Akutní hepatitida vyvolaná léky

Akutní poléková hepatitida se vyvíjí pouze u malé části pacientů užívajících léky a objevuje se přibližně 1 týden po zahájení léčby. Pravděpodobnost vzniku akutní polékové hepatitidy je obvykle nemožné předvídat. Nezávisí na dávce, ale zvyšuje se s opakovaným užíváním léku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Těžké poškození jater bylo popsáno u 19 z 2231 zdravých zaměstnanců, kterým byl předepsán isoniazid kvůli pozitivnímu tuberkulinovému testu. Příznaky poškození se objevily do 6 měsíců od zahájení užívání léku; u 13 pacientů se rozvinula žloutenka a 2 pacienti zemřeli.

Po acetylaci se isoniazid přeměňuje na hydrazin, ze kterého se působením lyzujících enzymů tvoří silná acetylační látka, která způsobuje nekrózu jater.

Toxický účinek isoniazidu se zvyšuje při současném užívání s induktory enzymů, jako je rifampicin, a také s alkoholem, anestetiky a paracetamolem. Úmrtnost se významně zvyšuje při kombinaci isoniazidu s pyrazinamidem. Zároveň PAS zpomaluje syntézu enzymů, což možná vysvětluje relativní bezpečnost kombinace PAS a isoniazidu dříve používané k léčbě tuberkulózy.

U lidí, kteří jsou „pomalými“ acetylátory, je aktivita enzymu N-acetyltransferázy snížená nebo chybí. Není známo, jak schopnost acetylace ovlivňuje hepatotoxicitu isoniazidu, nicméně bylo zjištěno, že u Japonců jsou „rychlí“ acetylátoři citlivější na isoniazid.

K poškození jater může dojít za účasti imunitních mechanismů. Alergické projevy však nejsou pozorovány a četnost subklinického poškození jater je velmi vysoká – od 12 do 20 %.

Během prvních 8 týdnů léčby je často pozorováno zvýšení aktivity transamináz. Obvykle je asymptomatické a i při pokračujícím podávání isoniazidu jejich aktivita následně klesá. Aktivita transamináz by však měla být stanovena před zahájením léčby a po 4 týdnech po ní. Pokud se zvýší, testy se opakují v týdenních intervalech. Pokud aktivita transamináz nadále roste, je třeba lék vysadit.

Klinické projevy

Těžká hepatitida se nejčastěji rozvíjí u lidí starších 50 let, zejména u žen. Po 2–3 měsících léčby se mohou objevit nespecifické příznaky: nechutenství a úbytek hmotnosti. Žloutenka se rozvíjí po 1–4 týdnech.

Po vysazení léku hepatitida obvykle rychle odezní, ale pokud se rozvine žloutenka, úmrtnost dosahuje 10 %.

Závažnost hepatitidy se významně zvyšuje, pokud se v léčbě pokračuje i po rozvoji klinických projevů nebo zvýšené aktivity transamináz. Pokud od zahájení léčby uplynuly více než 2 měsíce, hepatitida je závažnější. Podvýživa a alkoholismus zhoršují poškození jater.

Biopsie jater odhaluje akutní hepatitidu. Pokračující užívání léku podporuje přechod akutní hepatitidy do chronické. Vysazení léku zřejmě zabraňuje další progresi léze.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin se obvykle používá v kombinaci s isoniazidem. Rifampicin sám o sobě může způsobit mírnou hepatitidu, ale obvykle se vyskytuje jako projev celkové alergické reakce.

Methyldopa

Během léčby methyldopou bylo v 5 % případů popsáno zvýšení aktivity transamináz, které obvykle mizí i při pokračujícím užívání léku. Toto zvýšení může být způsobeno působením metabolitu, protože methyldopa se v lidských mikrozomech může přeměnit na silné arylační činidlo.

Kromě toho jsou možné imunitní mechanismy hepatotoxicity léků spojené s aktivací metabolitů a produkcí specifických protilátek.

Léze je častěji pozorována u žen po menopauze užívajících methyldopu déle než 1–4 týdny. Hepatitida se obvykle vyvine během prvních 3 měsíců léčby. Hepatitidě může předcházet krátkodobá horečka. Biopsie jater odhalí přemostění a multilobulární nekrózu. V akutním stádiu je možný fatální výsledek, ale stav pacientek se po vysazení léku obvykle zlepší.

Jiné antihypertenziva

Metabolismus jiných antihypertenziv, jako je debrisochin, je určen genetickým polymorfismem cytochromu P450-II-D6. Hepatotoxicita metoprololu, atenololu, labetalolu, acebutololu a derivátů hydralazinu byla prokázána.

Enalapril (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu) může způsobit hepatitidu s eozinofilií. Verapamil může také způsobit reakci připomínající akutní hepatitidu.

Halothan

Poškození jater způsobené halotanem je velmi vzácné a je buď mírné, projevující se pouze zvýšením aktivity transamináz, nebo fulminantní (obvykle u pacientů již vystavených halotanu).

Mechanismus

Hepatotoxicita produktů redukčních reakcí se zvyšuje s hypoxémií. Aktivní jsou i produkty oxidačních reakcí. Aktivní metabolity způsobují peroxidaci lipidů a inaktivaci enzymů zajišťujících metabolismus léčiv.

Halothan se hromadí v tukové tkáni a vylučuje se pomalu; halotanová hepatitida se často rozvíjí v souvislosti s obezitou.

Vzhledem k rozvoji halothanové hepatitidy, zpravidla při opakovaném podávání léku, stejně jako k povaze horečky a rozvoji eozinofilie a kožních vyrážek v některých případech, lze předpokládat zapojení imunitních mechanismů. U halothanové hepatitidy jsou v séru detekovány specifické protilátky proti jaterním mikrozomálním proteinům, které vážou metabolity halothanu.

U pacientů a členů jejich rodin je pozorována zvýšená cytotoxicita lymfocytů. Extrémní vzácnost fulminantní hepatitidy naznačuje, že predisponovaní jedinci mohou biotransformovat lék neobvyklým mechanismem a/nebo mít patologickou tkáňovou reakci na polární metabolity halotanu.

Klinické projevy

U pacientů, kteří podstupují opakovanou halotanovou anestezii, se halotanová hepatitida rozvíjí výrazně častěji. Riziko je obzvláště vysoké u obézních starších žen. Poškození jater je možné i u dětí.

Pokud se po prvním podání halotanu rozvine toxická reakce, objeví se horečka, obvykle se zimnicí, doprovázená malátností, nespecifickými dyspeptickými příznaky a bolestí v pravém horním kvadrantu břicha, nejdříve 7 dní (8. až 13. den) po operaci. V případě opakované anestezie halotanem je zaznamenáno zvýšení teploty 1. až 11. den po operaci. Žloutenka se vyvíjí brzy po horečce, obvykle 10. až 28. den po prvním podání halotanu a 3. až 17. den v případě opakované anestezie halotanem. Časový interval mezi horečkou a výskytem žloutenky, přibližně 1 týden, má diagnostickou hodnotu a umožňuje vyloučit jiné příčiny pooperační žloutenky.

Počet bílých krvinek je obvykle normální, s občasnou eozinofilií. Hladiny bilirubinu v séru mohou být velmi vysoké, zejména v případech úmrtí, ale u 40 % pacientů nepřesahují 170 μmol/l (10 mg %). Halothanová hepatitida se může vyskytnout i bez žloutenky. Aktivita transamináz je podobná jako u virové hepatitidy. Aktivita alkalické fosfatázy v séru se může někdy významně zvýšit. Úmrtnost se žloutenkou významně zvyšuje. Jedna studie zjistila, že 139 (46 %) z 310 pacientů s halothanovou hepatitidou zemřelo. Pokud se rozvine kóma a hladiny IIb se významně zvýší, prakticky neexistuje žádná šance na uzdravení.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Změny v játrech

Změny jater se nemusí lišit od změn charakteristických pro akutní virovou hepatitidu. Lékovou etiologii lze podezřívat na základě leukocytární infiltrace sinusoidů, přítomnosti granulomů a tukových změn. Nekróza může být submasivní a konfluentní nebo masivní.

Kromě toho může být v prvním týdnu vzorec poškození jater shodný s přímým poškozením metabolity s masivní nekrózou hepatocytů zóny 3, pokrývající dvě třetiny nebo více každého acinu.

Pokud existuje sebemenší podezření na byť jen mírnou reakci po první anestezii halotanem, je opakované podání halotanu nepřípustné. Před podáním jakéhokoli jiného anestetika je třeba pečlivě analyzovat anamnézu pacienta.

Opakovaná halotanová anestezie může být podána nejdříve 6 měsíců po první anestezii. Pokud je operace nutná před uplynutím této doby, je třeba použít jiné anestetikum.

Enfluran a isofluran se metabolizují v mnohem menší míře než halothan a jejich špatná rozpustnost v krvi vede k jejich rychlému vylučování vydechovaným vzduchem. V důsledku toho se tvoří méně toxických metabolitů. Při opakovaném použití isofluranu však byl zaznamenán rozvoj FPN. Přestože byly po podání enfluranu popsány případy poškození jater, jsou stále extrémně vzácné. Navzdory jejich vysoké ceně jsou tyto léky vhodnější než halothan, ale neměly by se používat v krátkých intervalech. Po halotanové hepatitidě zůstávají protilátky, které dokáží „rozpoznat“ metabolity enfluranu. Nahrazení halotanu enfluranem při opakované anestezii proto nesníží riziko poškození jater u pacientů s predispozicí.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Klinicky významné jaterní reakce během léčby ketokonazolem jsou velmi vzácné. U 5–10 % pacientů užívajících tento lék je však pozorováno reverzibilní zvýšení aktivity transamináz.

Léze se pozoruje hlavně u starších pacientů (průměrný věk 57,9 let), častěji u žen, obvykle při době léčby delší než 4 týdny; užívání léku po dobu kratší než 10 dní nezpůsobuje toxickou reakci. Histologické vyšetření často odhalí cholestázu, která může způsobit smrt.

Reakce je idiosynkratická, ale není imunitně zprostředkovaná, protože horečka, vyrážka, eozinofilie nebo granulomatóza se vyskytují jen zřídka. Byly hlášeny dvě úmrtí v důsledku masivní nekrózy jater, primárně zóny 3 acinus.

Hepatotoxicita může být charakteristická i pro modernější antimykotika - flukonazol a itrakonazol.

Cytotoxické léky

Hepatotoxicita těchto léků a VOB již byla diskutována výše.

Flutamid, antiandrogenní lék používaný k léčbě rakoviny prostaty, může způsobit jak hepatitidu, tak cholestatickou žloutenku.

Akutní hepatitidu může způsobit cyproterone a etoposide.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Léky ovlivňující nervový systém

Takrin, lék používaný k léčbě Alzheimerovy choroby, způsobuje hepatitidu až u 13 % pacientů. Zvýšená aktivita transamináz, obvykle během prvních 3 měsíců léčby, je pozorována u poloviny pacientů. Klinické projevy jsou vzácné.

Po vysazení léku se aktivita transamináz snižuje a po jeho obnovení obvykle nepřesahuje normu, což naznačuje možnost adaptace jater na takrin. Nebyly popsány žádné případy úmrtí v důsledku hepatotoxického účinku léku, nicméně aktivita transamináz by měla být monitorována během prvních 3 měsíců léčby takrinem.

Pemolin, stimulant centrálního nervového systému používaný u dětí, způsobuje akutní hepatitidu (pravděpodobně v důsledku metabolitu), která může být smrtelná.

Disulfiram, používaný k léčbě chronického alkoholismu, způsobuje akutní hepatitidu, někdy fatální.

Glafenin. Jaterní reakce na toto analgetikum se rozvíjí během 2 týdnů až 4 měsíců po zahájení léčby. Klinicky se podobá reakci na cinchofen. Z 12 pacientů s toxickou reakcí na glafenin 5 zemřelo.

Klozapin: Tento lék používaný k léčbě schizofrenie může způsobit FP.

Přípravky s prodlouženým uvolňováním kyseliny nikotinové (niacin)

Přípravky s prodlouženým uvolňováním kyseliny nikotinové (na rozdíl od krystalických forem) mohou mít hepatotoxický účinek.

Toxická reakce se vyvíjí 1–4 týdny po zahájení léčby dávkou 2–4 mg/den, projevuje se psychózou a může být fatální.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Příznaky akutní lékové hepatitidy

V preikterickém období se objevují nespecifické příznaky poškození gastrointestinálního traktu, pozorované u akutní hepatitidy. Následuje žloutenka, doprovázená zbarvenou stolicí a tmavou močí, a také zvětšená a bolestivá játra. Biochemické vyšetření odhaluje zvýšenou aktivitu jaterních enzymů, což naznačuje přítomnost cytolýzy hepatocytů. Zvyšuje se hladina γ-globulinů v séru.

U uzdravujících se pacientů začíná hladina sérového bilirubinu klesat od 2.–3. týdne. Při nepříznivém průběhu se játra zmenšují a pacient umírá na selhání jater. Úmrtnost u osob s potvrzenou diagnózou je vysoká – vyšší než u pacientů se sporadickou virovou hepatitidou. S rozvojem jaterního prekomu nebo kómatu dosahuje úmrtnost 70 %.

Histologické změny v játrech se nemusí nijak lišit od obrazu pozorovaného u akutní virové hepatitidy. Při mírné aktivitě je detekována pestrá nekróza, jejíž zóna se rozšiřuje a může difúzně pokrýt celá játra s rozvojem jejich kolapsu. Často se vyvíjí můstková nekróza; zánětlivá infiltrace je projevena v různé míře. Někdy se následně vyvine chronická hepatitida.

Mechanismus takového poškození jater může být buď přímý škodlivý účinek toxických metabolitů léků, nebo jejich nepřímé působení, kdy se tyto metabolity, působící jako hapteny, vážou na buněčné proteiny a způsobují imunitní poškození jater.

Léková hepatitida může být způsobena mnoha léky. Někdy se tato vlastnost léku objeví až po jeho uvedení na trh. Informace o jednotlivých lécích lze nalézt ve speciálních příručkách. Toxické reakce na isoniazid, methyldopu a halothan jsou popsány podrobně, i když se mohou vyskytnout i u jiných léků. Každý jednotlivý lék může způsobit několik typů reakcí a projevy akutní hepatitidy, cholestázy a alergické reakce se mohou kombinovat.

Reakce jsou obvykle závažné, zejména pokud se léčba neukončí. Pokud se rozvine FPN, může být nutná transplantace jater. Účinnost kortikosteroidů nebyla prokázána.

Akutní hepatitida vyvolaná léky je obzvláště častá u starších žen, zatímco u dětí je vzácná.