Vrozená neutropenie

Neutropenie je definována jako snížení počtu cirkulujících neutrofilů periferní krve pod 1500 / L (u dětí a ve věku od 2 týdnů do 1 roku, je spodní hranice normy 1000 / ICN). Snížená neutrofilů méně než 1000 / l se považuje za mírné neutropenie, 500-1, 000 / ml - průměr, menší než 500 - těžkým stupněm neutropenie (agranulocytóza).

Přidělit kongenitální a získanou neutropenii.

Hlavní formy kongenitální neutropenií jsou dva vzácné onemocnění spojené s primární defekt výroby neutrofilů - těžkým vrozeným neutropenie (těžká vrozená neutropenie - SCN) a cyklické neutropenie (cyklická neutropenie - CN). Výsledky molekulárně genetických studií posledních deseti let naznačují společný genetický defekt, který je základem obou onemocnění.

Závažná vrozená neutropenie

Patogeneze

Závažná vrozená neutropenie je geneticky heterogenní syndrom s autozomálně dominantním dědičným vzorem. Zástupci jejich polojů selhávají se stejnou frekvencí. Nejběžnějším genetickým defektem u pacientů s SCN je mutace genu ELA2 (lokalizovaného na chromozómu 19 p13.3), který kóduje elastázu neutrofilů ELA-2. Mutace stejného genu jsou detekovány cyklickou neutropenií. Pokud se mutace SCN vyskytují po celé délce genu BLA2. Jako výsledek molekulárního screeningu genu ELA2 bylo u pacientů detekováno asi 30 různých mutací. Neutrofilní elastáza, související s proteiny xerinu, je obsažena v primárních granulích neutrofilů a je syntetizována ve fázi promyelocytů. Přesná role tohoto enzymu zůstává nejasná, ale předpokládá se, že promyelocyty s mutantní neutrofilní elastázou podstupují urychlenou apoptózu v kostní dřeni.

Kromě toho ve vzácných případech SCN jsou detekovány mutace v GFII (faktor aktivující neutrofilní elastasu) a 6-CSFR, který kóduje receptor G-CSF. Kostmanův syndrom (Kostmannův syndrom)

Costmanův syndrom je typ SCN, který má autosomálně recesivní typ dědičnosti.

V roce 1956, R. Kostmann jeden z prvních popsaný případ vrozené agranulocytózy mají šest dětí, z úzce manželství, ve švédské rodině s sledovány autosomálním onemocnění recesivní dědičnosti. U všech pacientů byla neutropenie spojena s blokádou myelopoézy ve fázi promyelocytů. V roce 1975 bylo ve Švédsku vydáno dalších 10 případů. Nyní je znám pouze jediný přeživší zástupce "rodiny Costmanů", v němž se po roce 1975 narodilo dalších pět dětí.

X-spojená neutropenie (XLN)

V literatuře bylo popsáno několik případů neutropenie spojených s X. U dvou z těchto pacientů byla nalezena mutace v genu WASP u pacientů se syndromem Wiskott-Aldrich. Je zajímavé, že navzdory mutacím stejného genu nemají pacienti s XLN trombocytopenií a další známky syndromu Wiskott-Aldrich. Předpokládá se, že mutace u XLIM vede ke konstantní aktivaci WASP proteinu. Nicméně patogeneze neutropenie není známa.

Symptomy neutropenie spojované s X

První příznaky závažné vrozené neutropenie se objevují v prvních měsících života. V novorozeneckém období se mohou vyskytnout epizody nemotivované horečka, místní kapes bakteriálních infekcí kůže, podkoží, prodloužené hojení pupeční rány, hnisavé omphalitis. Existuje lymfadenitida, hepato-splenomegalie. Typickým projevem onemocnění je opakující se závažná ulcerózní stomatitida, zánět dásní. Pacienti, kteří trpí hnisavým zánětem středního ucha, závažných infekcí dýchacích cest, recidivující pneumonie, plicní absces, infekce močových cest, zažívacího traktu. Bez adekvátní léčby se objevují těžké septické procesy, septikémie, abscesy jater, peritonitida. Mezi typické patogeny patří různé kmeny Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Kromě infekčních projevů je možné zpomalovat růst a fyzický vývoj.

Při krevních testech v prvních měsících života je hluboká neutronopie, ve většině případů množství neutrofilů nepřesahuje 200 / ml, dokonce i v případě závažné infekce. Obvykle dochází k monocytóze, k nárůstu počtu krevních destiček, k mírné anémii. Celkový počet leukocytů je často normální kvůli monocytóze. U proteinu je hypergamaglobulinemie, hladina komplementu je ve většině případů normální. Antineutrofilní protilátky nejsou detekovány. Ve studii fagocytární funkce neutrofilů jsou parametry metabolismu superoxidů blízké normálu, absorpční a digestivní schopnost není narušena. Na rozdíl od zdravých dárců neutrofily pacientů exprimují CD64 + (receptor FcyR1), exprese receptoru CD16 + FcyIII je snížena. Odpověď na IL-8 je také snížena.

Když se zkoumá kostní dřeň na pozadí myeloidní hyperplazie, objevuje se zvýšený počet myeloblastů, zjišťuje se prasknutí dozrávání na úrovni promyelocytů, dochází často k eozinofilii. Cytogenetické vyšetření odhaluje normální karyotyp buněk kostní dřeně.

Všichni pacienti s SCN mají vysoké riziko vzniku myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie, ale vztah těchto komplikací s léčbou G-CSF je nejasný. Vzhledem k francouzskému registru, který zahrnuje více než 350 pacientů s vrozenou závažnou neutropenií, je úroveň transformace na akutní myelogenní leukémii přibližně 2% za rok. U této skupiny pacientů nedošlo ke sdružování maligní transformace onemocnění s věkem, pohlaví, trvání léčby, dávkou G-CSF.

Tyto údaje naznačují potřebu průběžného sledování pacientů, včetně pravidelného klinického vyšetření, sledování laboratorních indikátorů, myelogramů alespoň jednou ročně.

Léčba neutropenie spojená s X

Výsledky z klinických studií s použitím kortikosteroidů, androgenů drogové lithia, intravenózní imunoglobulinové přípravky ukázaly neúčinnými faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) se aplikuje od pozdních 80. Let minulého a výrazně lepší průběh onemocnění u většiny pacientů. Počáteční denní dávka je obvykle 3-5 μg / kg, poté se zvolí účinná dávka a frekvence podávání léčiva. V některých případech se vyžaduje významné zvýšení dávkování, které dosahuje 100 μg / kg denně nebo více. Dlouhodobé monitorování pacientů léčených s G-CSF, naznačuje, že nebyly pozorovány pokles v účinnosti léčby, spojené s tvorbou protilátek a vyčerpání kostní dřeně. Mezi vedlejší účinky se vyskytují nejčastěji chřipkové syndrom, asi 5% pacientů, trombocytopenie mírné nebo středně závažné. V některých případech je však léčba G-CSF neúčinná. Takové případy jsou známkou transplantace kostní dřeně, periferních kmenových buněk.

Důležitou složkou léčby pacientů je adekvátní antibiotická terapie, která mimo jiné předepisuje profylaktický účinek.

Předpověď počasí

Průběh onemocnění je závažný, bez adekvátní léčby, většina pacientů zemře v mladém věku, úmrtnost dosahuje 70%.

Cyklická neutropenie

Cyklická neutropenie se také vztahuje k vzácným onemocněním a je charakterizována významným poklesem počtu neutrofilů periferní krve (méně než 200 / ml), který se vyskytuje s frekvencí přibližně 3 týdnů. Četnost populace je zhruba 1-2 případů na 1 milion. Zástupci obou pohlaví se zhoršují stejnou frekvencí.

Patogeneze cyklické neutropenie

Nemoc se vyskytuje sporadicky nebo má autozomálně dominantní dědičnost. Je založena, jak bylo zmíněno výše, na mutaci genu ELA2. U sporadických případů cyklické neutropenie jsou mutace obvykle lokalizovány ve 4 intronu genu. Zrychlená apoptóza prekurzorů neutrofilů, výraznější u SCN, je společným rysem těchto onemocnění.

Mnoho aspektů patofyziologie těchto onemocnění zůstává nejasné, zejména neexistuje přesné vysvětlení neutropenického cyklu. Lze předpokládat, že cyklicita může být pozorována u případů mírného zrychlení apoptózy, u kterých nedochází ke ztrátě významného množství prekurzorů, jak je patrné u SCN. Jiný fenotyp onemocnění může tedy záviset na specifických mutacích, které způsobují míru apoptózy myeloidních progenitorů.

Není zcela jasné, proč přeměna na AML nastává pouze při těžké vrozené neutropenii. Možná v reakci na významnou ztrátu myelocytů v kostní dřeni SCN pacientů dochází k intenzivnějšímu vylučování kmenových buněk, které jsou náchylnější k leukemické transformaci.

Symptomy cyklické neutropenie

Ve srovnání s těžkou vrozenou neutropenií má cyklická neutropenie příznivější průběh. První známky onemocnění se objevují v prvním roce života. Klinický obraz je charakterizován opakováním s určitou periodicitou bakteriálních infekcí s odlišnou lokalizací. Periodicita je od 14 do 36 dnů, u 70% pacientů - 21 dní. Neutropenie Epizody obvykle trvají od 3 do 10 dní, po kterých byl počet neutrofilů vrátí na normální nebo podnormální výkonu. Během neutropenie se zvyšuje počet monocytů. Pacienti na pozadí horečnaté horečky vyskytují infekční a zánětlivá kožní léze, hluboké tkáně, lymfadenitida absces. Vyskytují se těžké vředové periodontální léze, aftózní stomatitida, glossitida a zánět dásní. Dále se jedná o různé oddělení dýchacího ústrojí, recidivující otitis. Mezi významné etiological nalezeno: pyogenní flóry patogenů oportunních infekcí, plísní, největší hrozbou pro život je anaerobní bakteriémie způsobená Clostridium spp, je příčinou ničivého enterokolitidy, peritonitida ..

Léčba cyklické neutropenie

Většina případů cyklické neutropenie reaguje na terapii G-CSF podávanou v dávce 2-3 μg / kg denně nebo každý druhý den (u některých pacientů dvakrát týdně). Podávání G-CSF neovlivňuje cyklicitu onemocnění, ale může snížit dobu neutralizačních epizod a závažnost neutropenie.

Na rozdíl od pacientů s těžkou vrozenou neutropenií nebyla zaznamenána žádná transformace onemocnění na AML.

Kromě popsaných forem vrozené závažné neutropenie existuje velké množství vrozených syndromů, jedním z projevů je neutropenie.

Individuální vrozené syndromy doprovázené neutropenií

Syndrom	Typ dědičnosti	Gene	Klinický obraz
Syndrom IgM IgG (HIGM1)	HS	Gr39	Kombinovaná imunodeficience, neutropenie s různou závažností (cyklické formy jsou oocysty)
Retikulární dnaenogeneze		Neznámá	Kombinovaná imunodeficience, neutropenie, anémie
WHIM syndrom	AR	CXCR4	Hypogamaglobulinémie, neutropenie, bradavice, opakované bakteriální infekce
Chediak-Higashiho syndrom (Chiidiak-Higashi)	AR	LIGHT	Neutropenie, albinismus, obrovské cytoplazmatické granule, infiltrace lymfohistiocytů, trombocytopagie, abnormální funkce NK buněk
Syndrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropie, aplastická anémie, kostní anomálie, retardace růstu, insuficience pankreatu
Bartův syndrom (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenie, často cyklická, kardiomyopatie, amnodidurie
Cohenův syndrom dysmorphic	AR	COH1	Neutropenie. Mentální retardace,

[1], [2], [3], [4]