části hrudníku (kůže se stává modročervenou, s podkožními uzly). Objevuje se kašel a sípání, problémy s dýcháním (ve formě dušnosti) nebo polykáním (dysfagie); dochází ke zvýšení lymfatických uzlin na krku, nad klíční kostí, v podpaží.

Šíření  nádorových buněk  do kostní dřeně vede k anémii, trombocytopenii a leukopenii se sklonem ke krvácení.

A s metastázami v periorbitální oblasti se kolem očí objevují tmavé kruhy nebo modřiny. Takový nádor může také způsobit bolesti hlavy a závratě, exoftalmii (protruze očních bulbů) a v důsledku stlačení nervových zakončení pokles očních víček (ptóza) a zmenšení velikosti zornic (mióza).

Abdominální neuroblastom nebo abdominální neuroblastom u dětí vede k tvorbě hmatatelných těsnění v břiše, nadýmání, nedostatku chuti k jídlu, zácpě a zvýšenému krevnímu tlaku. Nádor tlačí na míchu nebo nervový kořen může vést k necitlivosti a slabosti končetin, neschopnosti stát, plazit se nebo chodit. Pokud jsou postiženy kosti, může se objevit bolest kostí.

S nádorem stadia 3-4 v břišní dutině s poškozením lymfatických uzlin mohou nádorové buňky vstoupit do parenchymu ledvin a poté se u dětí vyvine rozsáhlý neuroblastom ledvin, což vede k porušení jeho funkcí. 

Etapy

• Neuroblastom fáze 1 je primární nádor lokalizovaný a izolovaný v jedné oblasti těla; lymfatické uzliny na obou stranách nejsou postiženy.
• Neuroblastom fáze 2. Ve stadiu 2A je primární nádor omezen na jednu oblast, ale je velký; bilaterální lymfatické uzliny nebyly postiženy. Ve stadiu 2B jsou lymfatické uzliny na straně těla, kde se nachází nádor, pozitivní na metastázy.
• Neuroblastom fáze 3: primární nádor prochází oblastí míchy nebo střední čáry těla, jsou nalezeny jednostranné nebo oboustranné metastázy v lymfatických uzlinách.
• Neuroblastom fáze 4: Nádor se rozšířil do vzdálených lymfatických uzlin, kostní dřeně, kostí, jater nebo jiných orgánů. A stadium 4S bude stanoveno u dětí mladších jednoho roku s lokalizovaným primárním nádorem s diseminací do kůže, jater nebo kostní dřeně.

International Neuroblastoma Risk Staging System (INRGSS) 

INRGSS využívá rizikové faktory definované zobrazením (IDRF), což jsou faktory pozorované při zobrazovacích testech, které mohou znamenat, že odstranění nádoru bude obtížnější. 

INRGSS rozděluje neuroblastomy do 4 stádií:

• L1: Nádor se nerozšířil z místa, kde začal, a nerozrostl se do životně důležitých struktur. Je omezena na jednu část těla, jako je krk, hrudník nebo břicho.
• L2: Nádor se nerozšířil (nemetastazoval) daleko od místa, kde začal (například mohl vyrůst z levé strany břicha na levou stranu hrudníku), ale má alespoň jeden IDRF.
• M: Nádor metastázoval do vzdálené části těla (kromě nádorů ve stadiu RS).
• MS: Metastatické onemocnění u dětí mladších 18 měsíců, kdy se rakovina rozšířila pouze do kůže, jater a/nebo kostní dřeně. 

Komplikace a důsledky

Neuroblastom je charakterizován takovými komplikacemi a důsledky, jako jsou:

• šíření (metastázy) do lymfatických uzlin, kostní dřeně, jater, kůže a kostí;
• komprese míchy (která může způsobit bolest a vést k paralýze);
• rozvoj paraneoplastického syndromu  (v důsledku působení určitých chemických látek vylučovaných nádorem a také jeho buňkami exprimovaného disialogangliosidového antigenu GD2), které se projevují rychlými mimovolními pohyby očí, poruchou koordinace, svalovými křečemi, průjmem;
• relapsy po ukončení primární terapie (jak ukazuje klinická praxe, vysoce rizikové neuroblastomy relapsují v 50 % případů).

Diagnostika neuroblastom

Diagnóza suspektního neuroblastomu u dítěte vyžaduje fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a zobrazování.

Odebírají se krevní a močové testy na katecholaminy (norepinefrin a dopamin) a kyseliny homovanové nebo vanillylmandlové (vznikají při metabolismu těchto hormonů); krevní test na neurospecifickou enolázu, enzymatický imunosorbentní test (ELISA) krevního séra a test kostní dřeně (který se odebírá aspirační punkcí). Pro stanovení mutací se provádí test DNA a pro cytomorfologickou studii nádorové tkáně se provádí biopsie.

Po odběru bioptických vzorků se odešlou do laboratoře, kde je pod mikroskopem vyšetří patolog (lékař, který je speciálně vyškolený na detekci rakovinných buněk). Na vzorcích se také často provádějí speciální laboratorní testy, aby se ukázalo, zda je nádor neuroblastom.

Pokud se jedná o neuroblastom, laboratorní testy mohou také pomoci určit, jak rychle může nádor růst nebo se šířit, a také to, jaká léčba může nejlépe fungovat. 

Instrumentální diagnostika zviditelní novotvar pomocí ultrazvuku, RTG, MRI nebo CT, PET se zavedením 18F-fluorodeoxyglukózy nebo MIBG-scanning - scintigrafie metajodbenzylguanidinem.  [1]

Diferenciální diagnostika

Diferenciálně diagnosticky zahrnují benigní ganglioneurom, ganglioneuroblastom. Rabdomyosarkom, nefroblastom.

Léčba neuroblastom

U neuroblastomu závisí léčba na rizikové skupině pacienta (stadiu nádorového procesu), lokalizaci novotvaru, genomických charakteristikách nádorových buněk a věku dítěte. A může zahrnovat monitorování, chirurgii, chemoterapii, radiační terapii, imunoterapii,  transplantaci krvetvorných buněk .

Neoadjuvantní nebo adjuvantní (pre- nebo pooperační) chemoterapie neuroblastomu u dětí, stejně jako jakákoli  chemoterapie rakoviny , se provádí v kurzech: lék se podává několik dní v řadě, po které následuje přestávka na obnovu těla. Cykly se obvykle opakují každé tři až čtyři týdny.

Používají se tyto léky (a jejich kombinace): Cyklofosfamid, Cisplatina nebo Karboplatina, Doxorubicin (Adriamycin), Vinkristin, Etoposid.

Mezi časté vedlejší účinky  chemoterapeutických léků  patří vypadávání vlasů, ztráta chuti k jídlu, zvýšená únava, nevolnost a zvracení, vředy v ústech, průjem nebo zácpa. Chemoterapie může negativně ovlivnit kostní dřeň a vyvolat pokles počtu krvinek. 

V cílené imunoterapii (zaměřené na nádorový antigen GD2) se používají léky ze skupiny monoklonálních protilátek (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) a Naxitamab. Podávají se intravenózně kontinuální infuzí v kombinaci s faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (cytokin GM-CSF) a interleukinem-2.

Nežádoucí účinky těchto léků se projevují bolestí (často velmi silnou), snížením krevního tlaku, bušením srdce, dušností (s možným otokem dýchacích cest), horečkou, nevolností, zvracením a průjmem, změnami v buněčných a minerálních složení krve.

Aby se snížilo riziko recidivy rakoviny po vysokodávkované chemoterapii a transplantaci kmenových buněk, jsou děti s vysoce rizikovým neuroblastomem léčeny systémovými retinody, kyselinou 13-cis-retinovou (Isotretinoin). [2]

Chirurgická léčba neuroblastomu - odstranění nádoru, například otevřená adrenalektomie nebo laparoskopická resekce adrenálního neuroblastomu; lymfedektomie  (odstranění postižených lymfatických uzlin) atd. [3]

U vysoce rizikového neuroblastomu lze podat  radiační terapii . [4]

Prevence

Vzhledem k příčinám neuroblastomu u dětí může být jedinou možností prevence genetické poradenství při plánování těhotenství. Ale je třeba mít na paměti, že tento nádor je spojen s dědičnými mutacemi pouze v 1-2% případů.

Předpověď

Neuroblastom v dětství má schopnost spontánně regredovat.

Prognostické markery 

• Vysoce rizikové nádory, stejně jako neuroblastom u dětí všech věkových skupin a všech stadií (kromě stadia 4S) - se zvýšenou expresí genu N-MYC a amplifikací onkogenu N-Myc - mají nepříznivou prognózu ovlivňující délku života..
• Přítomnost nádorových buněk, které postrádají určité části chromozomů 1 nebo 11 (známé jako delece 1p nebo 11q), dává méně příznivou prognózu. Mít extra část chromozomu 17 (zvýšení 17q) je také spojeno s horší prognózou.
• Neuroblastomové buňky s větším množstvím DNA mají lepší prognózu, zvláště u dětí mladších 2 let.
• Neuroblastomy, které mají více neurotrofinových receptorů, zejména receptor nervového růstového faktoru TrkA, mají příznivější prognózu. 

Přežití u dětské onkologické skupiny (COG) v ohrožení 

• Skupina s nízkým rizikem: Děti ve skupině s nízkým rizikem mají 5letou míru přežití nad 95 %.
• Středně riziková skupina: Děti ve středně rizikové skupině mají 5letou míru přežití 90 % až 95 %.
• Vysoce riziková skupina: Děti s vysokým rizikem mají 5letou míru přežití asi 50 %.

Asi 15 % úmrtí na rakovinu u dětí je spojeno s neuroblastomem. U této vysoce rizikové malignity nepřesahuje šance na dlouhodobé přežití 40 %. Celková pětiletá míra přežití je 67–74 %, ve věkové skupině od jednoho do čtyř let – 43 % a u neuroblastomu diagnostikovaného během prvního roku života – více než 80 %.