Vrozené neutropenie

Neutropenie je definována jako pokles počtu cirkulujících neutrofilů v periferní krvi pod 1500/mcl (u dětí ve věku od 2 týdnů do 1 roku je dolní hranicí normy 1000/mcl). Pokles neutrofilů na méně než 1000/mcl se považuje za mírnou neutropenii, 500–1 000/mcl za středně těžkou, méně než 500 za těžkou neutropenii (agranulocytózu).

Rozlišuje se vrozená a získaná neutropenie.

Mezi hlavní formy vrozené neutropenie patří dvě vzácná onemocnění spojená s primární poruchou produkce neutrofilů – těžká vrozená neutropenie (SCN) a cyklická neutropenie (CN). Výsledky molekulárně genetických studií za poslední desetiletí naznačují společný genetický defekt, který je základem obou onemocnění.

Těžká vrozená neutropenie

Patogeneze

Těžká vrozená neutropenie je geneticky heterogenní syndrom s autozomálně dominantním typem dědičnosti. Zástupci obou pohlaví jsou postiženi se stejnou frekvencí. Nejčastější genetickou vadou u pacientů s SCN je mutace v genu ELA2 (lokalizovaném na chromozomu 19 p13.3), kódujícím neutrofilní elastázu ELA-2. Mutace v tomto genu jsou detekovány i u cyklické neutropenie. U SCN se mutace vyskytují po celé délce genu BLA2. Molekulární screening genu ELA2 u pacientů odhalil asi 30 různých mutací. Neutrofilní elastáza, xerinová proteáza, je obsažena v primárních granulích neutrofilů a je syntetizována ve stádiu promyelocytů. Přesná role tohoto enzymu zůstává nejasná, ale předpokládá se, že promyelocyty s mutantní neutrofilní elastázou podléhají zrychlené apoptóze v kostní dřeni.

Kromě toho jsou ve vzácných případech SCN detekovány mutace v genech GFII (faktor aktivující neutrofilní elastázu) a 6-CSFR kódujících receptor G-CSF. Kostmannův syndrom

Kostmannův syndrom je varianta SCN, která se dědí autozomálně recesivně.

V roce 1956 popsal R. Kostmann jako jeden z prvních případ vrozené agranulocytózy u šesti dětí z pokrevního sňatku ve švédské rodině s dohledatelnou autozomálně recesivní dědičností onemocnění. U všech pacientů byla neutropenie spojena s blokádou myelopoézy ve stádiu promyelocytů. V roce 1975 byl publikován popis dalších 10 případů ve Švédsku. Dosud je znám pouze jeden přeživší zástupce „rodiny Kostmannových“, ve které se po roce 1975 narodilo dalších 5 dětí.

X-vázaná neutropenie (XLN)

V literatuře bylo popsáno několik případů neutropenie vázané na chromozom X. Dva z těchto pacientů měli mutaci v genu WASP, genu postiženém u pacientů s Wiskottovým-Aldrichovým syndromem. Je zajímavé, že i přes mutace ve stejném genu nemají pacienti s XLN trombocytopenii ani jiné projevy Wiskottova-Aldrichova syndromu. Předpokládá se, že mutace v genu XLIM vede k trvalé aktivaci proteinu WASP. Samotná patogeneze neutropenie však není známa.

Příznaky X-vázané neutropenie

První příznaky těžké vrozené neutropenie se objevují v prvních měsících života. V novorozeneckém období lze pozorovat epizody nemotivované horečky, lokální ložiska bakteriální infekce kůže, podkožní tkáně, prodloužené hojení pupeční rány a hnisavou omphalitidu. Zaznamenává se lymfadenitida a hepatosplenomegalie. Typickým projevem onemocnění je recidivující těžká ulcerózní stomatitida a gingivitida. Pacienti trpí hnisavým zánětem středního ucha, těžkými infekcemi dýchacích cest, recidivující pneumonií, plicními abscesy, infekcemi močových cest a infekcemi gastrointestinálního traktu. Bez adekvátní terapie se vyvíjejí těžké septické procesy, sepse, jaterní abscesy a peritonitida. Mezi typické patogeny patří různé kmeny Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli a Clostridia. Kromě infekčních projevů je možná retardace růstu a fyzického vývoje.

Krevní testy od prvních měsíců života ukazují hlubokou neutronepii, ve většině případů počet neutrofilů nepřesahuje 200/ml, a to ani v případě těžké infekce. Obvykle se pozoruje monocytóza, zvýšený počet krevních destiček a mírná anémie. Celkový počet leukocytů je často normální v důsledku monocytózy. Proteinogram ukazuje hypergamaglobulinémii, hladina komplementu je ve většině případů normální. Protilátky proti neutrofilům nejsou detekovány. Při studiu fagocytární funkce neutrofilů jsou indexy metabolismu superoxidu blízké normálu, absorpční a trávicí kapacita není narušena. Na rozdíl od zdravých dárců neutrofily pacientů exprimují CD64+ (receptor FcyR1), exprese receptoru CD16+ FcyIII je snížena. Snížená je také odpověď na IL-8.

Při vyšetření kostní dřeně na pozadí myeloidní hyperplazie je detekován zvýšený počet myeloblastů, přerušení zrání na úrovni promyelocytů, často se setkáváme s eozinofilií. Cytogenetické vyšetření odhalí normální karyotyp buněk kostní dřeně.

Všichni pacienti s SCN mají vysoké riziko vzniku myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie, ale vztah mezi těmito komplikacemi a terapií G-CSF zůstává nejasný. Podle francouzského registru, který zahrnuje více než 350 pacientů s vrozenou těžkou neutropenií, je míra transformace na akutní myeloidní leukémii přibližně 2 % ročně. V této skupině pacientů nebyl pozorován žádný vztah mezi maligní transformací onemocnění a věkem, pohlavím, délkou léčby ani dávkou G-CSF.

Tato data naznačují potřebu průběžného sledování pacientů, včetně pravidelného klinického vyšetření, sledování laboratorních parametrů a myelogramů alespoň jednou ročně.

Léčba X-vázané neutropenie

Výsledky klinických studií s použitím glukokortikosteroidů, androgenů, lithiových přípravků a intravenózního imunoglobulinu prokázaly jejich neúčinnost. Přípravky stimulujícího faktoru granulocytárních kolonií (G-CSF), používané od konce 80. let, u většiny pacientů významně zlepšily průběh onemocnění. Počáteční denní dávka je obvykle 3-5 mcg/kg, poté se volí účinná dávka a frekvence podávání léku. V některých případech je nutné výrazné zvýšení dávkování, které dosahuje 100 mcg/kg denně nebo více. Dlouhodobá pozorování pacientů léčených G-CSF ukazují, že u nich nedochází ke snížení účinnosti léčby spojené s tvorbou protilátek a deplecí kostní dřeně. Mezi nežádoucí účinky patří nejčastější chřipkový syndrom, u přibližně 5 % pacientů se vyvine mírná nebo středně těžká trombocytopenie. V některých případech je však terapie G-CSF neúčinná. Takové případy jsou indikací k transplantaci kostní dřeně a periferních kmenových buněk.

Důležitou součástí léčby pacienta je adekvátní antibakteriální terapie, předepisovaná mimo jiné profylakticky.

Předpověď

Průběh onemocnění je závažný, bez adekvátní terapie většina pacientů umírá v mladém věku, úmrtnost dosahuje 70 %.

Cyklická neutropenie

Cyklická neutropenie je také vzácné onemocnění a je charakterizována významným (méně než 200/ml) poklesem počtu neutrofilů v periferní krvi, který se vyskytuje s periodicitou přibližně 3 týdnů. Frekvence v populaci je přibližně 1–2 případy na 1 milion. Zástupci obou pohlaví jsou postiženi se stejnou frekvencí.

Patogeneze cyklické neutropenie

Toto onemocnění se vyskytuje sporadicky nebo má autozomálně dominantní typ dědičnosti. Jak již bylo zmíněno výše, je založeno na mutaci genu ELA2. Ve sporadických případech cyklické neutropenie jsou mutace obvykle lokalizovány v intronu 4 genu. Zrychlená apoptóza prekurzorů neutrofilů, výraznější u SCN, je společným rysem těchto onemocnění.

Mnoho aspektů patofyziologie těchto onemocnění zůstává nejasných, zejména neexistuje přesné vysvětlení cykličnosti neutropenie. Je možné, že cykličnost lze pozorovat v případech mírného zrychlení apoptózy, kdy nedochází ke ztrátě významného počtu prekurzorů, jak je pozorováno u SCN. Různé fenotypy onemocnění tedy mohou záviset na specifických mutacích, které určují rychlost apoptózy myeloidních prekurzorů.

Není zcela jasné, proč k transformaci do AML dochází pouze u těžké vrozené neutropenie. Možná v reakci na významnou ztrátu myelocytů v kostní dřeni pacientů s SCN dochází k intenzivnějšímu uvolňování kmenových buněk, které jsou náchylnější k leukemické transformaci.

Příznaky cyklické neutropenie

Ve srovnání s těžkou vrozenou neutropenií má cyklická neutropenie příznivější průběh. První příznaky onemocnění se objevují v prvním roce života. Klinický obraz je charakterizován recidivujícími bakteriálními infekcemi různých lokalizací s určitou periodicitou. Periodicita je od 14 do 36 dnů, u 70 % pacientů - 21 dnů. Epizody neutropenie obvykle trvají 3 až 10 dnů, po kterých se počet neutrofilů vrací k normálním nebo subnormálním hodnotám. Během neutropenie se zvyšuje počet monocytů. U pacientů s febrilní horečkou se vyskytují infekční a zánětlivé léze kůže, hlubokých tkání, lymfadenitida, paraproktitida. Vyvíjejí se těžké ulcerózní léze parodontu, aftózní stomatitida, glositida, gingivitida. Postiženy jsou i různé části dýchacích cest, recidivuje otitis. Mezi etiologicky významné patří: pyogenní flóra, patogeny oportunních infekcí, houby. Největší hrozbou pro život je anaerobní bakteriemie způsobená Clostridium spp., která je původcem destruktivní enterokolitidy a peritonitidy.

Léčba cyklické neutropenie

Většina případů cyklické neutropenie reaguje na terapii G-CSF, podávanou v dávce 2-3 mcg/kg denně, denně nebo obden (u některých pacientů - 2krát týdně). Podávání G-CSF neovlivňuje cykličnost onemocnění, ale může zkrátit trvání neutralizačních epizod a závažnost neutropenie.

Na rozdíl od pacientů s těžkou vrozenou neutropenií nebyla pozorována transformace onemocnění do AML.

Kromě popsaných forem vrozené těžké neutropenie existuje velké množství vrozených syndromů, jejichž jedním z projevů je neutropenie.

Vybrané vrozené syndromy spojené s neutropenií

Syndrom	Typ dědictví	Gen	Klinický obraz
Gilerův IgM syndrom (HIGM1)	SŠ	Gр39	Kombinovaná imunodeficience, neutropenie různé závažnosti (jsou známy cyklické formy)
Retikulární DNA geneze		Neznámý	Kombinovaná imunodeficience, neutropenie, anémie
WHIM syndrom	Rozšířená realita	CXCR4	Hypogamaglobupinémie, neutropenie, bradavice, recidivující bakteriální infekce
Chediak-Higashiho syndrom	Rozšířená realita	LYST	Neutropenie, albinismus, obrovské cytoplazmatické granule, lymfohistiocytární infiltrace, trombocytopagie, dysfunkce NK buněk
Shwachmanův-Damondův syndrom (Schwachmann - Diamant)	Rozšířená realita		Neutropenie, aplastická anémie, kosterní abnormality, růstová retardace, pankreatická insuficience
Barthův syndrom	SŠ	TAZ	Neutropenie, často cyklická, kardiomyopatie, amoniakální acidurie
Cohenův syndrom dysmorfie	Rozšířená realita	COH1	Neutropenie, mentální retardace,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]