Transplantace krvetvorných buněk: postup, prognóza

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je rychle se rozvíjející technologie, která má potenciál léčit maligní onemocnění krve (leukémie, lymfom, myelom) a další hematologická onemocnění (např. primární imunodeficience, aplastická anémie, myelodysplazie). Transplantace hematopoetických kmenových buněk může být autologní nebo alogenní; lze použít kmenové buňky izolované z periferní nebo pupečníkové krve. Periferní krev se častěji používá jako zdroj HSC než kostní dřeň, zejména při autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Vzhledem k tomu, že kmenové buňky se snáze izolují z periferní krve, počet neutrofilů a krevních destiček se obnoví rychleji. HSCT z pupečníkové krve je schválena pouze pro děti, protože počet HSC je malý.

Pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk neexistují žádné kontraindikace. Kontraindikace alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk u příjemce zahrnují závažná onemocnění nebo stav, který neumožňuje předoperační kondicionaci (chemické léky a radioterapie zaměřená na úplné potlačení vlastní hematopoézy a funkce imunitního systému). Ideálním dárcem je HLA-identický sourozenec, jehož pravděpodobnost je 25 % u bratrů a sester příjemce. Transplantace HSC od zcela HLA-identických nepříbuzných dárců dává podobné výsledky z hlediska účinnosti. Pravděpodobnost HLA identity dvou náhodně vybraných jedinců se pohybuje v rozmezí 1:1 000 000–3 000 000 (v závislosti na etnické příslušnosti příjemce). Řešením tohoto problému je vytvoření multimilionových mezinárodních registrů nepříbuzných dobrovolných dárců. V roce 2009 bylo na celém světě registrováno přibližně 15 000 000 nepříbuzných dobrovolných dárců, kteří byli připraveni darovat HSCT. Použití příbuzných HLA-nekompatibilních HSCT nemá oproti nepříbuzným s podobnou úrovní nekompatibility žádné významné výhody. Technologie využívající transplantaci hematopoetických kmenových buněk izolovaných z pupečníkové krve je efektivně využívána v dětské onkohematologii.

[ 1 ], [ 2 ]

Postup transplantace hematopoetických kmenových buněk

Pro izolaci kmenových buněk kostní dřeně se z zadního hřebene kyčelní kosti dárce odebere 700–1500 ml (maximálně 15 ml/kg) kostní dřeně v místní nebo celkové anestezii. Pro izolaci kmenových buněk z periferní krve se dárci injekčně podávají rekombinantní růstové faktory (faktor stimulující kolonie granulocytů nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů), aby se stimulovala proliferace a mobilizace kmenových buněk, a po 4–6 dnech následuje standardní flebotomie. Poté se provádí třídění buněk na základě fluorescence k identifikaci a izolaci kmenových buněk.

Kmenové buňky se infuzí zavádějí po dobu 1 až 2 hodin centrálním žilním katétrem s velkým průměrem. Při transplantaci hematopoetických kmenových buněk u hematopoetických malignit se příjemci podávají imunosupresivní léky [např. cyklofosfamid 60 mg/(kg x den) intravenózně po dobu 2 dnů s celotělovým ozářením, busulfan 1 mg/kg perorálně 4krát denně po dobu 4 dnů a cyklofosfamid bez celotělového ozáření] k navození remise a potlačení imunitního systému, aby se zabránilo odmítnutí štěpu. Podobné režimy se používají u alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk, i když nejsou indikovány pro daný maligní nádor, ke snížení výskytu odmítnutí a relapsu; takový režim není indikován u autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk. Nemyeloablativní imunosupresivní režimy mohou snížit riziko morbidity a mortality a jsou užitečné u starších pacientů, pacientů s komorbiditami a pacientů náchylných k účinkům štěpu proti nádoru (např. mnohočetný myelom).

Po transplantaci příjemce dostává faktory stimulující kolonie ke zkrácení trvání posttransplantační leukopenie, profylaktickou kúru léků na ochranu před infekcemi a v případě alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk profylaktickou kúru imunosupresiv po dobu až 6 měsíců (obvykle methotrexát a cyklosporin), aby se zabránilo reakci T lymfocytů dárce na molekuly MHC příjemce (reakce štěpu proti hostiteli - GVHD). Širokospektrální antibiotika se obvykle vynechávají, pokud pacient nemá horečku. K uchycení štěpu obvykle dochází 10–20 dní po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (dříve v případě transplantace kmenových buněk z periferní krve) a je stanoveno absolutním počtem neutrofilů vyšším než 500 x 106 ^/ l.

Mezi závažné časné komplikace (

Akutní GVHD se vyskytuje u příjemců alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk, u 40 % pacientů, kteří dostávají buňky od nekompatibilních sourozenců, a u 80 % pacientů, kteří dostávají buňky od nepříbuzných dárců. Je charakterizována horečkou, vyrážkou, hepatitidou s hyperbilirubinemií, zvracením, průjmem, bolestmi břicha (s možným rozvojem střevní obstrukce) a úbytkem hmotnosti. Mezi rizikové faktory patří HLA a genderová nekompatibilita; nepříbuzný dárce; pokročilý věk příjemce, dárce nebo obou; senzibilizace předchozího dárce; a nedostatečná profylaxe GVHD. Diagnóza je zřejmá z anamnézy a fyzikálního vyšetření; léčba se provádí methylprednisolonem 2 mg/kg intravenózně jednou denně, dávka se zvyšuje na 10 mg/kg, pokud nedojde ke zlepšení do 5 dnů.

Mezi závažné pozdní komplikace patří chronická GVHD a relaps onemocnění. Chronická GVHD se může objevit nezávisle, vyvinout se z akutní GVHD nebo se objevit po vyřešení akutní GVHD. Chronická GVHD obvykle začíná 4–7 měsíců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (doba se může pohybovat od 2 měsíců do 2 let). Chronická GVHD je pozorována u příjemců alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk, u 35–50 % příjemců, kteří obdrželi buňky od HLA-kompatibilních sourozenců, a u 60–70 % od nepříbuzných dárců. Onemocnění primárně postihuje kůži (např. lichenoidní vyrážka, sklerodermie) a sliznice (např. keratokonjunktivitida sicca, periodontitida, orogenitální lichenoidní reakce), stejně jako gastrointestinální trakt a játra. Hlavní charakteristikou je imunodeficience; může se také vyvinout obliterující bronchiolitida podobná té, která se vyskytuje při transplantaci plic. Nakonec 20 až 40 % pacientů na GVHD zemře; úmrtnost je vyšší u závažnějších reakcí. Léčba je u mukokutánních onemocnění volitelná; V závažnějších případech je léčba podobná jako u akutní GVHD. Použití monoklonálních protilátek nebo mechanické separace snižuje deplece T-lymfocytů v alogenním dárcovském štěpu výskyt a závažnost GVHD, ale také snižuje efekt štěpu proti nádoru, což může zvýšit proliferaci buněk, zlepšit uchycení štěpu a snížit míru relapsů. Míra relapsů je u alogenních HSC vyšší z tohoto důvodu a také proto, že lze transplantovat cirkulující nádorové buňky. Nádorové buňky izolované před autologní transplantací jsou studovány ex vivo.

U pacientů bez chronické GVHD lze všechna imunosupresiva vysadit 6 měsíců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk; pozdní komplikace jsou tedy u této skupiny pacientů vzácné.

Prognóza transplantace hematopoetických kmenových buněk

Prognóza se liší v závislosti na indikaci a provedeném zákroku. Celkově k relapsu onemocnění dochází u 40 % až 75 % příjemců autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk a u 10 % až 40 % příjemců alogenní transplantace. Míra úspěšnosti (kostní dřeň bez maligních buněk) je 30 % až 40 % u pacientů s relabujícím lymfomem citlivým na chemoterapii a 20 % až 50 % u pacientů s akutní leukémií v remisi; ve srovnání se samotnou chemoterapií zlepšuje transplantace hematopoetických kmenových buněk přežití u pacientů s mnohočetným myelomem. Míra úspěšnosti je nižší u pacientů s pokročilejším onemocněním nebo s reaktivními solidními nádory (např. rakovina prsu, nádory zárodečných buněk). Míra recidivy je u pacientů s GVHD snížena, ale celková mortalita je zvýšena, pokud je GVHD závažná. Intenzivní farmakoterapie, účinná profylaxe GVHD, léčba založená na cyklosporinu a dobrá podpůrná péče (např. antibiotika, profylaxe viru herpes simplex a cytomegaloviru) zvyšují dlouhodobé přežití po transplantaci hematopoetických kmenových buněk bez relapsu.