Vady adheze leukocytů

Adheze mezi leukocyty a endothelem, jinými leukocyty a bakteriemi je nezbytná k provádění základních fagocytárních funkcí - přesunutí do zaměření infekce, komunikace mezi buňkami, vznik zánětlivé reakce. Mezi hlavní adhezní molekuly patří selektiny a integriny. Poruchy samotných adhezních molekul nebo proteinů zapojených do přenosu signálu z adhezních molekul vedou k výrazným defektům protiinfekční odpovědi fagocytů. V posledních letech byla popsána řada podobných defektů, ale první z popsaných v této skupině a nejtypičtější v klinických projevech je defekt adheze leukocytů I.

Patogeneze defektů adheze leukocytů

LAD I je autosomální recesivní onemocnění způsobené mutací genu společného řetězce rodiny beta-2 integrinů - CD18. Gen je nazýván ITGB2 a nachází se na dlouhém rameni 21 chromozomů. Integriny jsou transmembránové proteiny přítomné na povrchu všech leukocytů. Jsou nezbytné pro těsnou přilnavost leukocytů (především neutrofilů) k endotelu a jejich další transendoteliální migraci do místa infekce. Nedostatek beta řetězce integrinů CD18 vede k absenci exprese celého receptoru, což vede k nedostatečné migraci neutrofilů.

Symptomy defektů adheze leukocytů

K dnešnímu dni bylo popsáno více než 600 případů onemocnění. Infekce postihují především kůži a sliznice. Pacienti s pararektálním abscesem, pyodermem, otitis, vředovou stomatitidou, zánětem dásní, paradontidou vedoucí k ztrátě zubů jsou zaznamenány. Pacienti trpí také infekce dýchacích cest, aseptická meningitida, sepse. Prvním projevem onemocnění je často pozdní odchod pupeční šňůry (více než 21 dní) a omfalitida. Povrchové infekce často vedou k nekróze, přičemž charakteristickým znakem onemocnění je nepřítomnost tvorby hnisů se závažnou neutrofilií v periferní krvi. Často se tvoří chronické, dlouhodobé léčebné vředy. Hlavními patogeny jsou S. Aureus a gram-negativní bakterie. Někteří pacienti mají závažné poškození houbami. Frekvence virových infekcí se nezvyšuje.

Závažnost klinických projevů je významně nižší u pacientů s určitými missense mutacemi, u kterých je mírná exprese CD18 (2,5-10%). Tito pacienti jsou zpravidla diagnostikováni a nemusejí trpět život ohrožujícími infekcemi. Přesto, i v mírných případech, jsou zaznamenány leukocytóza, špatné hojení ran a těžká parodontitida.

V nosičích mutace existuje 50% exprese CD18, která není klinicky patrná.

Diagnostika defektů adheze leukocytů

Příznakem onemocnění je patognomonické leukocytóza (15-160 x 10 ⁹ / l) při 50 až 90% neutrofilů. Při provádění funkční zkoušky odhalily porušování migrace neutrofilů (a okno kůže}, granulocytů adheze na plast, sklo, nylon, atd, stejně jako výrazně sníženou fagocytózy závislé na komplementu. Jiné testy neutrofilní funkce jsou obvykle normální.

Floatsitometricheskoe studium neutrofilů může detekovat nepřítomnost nebo významný pokles exprese CD18 a asociovaných molekul CD11a, CD11b a CD11c na neutrofilech a jiných leukocytech. Bylo však popsáno několik případů normální exprese CD18 s jeho úplnou dysfunkcí.

Léčba defektů adheze leukocytů

TSCA je terapií volby. Navíc pacienti s syndromem LAD alespoň typu I jsou do jisté míry ideálními kandidáty na transplantaci, protože adhezní molekuly hrají klíčovou roli při odmítnutí štěpu. Proto vada těchto molekul znesnadňuje transplantaci a zabraňuje jejímu přemísťování. Pochopení LAD I vedl na počátku 90. Let k rozvoji farmakologické prevenci odmítnutí pomocí monoklonálních protilátek (mAb) pro LFA-1 - metody ukázal být účinné u pacientů s různými indikací HSCT. To znamená, že zavedení anti-LFAl MAT vede k umělé vady přilnavosti, to je, ve skutečnosti, „napodobuje“ syndrom LAD pacienta, čímž se snižuje pravděpodobnost odmítnutí. Tato metoda je zvláště úspěšná u skupiny pacientů s a priori vysokým potenciálem odmítnutí, například u hemofagocytární lymfagistiózy. Kromě THSC je jedním z přístupů k léčbě pacientů s LAD bojovat proti infekcím, které vyžadují časnou a masivní antibiotickou léčbu. Použití proaktivní antibakteriální léčby nevede k významnému snížení výskytu infekcí.

Vedení genové terapie u dvou pacientů bylo neúspěšné.

Předpověď počasí

Neexistuje-li TSCA, 75% dětí se závažným LAD nepřežije do pěti let.

[1], [2]