Goodpasture syndrom a onemocnění ledvin

Goodpastureův syndrom, v důsledku přítomnosti specifických protilátek proti glomerulární bazální membrány kapilár a / nebo plicních sklípků, je zobrazen plicní krvácení a rychle progresivní glomerulonefritida.

[1], [2]

Epidemiologie

Nemoc Goodpastureův syndrom byl poprvé popsán v roce 1919 EW Goodpastureův v 18-ti letého chlapce s masivní plicní krvácení a akutní selhání ledvin, zemřel během chřipkové epidemie.

Výskyt syndromu Goodpasture v Evropě nepřesahuje 1 případ na 2 000 000 obyvatel. Podíl Goodpastureův syndrom u všech typech glomerulonefritidy je 1-5%, zatímco ve struktuře příčin extracapillary glomerulonefritidy crescentic - 10-20%. Ačkoli je onemocnění všudypřítomné, často se rozvíjí mezi zástupci kavkazské rasy. Syndrom Goodpasture se může objevit u lidí v jakémkoli věku. První špička morbidity je zaznamenána ve věku 20-30 let, přičemž muži trpěli převážně jak ledvinami, tak plicními lézemi. Druhá vlna morbidity klesá ve věku nad 50-60 let a muži i ženy se zhoršují stejnou frekvencí.

[3], [4], [5]

Příčiny goodpasture syndrom

Příčiny Goodpastureho syndromu nejsou známy.

• Vývoj Goodpastureho syndromu je spojen s virovou infekcí, zejména s virem chřipky A2.
• Environmentální faktory pravděpodobně hrají roli spouštěčů ve vývoji onemocnění: existují zprávy o výskytu Goodpastureho syndromu po expozici benzinu, organických rozpouštědlech a použití některých léků (penicilamin). Bez ohledu na úlohu faktorů životního prostředí při vývoji autoimunního procesu jsou důležité při výskytu poškození plic: je známo, že plicní krvácení se vyvíjí hlavně u kuřáků.
• V posledních deseti letech byly popsány vývoj Goodpastureho syndromu po litotripsii nárazové vlny a obstrukci močovodu.
• Mechanismy tvorby protilátek proti bazální membráně glomerulárních kapilár nejsou známy, ale k tomu může přispět genetická predispozice. Byl vytvořen vztah mezi vývojem Goodpastureova syndromu a antigeny HLA třídy DR (HLA-DR15 a HLA-DR4).

Goodpastureův syndrom je klasickým příkladem autoimunitního onemocnění s protizánětlivým mechanismem vývoje. V patogenezi hraje klíčovou roli protilátky proti bazální membráně glomerulárních kapilár.

• Cílem těchto protilátek je nekolagenní doména třetího řetězce kolagenu typu IV bazální membrány glomerulů ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Kolagen typu IV se nachází pouze v složení bazálních membrán. Je známo, že se skládá ze 6 typů řetězců: a1-a6. Ve většině bazálních membrán různých orgánů převládají řetězy al a a2, zatímco v bazální membráně glomerulů jsou řetězce ₃, ₄  a ₅. Každý kolagenový řetězec typu IV sestává z centrální kolagenní domény, N-terminálního kolagenového místa (doména 7S) a C-terminální domény ne-kolagenu (NCI domény). Tři a-řetězce typu IV kolagenu tvoří monomerní strukturu, která se váže k jejich NC1 doménám disulfidovými vazbami.
  • Když Goodpastureův syndrom AT glomerulární bazální membrány kapilár směřují proti NC1-domény a ₃ -řetězci kolagenu typu IV (NCI 3IV-AT). Tento antigen kromě bazálních membrán ledvin a plic se nachází v jiných bazálních membránách: retinální kapiláry, kochle, choroidní plexus mozku.
• Vazba protilátek na bazální membránu glomerulárních kapilár s jejich cíli v glomerulární a alveolární membráně je doprovázena aktivací komplementu a způsobuje výrazné poškození tkáně.
• Nedávno se při patogenezi nefritidy, která je spojena s protilátkami proti bazální membráně glomerulárních kapilár, významně podílí také na aktivaci mechanismů buněčné imunity.

[6], [7]

Patogeneze

Porážka ledvin u Goodpastureho syndromu je morfologicky reprezentována obrazem fokální segmentální nekrotizující glomerulonefritidy.

• Již v raném stádiu onemocnění v glomerulech odhalit segmentální nekrózu cévních smyček, masivní infiltraci leukocytů, rozbije glomerulární bazální membrány.
• V návaznosti na to, že je intenzivní tvorba srpky, kapsle sestávající z epitelových buněk a makrofágů. Důležitým rysem nefritidy spojené s protilátkami proti glomerulární bazální membrány kapilár, syndrom Goodpastureův je, že všechny půlměsíc současně v jednom stupni vývoje (epitelu), na rozdíl od ostatních provedení rychle progresivní glomerulonefritida, ve které epiteliální půlměsíc v biopsiích v kombinaci s vláknitou.
• Vzhledem k tomu, progrese onemocnění v patologického procesu může zahrnovat všechny glomeruly (difúzní glomerulonefritida) o celkové odumření kapilárních smyček, které se rychle vede k obecnému nefrosklerózu a konečného selhání ledvin.

Intersticiální změny jsou obvykle v kombinaci s glomerulární a intersticiální zánětlivou infiltraci jsou prezentovány, která se může vyvinout v důsledku škodlivému účinku protilátek proti bazální membrány tubulech. V budoucnu se vyvine intersticiální fibróza. Imunofluorescenčním mikroskopie odhaluje lineárního typu IgG světelný efekt na glomerulární bazální membrány v kombinaci s lineární luminiscenční SOC složky komplementu u 60-70% pacientů. Nefritida spojené s protilátkami proti glomerulární bazální membrány kapilár, na Goodpastureův syndrom jen jako typ I rychle progresivní glomerulonefritida klasifikace R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Symptomy goodpasture syndrom

Goodpastureův syndrom může začít s výskytem nespecifických symptomů (slabost, malátnost, horečka, bolest kloubů, snížení tělesné hmotnosti), méně výrazný ve srovnání s podobnými příznaky u systémové vaskulitidy. Již v debutu onemocnění jsou známky anémie možné   i při absenci hemoptýzy. Nicméně, hlavní příznaky Goodpastureův syndrom - selhání ledvin progresivní v důsledku rychle progresivní glomerulonefritida a plicní krvácení.

Léze plic

Hemoptýza  je prvním příznakem syndromu Goodpasture u téměř 70% pacientů, který se obvykle objevuje několik měsíců dříve než známky poškození ledvin. V současné době dochází k mírnému poklesu výskytu plicního krvácení, o kterém se předpokládá, že je důsledkem snížení výskytu kouření. Souběžně s hemoptýzou jsou pacienti narušeni dušností, kašlem.

Závažnost hemoptýzy v Goodpastureově syndromu nesouvisí s intenzitou plicního krvácení, která se může během několika hodin náhle rozvinout a vést ke smrti pacienta. V případě plicního krvácení je zaznamenán rychlý vývoj respiračního selhání se stoupající dyspnoe a cyanózou. Při auskultaci plic poslouchají krepitace v bazálních částech, někdy bronchiální dýchání. Jak přetrvávající hemoptýza, tak plicní krvácení vedou k rozvoji posthemoragické anemie nedostatku železa. Rychlé snížení hemoglobinu v krvi, a to i při mírné hemoptýze, umožňuje diagnostikovat plicní krvácení. Když X-ray detekován nebo difúzní infiltráty v bazálních a centrální části obou plic, rozmístěných, obecně souměrně. Typicky infiltráty zmizí během 48 hodin, ale často je poškození plic komplikováno vývojem plicního edému nebo sekundární infekce, což se odráží v radiografickém obrazu. Po zástavě akutní epizody se intersticiální plicní fibróza obvykle nevyvíjí.

[11]

Poškození ledvin

Poškození ledvin u Goodpastureho syndromu může být izolováno, ale častěji je spojeno s plicním krvácením. V posledním případě se příznaky glomerulonefritidy objevují několik týdnů po debutě onemocnění plic. Glomerulonefritida  se projevuje buď mikroematurií se sníženou proteinurií, která nepřesahuje 2-3 g / den, nebo akutním syndromem nachlazení. Nefrotický syndrom a hypertenze jsou u Goodpastureho syndromu vzácné. Ve většině případů onemocnění okamžitě získává rychlý pokrok v rozvoji oligurického selhání ledvin v příštích týdnech po vzniku prvních příznaků glomerulonefritidy. Oligurie u Goodpastureho syndromu je nepříznivým prognostickým znakem. Progrese selhání ledvin u takových pacientů je také způsobena plicním krvácením s hypoxií, anémií, hyperhydratací a připojením sekundární infekce.

Diagnostika goodpasture syndrom

Laboratorní diagnostika syndromu Goodpasture

Nejcharakterističtějšími laboratorními příznaky Goodpastureho syndromu jsou anémie s nedostatkem železa a přítomnost siderofágů v sputu. V laboratorní studii je také zjištěna leukocytóza a zvýšení ESR.

Diagnostickým příznakem syndromu Goodpasture je detekce protilátek proti bazální membráně glomerulárních kapilár v krvi pomocí enzymového imunoanalýzy.

[12], [13], [14]

Diferenciální diagnostika

Goodpastureův syndrom by měl být v první řadě klinicky podezřelý: kombinace poškození plic a ledvin u mladé osoby bez příznaků systémového onemocnění činí tuto diagnózu velmi pravděpodobné. Problémy s diagnózou "Goodpastureho syndromu" mohou nastat při poškození ledvin, které překonávají plic. Nicméně, dokonce i bez přítomnosti projevů plicní krvácení rychle progresivní glomerulonefritida bez známek systémové onemocnění, pravděpodobně naznačuje, Goodpastureův syndrom. Potvrzení této diagnózy jsou protilátky proti glomerulární bazální membrány krevních kapilár a lineární osvětlení IgG, často v kombinaci s SOC složky komplementu v glomerulární bazální membráně v biopsii ledvin.

Diferenciální diagnostika Goodpastureův syndrom, se provádí v prvé řadě s systémové vaskulitidy, klinický obraz, který zaujímá centrální místo plicního-renální syndrom. Závažnost plicního krvácení v přítomnosti rychle progresivní glomerulonefritida, zejména přináší klinický obraz syndromu Goodpastureův a mikroskopické polyangiitis. Obtíže při diferenciální diagnostice těchto situací jsou vedly k tomu, že téměř 10% pacientů s ANCA-spojené vaskulitidy, většina stanovení beta-ANCA (anti-myeloperoxidáza), také detekován cirkulující protilátky proti glomerulární bazální membrány kapilár v séru. U těchto pacientů, nemoc je více jako vaskulitida než nemoci spojené s přítomností protilátek proti glomerulární bazální membrány kapilár, s lepší odezvu na léčbu.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Léčba goodpasture syndrom

Léčba Goodpastureho syndromu vyžaduje použití glukokortikoidů a cytotoxických léků v kombinaci s plazmaferézou.

• Pokud je koncentrace kreatininu v krvi nižší než 600 mikromolů / litr prednisolonu podává perorálně v dávce 1 mg / kg tělesné hmotnosti za den a cyklofosfamid v dávce 2-3 mg / kg tělesné hmotnosti za den. Po dosažení stabilního klinického účinku se dávka prednizolonu postupně snižuje během následujících 12 týdnů a cyklofosfamid se zcela eliminuje po 10 týdnech léčby. Léčba imunosupresivními léky se kombinuje s intenzivní plasmapheresi, která se provádí denně. V případě rizika vzniku plicního krvácení se část odstraněné plazmy nahradí čerstvou zmrazenou plazmou. Stabilní efekt se rozvíjí po 10 až 14 sezeních plazmaferézy. Tento léčebný režim Goodpasture syndrom vám umožňuje zlepšit funkce ledvin u téměř 80% pacientů a snížení azotemie se zahajuje několik dní po vzniku plazmaferézy.
• Když se obsah kreatininu v krvi vyšší než 600 mikromolů / l agresivní terapie je neefektivní a zlepšení renální funkce je možné pouze u malého počtu pacientů s v nedávné minulosti onemocnění, rychlá progrese (po dobu 1-2 týdnů) a biopsií ledvin v přítomnosti potenciálně vratných změn. V těchto situacích se hlavní terapie provádí v kombinaci s hemodialýzou.

V případě vývoje exacerbací Goodpastureho syndromu se používá stejný terapeutický režim jako u debutu onemocnění.

Údaje o transplantaci ledvin u pacientů s Goodpastureovým syndromem jsou málo. Vezmeme-li v úvahu skutečnost, že po transplantaci může zvýšit produkci protilátek proti glomerulární bazální membránou kapilár, je doporučeno pro Goodpastureův syndrom nosit ne dříve než 6 měsíců po vymizení protilátek z oběhu. U všech pacientů s transplantací ledvin by měla být pečlivě sleduje, obsahující v ovládacím přidání a koncentrace kreatininu hematurie stanovení titru protilátek proti glomerulární bazální membrány kapilár v dynamice. Opakování nefritidy spojené s protilátkami proti bazální membráně glomerulárních kapilár je pozorováno v transplantátu v 1 až 12% případů.

Předpověď

Při předčasné diagnóze Goodpastureho syndromu, která má za následek zpoždění zahájení léčby, je prognóza u pacientů s Goodpastureovým syndromem nepříznivá. V těchto případech pacienty umírají z fulminantního plicního krvácení nebo rychle se vyskytující uremie.

Časná léčba Goodpastureův syndrom, jehož cílem je odstranění protilátek proti glomerulární bazální membrány krevních kapilár a potlačení jejich produktů (pomocí plazmaferéza v kombinaci s glukokortikoidy a cytostatiky), může vést ke zmírnění akutní epizody onemocnění. Nicméně, koncentrace kreatininu v krvi, která přesahuje 600 mmol / l v době diagnózy je nepříznivé s ohledem na renální prognostický faktor, a to i v nepřítomnosti plicního krvácení. U těchto pacientů, zpravidla vede k nevratnému chronického selhání ledvin, a to i přes aktivní imunosupresivní terapie.

Goodpastureův syndrom, pokud je to možné časné recidivy renální plicního syndromu vyvíjí v případě, kdy hlavní klinické příznaky onemocnění byly potlačeny pomocí kortikosteroidů a imunosupresiv, a titr protilátek proti glomerulární bazální membrány kapilár v krvi ještě vrátil do normálu. U těchto pacientů, přerušení plazmaferézy sezení nebo, častěji, spojující interkurentní infekce může vyvolat novou zvýšení titrů protilátek k glomerulární bazální membrány kapilár a rozvoj klinických symptomů. Exacerbace Goodpastureův syndrom po adekvátní léčby první epizody popisuje, ale je extrémně vzácné a vyskytují se v mnoha let od nástupu onemocnění spontánně, nebo po infekci. Vzhledem k tomu, diagnóza obtíží „Goodpastureův syndrom“ způsobí, že v těchto případech je léčba zahájena dříve a výsledkem je lepší než první epizody onemocnění.

Navzdory současnému použití agresivní imunosupresivní terapie se mortalita v akutním období Goodpastureova syndromu pohybuje od 10 do 40%.

[22], [23]