Syndrom imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, enteropatie (IPEX)

Dysfunkce imunitního systému syndrom X-vázaná, malabsorpce a poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, polyendokrinopatie a enteropatie, X-vázaná - IPEX) je vzácná těžká onemocnění. Poprvé to bylo popsáno před více než 20 lety ve velké rodině, kde byla odhalena sexuální dědičnost.

Patogeneze X-spojeného syndromu imúnní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Bylo ukázáno, že IPEX se vyvíjí jako výsledek dysregulací CD4 + buněk funguje jako zvýšení aktivity T-buněk a nadprodukce tsitokinon. Model IPEX je myška "Scurfy" (sf). Nemoc v nich je X-vázaná a je charakterizován tím, kožních lézí, opožděným vývojem, progresivní anémie, trombocytopenie, leukocytóza, lymfadenopatie, hypogonadismu, infekce, průjem, krvácení do gastrointestinálního traktu, kachexie, a předčasné smrti. Při imunologické studie odhalily zvýšenou aktivitu CD4 + buněk, které hyperproduction cytokinů (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-y a TNF-a). V roce 2001 byly u myší zjištěny myši genu f0xr3. Tento gen kóduje protein - scurfin, podílí na regulaci genové transkripce.

Geny f0xp3 odpovědné za vývoj IPEX jsou mapovány na Xp11.23-Xq13.3 v blízkosti genu WASP. Je specificky exprimován CD4 + CD25 + regulačními T buňkami. U pacientů s IPEX byly identifikovány mutace tohoto genu.

Obvykle se autoreaktivní T a B buňky podrobí eliminaci zvlnění během dozrávání. Spolu s jsou zapojeny pasivní mechanismy s vlastním tolerance v tomto procesu, regulační T buňky CD4 + (Tn buňky), které podporují periferní autotoleranci potlačující aktivaci a expanzi autoreaktivních T-lymfocytů. Většina buněk CD4 + Tr formálně exprimuje CD25.

Gen kódující f0xp3 scurfin protein, který inhibuje transkripci specificky exprimován v CD25 + CD4 + R-buněk v brzlíku a na periferii. CD25 + CD4 + Tr buňky jsou populace funkčně zralých lymfocytů, které rozpoznávají širokou škálu "vlastních" a "cizích" antigenů. Absence Tr v thymusu vede k rozvoji autoimunitních onemocnění. Ukázalo se, že periferní krve T buněk CD25 + CD4 + exprimují fOxp3 a jsou schopné potlačit aktivaci a expanzi jiných T buněk. Aktivace CD25-CD4 + T buněk prostřednictvím TCR stimulace indukuje expresi f0xp3, si f0xp3 + CD25 CD4 + T buňky mají stejný-supresivní aktivitu jako CD25 + CD4 + TrCD25-Tr buňky se mohou po stimulaci antigenem stávat CD25 +.

Symptomy X-spojeného syndromu imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Hlavními symptomy syndromu X-vázaná je dysfunkce imunitního systému, a poliendokrinopatii jsou edokrinopatii enteropatie, celiakie-negativní enteropatie, ekzém, autoimunitní hemolytická anémie. Klinické projevy se zpravidla objevují v perinatálním období nebo v prvních měsících života. Jednotlivé případy "pozdního nástupu" IPEX (po prvním roce života a dokonce i u dospělých) jsou popsány.

Obvykle první symptomy syndromu X-vázaná je dysfunkce imunitního systému, poliendokrinopatii a malabsorpce jsou diabetes typu 1, a za předpokladu, enteropatie, sekreční průjem nebo ileus. U pacientů s diabetem je i přes použití inzulinu obtížné dosáhnout euglykémie. Příčinou diabetu v IPEX je destrukce ostrůvkových buněk v důsledku zánětu, a nikoliv jejich ageneze, jak se dříve předpokládalo. Průjem se někdy vyvine před začátkem krmení a vždy se zvyšuje na pozadí krmení, což často vede k neschopnosti užívat enterální výživu. Používání aglyadínové stravy je ve většině případů neúčinné. Často je průjmy doprovázeno střevní krvácení.

Jiné klinické příznaky X-vázané dysfunkce imunitního systému syndrom, poliendokrinopatii a vstřebávání dochází zejména u pacientů starších než tři roky. Jak již bylo uvedeno výše, zahrnují ekzém (atopická dermatitida, exfoliativní nebo), trombocytopenie, Coombs-pozitivní hemolytickou anémii, autoimunní neutropenie, lymfadenopatie, hypotyreóza. U pacientů, kteří trpí cukrovkou často rozvine artritida, astma, ulcerózní kolitidy, membranoenaya glomerulonefropatiya a intersticiální nefritida, sarkoidoe, periferní polyneuropatie.

Infekční projevy (sepse včetně katétru, peritonitida, pneumonie, septická artritida) nejsou vždy komplikací imunosupresivní léčby. Mezi hlavní patogeny infekcí patří Enterococcus a Staphylococcus aureus. Příčiny zvýšené náchylnosti k infekcím mohou být imunitní dysregulace a / nebo neutropenie. Přítomnost enteropatie a kožních lézí přispívá k infekci.

Zpomalení růstu může začít s antenatale a kachexie je běžným příznakem syndromu IPEX. Oka se rozvíjí z několika důvodů: enteropatie, špatně kontrolovaný diabetes, zvýšené uvolňování cytokinů.

Mezi nejčastější příčiny úmrtí pacientů patří krvácení, sepse, nekontrolovaný průjem a komplikace diabetu. Smrtelné následky jsou často spojeny s očkováním, virovými infekcemi a jinými exogenními imunostimulačními účinky.

Laboratorní indexy X-spojeného syndromu imúnní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Poměr CD4 + / CD8 + subpopulace T-lymfocytů v periferní krvi normální u většiny pacientů. Množství T buněk HLA-DR + a CD25 + se zvyšuje. Proliferační odpověď lymfocytů na mitogeny je mírně snížená nebo normální. Stimulace lymfocytů mitogeny in vitro vede ke zvýšené expresi IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 a snížená exprese INF-y. U většiny pacientů se koncentrace sérového imunoglobulinu IgA, IgG a IgM-normální, pouze ve vzácných případech ukázalo, hypogamaglobulinémie, snížená produkce specifických protilátek po očkování, a snižuje proliferační aktivitu T-buněk. Koncentrace IgE se zvyšuje. Eoeinofilie je často zjišťována. Autoprotilátky jsou nalezeny u většiny pacientů, tato protilátka se buněk ostrůvků slinivky břišní, inzulín dekarboksilzze kyseliny glutamové (glutamová kyselina dekarboxylázy - GAD), hladký sval, erytrocyty, střevní epitel, gliadin, antigeny ledviny, hormonu štítné žlázy, keratinocyty.

Histologické vyšetření odhaluje atrofii střevní sliznice, infiltraci vlastní plotny a submukózní vrstvy se zánětlivými buňkami. Zánětlivá infiltrace je přítomna v mnoha orgánech. V slinivce břišní - ložiska zánětu a snížení počtu nebo nepřítomnosti buněk ostrůvků; v játrech - cholestáza a mastná degenerace; v kůži - infiltrace imunitní buňky a změny charakteristické pro psoriatickou dysplázií; Ledviny - tubulointersticiální nefritida, fokální trubkové aplazie, membranózní glomerulopatie a granulární imunitní ložiska v glomerulární bazální membrány a trubiček.

Léčba X-spojeného syndromu imúnní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Konstantní imunosupresivní léčba, včetně cyklosporinu A, takrolimu, kortikosteroidů, infliximabu a rituximabu, má u některých pacientů pozitivní účinek. Dlouhodobé užívání takrolimu je omezeno kvůli toxicitě. Ve většině případů, i přes léčbu, onemocnění trvale pokračuje.

Transplantace kmenových buněk byla provedena pouze u několika pacientů a dostupné výsledky neumožňují posoudit její účinnost u IREH syndromu.