Goodpastureův syndrom a poškození ledvin

Goodpastureův syndrom, způsobený přítomností specifických protilátek proti bazální membráně glomerulárních kapilár a/nebo alveol, se projevuje plicním krvácením a rychle progredující glomerulonefritidou.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Goodpastureův syndrom poprvé popsal v roce 1919 EW Goodpasture u 18letého chlapce s masivním plicním krvácením a akutním selháním ledvin, který zemřel během chřipkové epidemie.

Výskyt Goodpastureova syndromu v Evropě nepřesahuje 1 případ na 2 000 000 obyvatel. Podíl Goodpastureova syndromu mezi všemi typy glomerulonefritidy je 1–5 % a ve struktuře příčin extrakapilární glomerulonefritidy s půlměsíčky – 10–20 %. Přestože je onemocnění rozšířené, nejčastěji se rozvíjí u kavkazské rasy. Goodpastureův syndrom se může vyskytnout u lidí jakéhokoli věku. První vrchol onemocnění je zaznamenán ve věku 20–30 let a trpí jím hlavně muži, kteří mají známky poškození ledvin i plic. Druhá vlna onemocnění nastává ve věku nad 50–60 let a muži i ženy onemocní se stejnou frekvencí.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příčiny Goodpastureův syndrom

Příčiny Goodpastureova syndromu nejsou známy.

• Vývoj Goodpastureova syndromu je spojen s virovou infekcí, zejména s virem chřipky A2.
• Faktory prostředí pravděpodobně hrají roli spouštěčů ve vývoji onemocnění: existují zprávy o výskytu Goodpastureova syndromu po kontaktu s benzínem, organickými rozpouštědly a užívání některých léků (penicilamin). Bez ohledu na roli faktorů prostředí ve vývoji autoimunitního procesu jsou důležité při vzniku poškození plic: je známo, že plicní krvácení se vyvíjí především u kuřáků.
• V posledních 10 letech se objevily popisy vývoje Goodpastureova syndromu po litotrypsii rázovou vlnou a obstrukci močovodu.
• Mechanismy produkce protilátek proti bazální membráně glomerulární kapilární membrány nejsou známy, ale může k tomu přispívat genetická predispozice. Byla prokázána souvislost mezi rozvojem Goodpastureova syndromu a antigeny HLA třídy DR (HLA-DR15 a HLA-DR4).

Goodpastureův syndrom je klasickým příkladem autoimunitního onemocnění s protilátkovým mechanismem vývoje. V patogenezi hrají klíčovou roli protilátky proti bazální membráně glomerulární kapilární.

• Cílem těchto protilátek je nekolagenní doména 3. řetězce kolagenu typu IV glomerulární bazální membrány (Goodpastureův antigen, NCI 3IV).
  • Kolagen typu IV se nachází pouze v bazálních membránách. Je známo, že se skládá ze 6 typů řetězců: a1-a6. Ve většině bazálních membrán různých orgánů převládají řetězce a1 a a2, zatímco v bazální membráně glomerulů _{jsou přítomny řetězce a3,} a4 _a a5. Každý řetězec kolagenu typu IV se skládá z centrální kolagenní domény, N-terminální kolagenní oblasti (7S-doména) a nekolagenní C-terminální domény (NCI-doména). Tři a-řetězce kolagenu typu IV tvoří monomerní strukturu, která se váže na své NC1-domény disulfidovými vazbami.
  • U Goodpastureova syndromu jsou antigeny (AT) vůči bazální membráně glomerulární kapilární membrány namířeny proti doméně NC1 řetězce _α3 kolagenu typu IV (NCI 3IV-AT). Kromě bazálních membrán ledvin a plic se tento antigen nachází i v dalších bazálních membránách: retinálních kapilárách, kochlei a chorioideálním plexu mozku.
• Vazba protilátek na bazální membránu glomerulární kapilární membrány na jejich cíle v glomerulární a alveolární membráně je doprovázena aktivací komplementu a způsobuje závažné poškození tkáně.
• V poslední době se v patogenezi nefritidy spojené s protilátkami proti bazální membráně glomerulárních kapilár významná role připisuje také aktivaci buněčných imunitních mechanismů.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogeneze

Poškození ledvin u Goodpastureova syndromu je morfologicky znázorněno obrazem fokální segmentální nekrotizující glomerulonefritidy.

• Již v rané fázi onemocnění je v glomerulech detekována segmentální nekróza cévních kliček, masivní infiltrace leukocyty a ruptury glomerulární bazální membrány.
• Následuje intenzivní tvorba srpků sestávajících z epiteliálních buněk kapsuly a makrofágů. Důležitým rozlišovacím znakem nefritidy spojené s protilátkami proti bazální membráně glomerulární kapilární u Goodpastureova syndromu je, že všechny srpky jsou současně ve stejném vývojovém stádiu (epitelovém), na rozdíl od jiných variant rychle progredující glomerulonefritidy, u kterých jsou epiteliální srpky v biopsiích kombinovány s vláknitými.
• S postupem onemocnění se do patologického procesu mohou zapojit všechny glomeruly (difuzní glomerulonefritida) s úplnou nekrózou kapilárních kliček, což rychle vede k rozsáhlé nefroskleróze a terminálnímu selhání ledvin.

Intersticiální změny jsou obvykle kombinovány s glomerulárními a projevují se zánětlivou infiltrací intersticia, která se může vyvinout v důsledku škodlivého účinku protilátek proti bazální membráně tubulů. Následně se rozvíjí intersticiální fibróza. Imunofluorescenční mikroskopie odhaluje lineární typ luminiscence IgG na glomerulární bazální membráně v kombinaci s lineární luminiscencí složky komplementu C3 u 60–70 % pacientů. Nefritida spojená s protilátkami proti bazální membráně glomerulárních kapilár u Goodpastureova syndromu je klasifikována jako rychle progresivní glomerulonefritida typu I podle klasifikace R. Glassocka (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomy Goodpastureův syndrom

Goodpastureův syndrom může začít s výskytem nespecifických příznaků (celková slabost, malátnost, horečka, artralgie, úbytek hmotnosti), méně výrazných ve srovnání s podobnými příznaky u systémové vaskulitidy. Již na začátku onemocnění jsou možné známky anémie i při absenci hemoptýzy. Hlavními příznaky Goodpastureova syndromu jsou však progresivní selhání ledvin v důsledku rychle se rozvíjející glomerulonefritidy a plicního krvácení.

Poškození plic

Hemoptýza je prvním příznakem Goodpastureova syndromu u téměř 70 % pacientů a obvykle se objevuje několik měsíců před známkami poškození ledvin. V současné době dochází k mírnému poklesu výskytu plicního krvácení, což je pravděpodobně důsledek snížení prevalence kouření. Spolu s hemoptýzou pacienty trápí dušnost a kašel.

Závažnost hemoptýzy u Goodpastureova syndromu nekoreluje s intenzitou plicního krvácení, které se může rozvinout náhle a vést k úmrtí pacienta během několika hodin. V případě plicního krvácení je zaznamenán rychlý rozvoj respiračního selhání se zvyšující se dušností a cyanózou. Při auskultaci plic jsou slyšet krepitace v bazálních úsecích, někdy i bronchiální dýchání. Jak přetrvávající hemoptýza, tak plicní krvácení vedou k rozvoji posthemoragické anémie z nedostatku železa. Rychlý pokles obsahu hemoglobinu v krvi i při mírné hemoptýze umožňuje diagnostikovat plicní krvácení. Rentgenové vyšetření odhaluje fokální nebo difúzní infiltráty v bazálních a centrálních úsecích obou plic, obvykle umístěné symetricky. Infiltráty obvykle mizí do 48 hodin, ale poškození plic je často komplikováno rozvojem plicního edému nebo sekundární infekce, což se odráží v rentgenovém obraze. Po ukončení akutní epizody se intersticiální plicní fibróza obvykle nevyvíjí.

[ 11 ]

Poškození ledvin

Poškození ledvin u Goodpastureova syndromu může být izolované, ale častěji je kombinováno s plicním krvácením. V druhém případě se příznaky glomerulonefritidy objevují několik týdnů po plicním debutu onemocnění. Glomerulonefritida se projevuje buď mikrohematurií se středně těžkou proteinurií nepřesahující 2-3 g/den, nebo akutním nefritickým syndromem. Nefrotický syndrom a arteriální hypertenze u Goodpastureova syndromu se vyvíjejí jen zřídka. Ve většině případů onemocnění okamžitě získává rychle progresivní průběh s rozvojem oligurického selhání ledvin během několika následujících týdnů po objevení se prvních příznaků glomerulonefritidy. Oligurie u Goodpastureova syndromu je nepříznivým prognostickým znakem. Progresi selhání ledvin u těchto pacientů způsobuje také plicní krvácení s hypoxií, anémií, hyperhydratací a přidáním sekundární infekce.

Diagnostika Goodpastureův syndrom

Laboratorní diagnostika Goodpastureova syndromu

Nejcharakterističtějšími laboratorními příznaky Goodpastureova syndromu jsou anémie z nedostatku železa a přítomnost siderofágů ve sputu. Laboratorní testy také odhalují leukocytózu a zvýšení sedimentace erytrocytů (ESR).

Diagnostickým příznakem Goodpastureova syndromu je detekce protilátek proti bazální membráně glomerulární kapilární membrány v krvi pomocí enzymové imunoanalýzy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diferenciální diagnostika

Goodpastureův syndrom by měl být podezřelý především klinicky: kombinace postižení plic a ledvin u mladého člověka bez známek systémového onemocnění činí tuto diagnózu velmi pravděpodobnou. Obtíže se stanovením diagnózy „Goodpastureova syndromu“ mohou nastat, pokud postižení ledvin předchází postižení plic. Avšak i při absenci příznaků plicního krvácení přítomnost rychle progredující glomerulonefritidy bez jakýchkoli známek systémového onemocnění s největší pravděpodobností naznačuje Goodpastureův syndrom. Tuto diagnózu potvrzují protilátky proti bazální membráně glomerulárních kapilár v krvi a lineární fluorescence IgG, často v kombinaci s C3 složkou komplementu na bazální membráně glomerulární membrány v biopsii ledvin.

Diferenciální diagnostika Goodpastureova syndromu se provádí především se systémovými vaskulitidami, v jejichž klinickém obraze zaujímá plicno-renální syndrom ústřední místo. Závažnost plicního krvácení v přítomnosti rychle progredující glomerulonefritidy sbližuje klinický obraz Goodpastureova syndromu a mikroskopické polyangiitidy. Obtíže diferenciální diagnostiky v těchto situacích zhoršuje skutečnost, že téměř 10 % pacientů s vaskulitidami asociovanými s ANCA, z nichž většina má beta-ANCA (protilátky proti myeloperoxidáze), má v krevním séru také cirkulující protilátky proti bazální membráně glomerulárních kapilár. U těchto pacientů průběh onemocnění spíše připomíná vaskulitidu než onemocnění spojené s přítomností protilátek proti bazální membráně glomerulárních kapilár s lepší odpovědí na léčbu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Léčba Goodpastureův syndrom

Léčba Goodpastureova syndromu vyžaduje použití glukokortikoidů a cytostatik v kombinaci s plazmaferézou.

• Pokud je koncentrace kreatininu v krvi nižší než 600 μmol/l, přednisolon se podává perorálně v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně a cyklofosfamid v dávce 2-3 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Po dosažení stabilního klinického účinku se dávka prednisolonu postupně snižuje v průběhu následujících 12 týdnů a cyklofosfamid se po 10 týdnech léčby zcela vysadí. Terapie imunosupresivními léky se kombinuje s intenzivní plazmaferézou, která se provádí denně. V případě rizika plicního krvácení se část odebrané plazmy nahrazuje čerstvě zmrazenou plazmou. Stabilní účinek se dostavuje po 10-14 sezeních plazmaferézy. Tento léčebný režim Goodpastureova syndromu umožňuje zlepšení funkce ledvin u téměř 80 % pacientů, přičemž pokles azotémie začíná během několika dnů po zahájení plazmaferézy.
• Pokud je obsah kreatininu v krvi vyšší než 600 μmol/l, je agresivní terapie neúčinná a zlepšení funkce ledvin je možné pouze u malého počtu pacientů s nedávnou anamnézou onemocnění, rychlou progresí (během 1-2 týdnů) a přítomností potenciálně reverzibilních změn v biopsii ledvin. V těchto situacích se hlavní terapie provádí v kombinaci s hemodialýzou.

V případě exacerbace Goodpastureova syndromu se používá stejný terapeutický režim jako na začátku onemocnění.

O transplantaci ledvin u pacientů s Goodpastureovým syndromem existuje jen málo údajů. Vzhledem k tomu, že po transplantaci se může zvýšit tvorba protilátek proti glomerulární bazální membráně, doporučuje se ji u Goodpastureova syndromu provést nejdříve 6 měsíců po vymizení protilátek z oběhu. Všichni pacienti s transplantovanou ledvinou by měli být pečlivě sledováni, včetně kromě sledování hematurie a koncentrace kreatininu i stanovení titru protilátek proti glomerulární bazální membráně v dynamice. Recidiva nefritidy spojené s protilátkami proti glomerulární bazální membráně v transplantátu je pozorována v 1–12 % případů.

Předpověď

Pokud není Goodpastureův syndrom diagnostikován včas, což vede ke zpoždění léčby, je prognóza pacientů s Goodpastureovým syndromem nepříznivá. V těchto případech pacienti umírají na fulminantní plicní krvácení nebo rychle se rozvíjející urémii.

Včasná léčba Goodpastureova syndromu zaměřená na odstranění protilátek proti bazální membráně glomerulárních kapilár z krve a potlačení jejich produkce (s využitím plazmaferézy v kombinaci s glukokortikoidy a cytostatiky) může vést k úlevě od akutní epizody onemocnění. Koncentrace kreatininu v krvi přesahující 600 μmol/l v době diagnózy je však nepříznivým faktorem z hlediska renální prognózy, a to i při absenci plicního krvácení. U těchto pacientů se zpravidla vyvine ireverzibilní chronické selhání ledvin, a to i přes aktivní imunosupresivní terapii.

U Goodpastureova syndromu jsou možné časné relapsy renálně-plicního syndromu, které se vyvíjejí v případech, kdy hlavní klinické příznaky onemocnění již byly potlačeny glukokortikoidy a imunosupresivy a titr protilátek proti bazální membráně glomerulární kapilární membrány v krvi se ještě nenormalizoval. U těchto pacientů může ukončení plazmaferézy nebo častěji přidání interkurentní infekce vyvolat nový nárůst titrů protilátek proti bazální membráně glomerulární kapilární membrány a rozvoj klinických příznaků. Exacerbace Goodpastureova syndromu po adekvátní léčbě první epizody byly popsány, ale vyvíjejí se extrémně vzácně a vyskytují se mnoho let po nástupu onemocnění spontánně nebo po infekci. Vzhledem k tomu, že v těchto případech diagnóza „Goodpastureova syndromu“ nezpůsobuje potíže, léčba se zahajuje dříve a výsledek je lepší než u první epizody onemocnění.

Navzdory současnému používání agresivní imunosupresivní terapie se mortalita v akutní fázi Goodpastureova syndromu pohybuje od 10 do 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]