Nejčastěji se pseudomembranózní kolitida vyvíjí pod vlivem dlouhodobého užívání antibiotik ampicilinu, linkomycinu, klindamycinu, cefalosporinů, méně často - penicilinu, erythromycinu, chloramfenikolu, tetracyklinu. Clostridium difficile je sporotvorná grampozitivní anaerobní tyčinka, která je schopna produkovat dva typy exotoxinů: toxin A a toxin B. Existují čtyři hlavní příčiny pseudomembranózní kolitidy spojené s C. difficile.