Akutní hepatitida vyvolaná léčivy

Akutní hepatitida léků se rozvíjí pouze u malého procenta pacientů užívajících léky a projevuje se přibližně 1 týden po zahájení léčby. Pravděpodobnost vzniku akutní lékové hepatitidy není obvykle předvídatelná. Nezáleží na dávce, ale při opakovaném podání léku se zvyšuje.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Těžké poškození jater bylo hlášeno u 19 z 2231 zdravých zaměstnanců, kteří dostali isoniazid kvůli pozitivnímu tuberkulinovému testu. Symptomy léze se objevily během 6 měsíců od začátku léčby; žloutenka se vyvinula u 13 pacientů, 2 pacienti zemřeli.

Po acetylaci se izoniazid převede na hydrazin, ze kterého se působí silné acetylační činidlo pod účinkem enzymů lyzace, což způsobuje nekrózu v játrech.

Toxický účinek izoniazidu se zvyšuje, jestliže se užívá s induktory enzymů, například s rifampicinem, a také s alkoholem, anestetikami a paracetamolem. Výrazně zvýšená úmrtnost kombinací ionizidu s pyrazinamidem. Současně PASK zpomaluje syntézu enzymů a možná to vysvětluje relativní bezpečnost kombinace PASK s isoniazidem, dříve používaným k léčbě tuberkulózy.

U lidí, kteří patří k "pomalým" acetylátorům, je aktivita enzymu N-acetyltransferázy snížena nebo chybí. Jelikož je schopnost acetylat na hepatotoxicitu isoniazidu ovlivňovat, není známo, nicméně je zjištěno, že japonské "rychlé" acetylátory jsou citlivější na isoniazid.

Možná poškození jater probíhá za účasti imunitních mechanismů. Nicméně alergické projevy nejsou pozorovány a výskyt subklinických poškození jater je velmi vysoký - od 12 do 20%.

Během prvních 8 týdnů léčby se často pozoruje zvýšení aktivity transamináz. Obvykle je asymptomatická a dokonce i při dalším užívání isoniazidu je jejich činnost dále omezována. Nicméně aktivita transamináz by měla být stanovena před a po zahájení léčby po 4 týdnech. Když se zvyšuje, test se opakuje v intervalech 1 týden. Při dalším zvýšení aktivity transamináz musí být léčivo přerušeno.

Klinické projevy

Těžká hepatitida se často objevuje u lidí starších 50 let, zejména u žen. Po 2-3 měsících léčby se mohou objevit nešpecifické příznaky: anorexie a ztráta hmotnosti. Po 1-4 týdnech se vyvine žloutenka.

Po ukončení léčby se hepatitida obvykle rychle vyřeší, ale pokud se vyvine žloutenka, úmrtnost dosahuje 10%.

Závažnost hepatitidy se významně zvyšuje, jestliže po rozvoji klinických projevů nebo zvýšené aktivity transamináz pokračuje léčivo. Pokud po zahájení léčby uplyne více než 2 měsíce, hepatitida postupuje přísněji. Podvýživa a alkoholismus zhoršují poškození jater.

Když jaterní biopsie odhalí obraz akutní hepatitidy. Pokračování v užívání léků podporuje přechod akutní hepatitidy na chronickou. Zrušení léčiva zřejmě zabraňuje dalšímu vývoji léze.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin se obvykle používá v kombinaci s izoniazidem. Rifampicin a samotný může způsobit mírnou hepatitidu, ale obvykle se vyskytuje jako projev celkové alergické reakce.

Metildofa

Při léčbě methyldopa je v 5% případů popsáno zvýšení aktivity transamináz, které obvykle zmizí i na pozadí pokračujícího užívání léku. Možná toto zvýšení je způsobeno metabolitem, protože v lidských mikrozomech může být methyldopa převedena na silnou arylační látku.

Kromě toho jsou možné imunitní mechanismy hepatotoxicity léčiva spojené s aktivaci metabolitů a produkcí specifických protilátek.

Léze je častější u postmenopauzálních žen, které užívají methyldofu více než 1-4 týdny. Obvykle se hepatitida vyvine během prvních 3 měsíců léčby. K hepatitidě může předcházet krátkodobá horečka. Při jaterní biopsii jsou identifikovány můstky a multilobulární nekróza. V akutním stavu je možný letální výsledek, ale obvykle po ukončení léčby se stav pacientů zlepší.

Jiné antihypertenzní léky

Metabolismus jiných antihypertenziv, jako je debrisoquine, je určen genetickým polymorfizmem cytochromu P450-II-D6. Byla stanovena hepatotoxicita metoprololu, atenololu, labetalolu, acebutololu a derivátů hydralazinu.

Enalapril (inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin) může způsobit hepatitidu doprovázenou eosinofilií. Verapamil je také schopen vyvolat reakci připomínající akutní hepatitidu.

Halle

Porážka jater způsobená halothanem je velmi vzácná. Pokračuje buď mírně, projevuje se pouze zvýšením aktivity transamináz nebo fulminantně (obvykle u pacientů, kteří jsou již vystaveni halothanu).

Mechanismus

Hepatotoxicita produktů redukčních reakcí je zvýšena hypoxemií. Produkty oxidačních reakcí jsou rovněž aktivní. Aktivní metabolity způsobují LPO a inaktivaci enzymů, které zajišťují metabolismus léku.

Halotan se hromadí v tukové tkáni a pomalu se vylučuje; Halotanová hepatitida se často vyvíjí na pozadí obezity.

S ohledem na vývoj halothan hepatitidy, obvykle po opakovaném podání léku, jakož i povahu horečky a vývoje v řadě případů eozinofilie a kožní vyrážky, může převzít část imunitních mechanismů. V případě halothanové hepatitidy jsou v séru detekovány specifické protilátky proti mikrosomálním jaterním proteinům, se kterými se váží halotanové metabolity.

Pacienti a jejich rodiny jsou diagnostikováni se zvýšenou cytotoxicitou lymfocytů. Velmi vzácné fulminantní hepatitida ukazuje možné v predisponovaných jedinců biotransformační produkt neobvyklým mechanismu a / nebo abnormální tkáně reakce na polárních metabolitů halotanem.

Klinické projevy

U pacientů s opakovanou halotoxickou anestezií se halotanová hepatitida vyvíjí významně častěji. Zvláště vysoké riziko u obézních starších žen. Možné poškození jater u dětí.

Pokud toxická reakce se vyvíjí v prvním zavedení halotanu, horečka, obvykle s chill doprovázena nevolností, nespecifických dyspeptických jevy a bolest v pravém horním kvadrantu, je ne dříve než 7 dní (od 8 x až 13 x dní) po operaci . V případě několika halotanových anestetik se pozoruje zvýšení teploty v 1-11. Dni po operaci. Krátce po horečka, obvykle po 10-28 dnů po prvním podání halotanu a po 3-17 dnů v případě opakovaného halotanu, žloutenka. Časový interval mezi horečkou a žloutenkou, přibližně rovna 1 týdne má diagnostický význam a zabraňuje pooperační jiné příčiny žloutenky.

Počet leukocytů v krvi je obvykle normální, někdy je možné i eozinofilie. Hladina sérového bilirubinu může být velmi vysoká, zejména v případech úmrtí, ale 40% pacientů nepřekračuje 170 μmol / l (10 mg%). Halotanová hepatitida může také nastat bez žloutenky. Aktivita transamináz odpovídá hodnotám charakteristickým pro virovou hepatitidu. Někdy dochází k významnému zvýšení aktivity alkalické fosfatázy v séru. S vývojem žloutenka se úmrtnost významně zvyšuje. Podle jedné studie zemřelo 139 (46%) z 310 pacientů s halotanovou hepatitidou. S rozvojem kómatu a významným nárůstem IIb neexistuje prakticky žádná šance na obnovu.

[11], [12], [13]

Změny v játrech

Změny v játrech se nemohou lišit od těch, které jsou charakteristické pro akutní virovou hepatitidu. Dojde k podezření na etiologii léku na základě leukocytární infiltrace sinusoidů, přítomnosti granulomů a změn tuku. Nekróza může být poddajná a vyčerpávající nebo masivní.

Navíc v 1. Týdnu může obraz poškození jater odpovídat přímému poškození metabolity s masivní hepatocytovou nekrózou zóny 3, která pokrývá dvě třetiny každého acinusu a více.

Při nejmenším podezření, dokonce i po mírné reakci po první halotanové anestezii, je opakované podávání halothanu nepřijatelné. Před zavedením jakéhokoli jiného anestetika byste měli pečlivě analyzovat historii onemocnění.

Opakovaná anestezie s halothanem může být provedena nejdříve 6 měsíců po prvním. Pokud je potřeba operace před uplynutím této doby, měla by být použita další anestetika.

Enfluran a isofluran jsou metabolizovány v mnohem menším rozsahu než halothan a špatná rozpustnost v krvi způsobuje jejich rychlé uvolnění pomocí vydechovaného vzduchu. V důsledku toho se vytvářejí méně toxické metabolity. Nicméně opakované použití isofluranu označilo vývoj FPN. Přestože byly popsány případy poškození jater po podání enfluranu, jsou velmi vzácné. I přes vysoké náklady jsou tyto léky výhodnější než halothan, ale nepoužívejte je v krátkých intervalech. Po halotanové hepatitidě zůstávají protilátky, které mohou "rozpoznat" metabolity enfluranu. Proto nahrazení halothanu enfluranem při opakované anestezii nezmenší riziko poškození jater u pacientů s předispozicí.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Klinicky významné jaterní reakce při léčbě ketokonazolem se objevují velmi vzácně. Nicméně 5-10% pacientů užívajících toto léčivo má reverzibilní zvýšení transaminázové aktivity.

Léze je pozorována hlavně u starších pacientů (průměrný věk 57,9 let), častěji u žen, obvykle s trvání léčby více než 4 týdny; Užívání léku po dobu kratší než 10 dní nezpůsobuje toxickou reakci. Histologické vyšetření často odhaluje cholestázu, která může způsobit smrt.

Reakce se týká idiosynkrózy, ale není imunní, protože zřídka vykazuje horečku, vyrážku, eozinofilii nebo granulomatózu. Dále jsou popsány dva případy úmrtí na masivní nekrózu jater, zejména z 3 oblastí acini.

Hepatotoxicita může být charakteristická pro modernější antifungální látky - flukonazol a itrakonazol.

Cytotoxické léky

Hepatotoxicita těchto léků a BEP již byla diskutována výše.

Flutamid, antiandrogenní léčivo používané k léčbě rakoviny prostaty, může způsobit jak hepatitidu, tak cholestázní žloutenku.

Akutní hepatitida může způsobit cyproteron a etoposid.

[21], [22], [23], [24]

Prostředky ovlivňující nervový systém

Takrin, lék používaný k léčbě Alzheimerovy choroby, způsobuje hepatitidu u téměř 13% pacientů. Zvýšení aktivity transamináz, obvykle během prvních 3 měsíců léčby, je zaznamenáno u poloviny pacientů. Klinické projevy jsou vzácné.

Při vysazení léčiv se aktivita transamináz snižuje, přičemž obnovení příjmu obvykle nepřesahuje normu, což naznačuje možnost adaptace jater na takřinu. Případy úmrtí z hepatotoxického účinku léku však nejsou popsány během prvních 3 měsíců léčby takrinem, měla by být monitorována aktivita transamináz.

Pemolin, stimulant centrální nervové soustavy používaný u dětí, způsobuje akutní hepatitidu (pravděpodobně způsobenou metabolitem), což může vést ke smrti pacientů.

Disulfiram, používaný k léčbě chronického alkoholu, způsobuje akutní hepatitidu, někdy i fatální.

Glafenin. Jaterní reakce na tento analgetikum se rozvíjí do 2 týdnů - 4 měsíce po zahájení léčby. Klinicky se podobá reakci na zinhoven. U 12 pacientů s toxickou reakcí na zabití glaheninu 5.

Klozapin. Tento lék na léčbu schizofrenie může způsobit FPN.

Léky dlouhodobě působící kyseliny nikotinové (niacin)

Léky dlouhodobě působící kyseliny nikotinové (na rozdíl od krystalických forem) mohou mít hepatotoxický účinek.

Toxická reakce se rozvíjí 1-4 týdny po zahájení léčby v dávce 2-4 mg / den, projevuje se jako psychóza a může být fatální.

[25], [26], [27], [28], [29]

Symptomy akutní hepatitidy u hepatitidy

V pre-zheltushnom období jsou nešpecifické symptomy lézí gastrointestinálního traktu, pozorované u akutní hepatitidy. Poté se vyvine žloutenka, doprovázená změnou barvy stolice a ztmavnutím moči, stejně jako zvýšení a bolestivost jater. Biochemická studie odhalila zvýšení aktivity jaterních enzymů, což naznačuje přítomnost cytolýzy hepatocytů. Úroveň y-globulinů v séru se zvyšuje.

U pacientů s rekonvalescí začne hladina sérového bilirubinu klesat z 2-3 týdnů. Pokud je průtok nepříznivý, játra se snižují a pacient zemře na selhání jater. Úmrtnost mezi pacienty se zavedenou diagnózou je vyšší - vyšší než u pacientů s sporadickou virovou hepatitidou. Při vývoji jaterních prekomů nebo komatu dosahuje míra úmrtnosti 70%.

Histologické změny v játrech se nijak neliší od vzoru pozorovaného u akutní virové hepatitidy. Při mírné aktivitě se objevují nekrotické močové zóny, jejichž oblast se rozšiřuje a může rozptýlit celou játra s vývojem jejího kolapsu. Mastná nekróza se často vyvíjí; Zánětlivá infiltrace je vyjádřena v různých stupních. Někdy později vyvine chronickou hepatitidu.

Mechanismus těchto jaterních lézí může spočívat buď v přímé škodlivé účinky toxických metabolitů léčiv nebo jejich nepřímé akci, když se tyto metabolity jako hapteny, proteiny navázané na buňky a způsobit imunitní poškození jater.

Léčba hepatitidy může způsobit mnoho léků. Někdy je tato vlastnost drogy zjištěna i po jejím prodeji. Informace o jednotlivých produktech získáte ve zvláštních manuálech. Je podrobně popsána toxická reakce na isoniazid, metyldofu a halothan, i když se mohou objevit při použití jiných léků. Každý jednotlivý lék může způsobit několik druhů reakcí a projevy akutní hepatitidy, cholestázy a alergické reakce lze kombinovat.

Reakce obvykle probíhají velmi tvrdě, zejména pokud nepřestáváte léky užívat. V případě vývoje FPN může být nutná transplantace jater. Účinnost kortikosteroidů nebyla prokázána.

Akutní hepatitida vyvolaná drogami se zvláště často projevuje u starších žen, zatímco u dětí je vzácná.