Defekty v adhezi leukocytů

Adheze mezi leukocyty a endotelem, dalšími leukocyty a bakteriemi je nezbytná pro provádění hlavních fagocytárních funkcí - pohybu do místa infekce, komunikace mezi buňkami, vzniku zánětlivé reakce. Mezi hlavní adhezní molekuly patří selektiny a integriny. Defekty samotných adhezních molekul nebo proteinů zapojených do přenosu signálu z adhezních molekul vedou k výrazným defektům v protiinfekční reakci fagocytů. V posledních letech bylo popsáno několik podobných defektů, ale prvním z popsaných v této skupině a nejtypičtějším ve svých klinických projevech je defekt adheze leukocytů I.

Patogeneze poruch adheze leukocytů

LAD I je autozomálně recesivní onemocnění způsobené mutací v genu společného řetězce rodiny beta-2 integrinů - CD18. Gen se nazývá ITGB2 a nachází se na dlouhém raménku chromozomu 21. Integriny jsou transmembránové proteiny přítomné na povrchu všech leukocytů. Jsou nezbytné pro pevnou adhezi leukocytů (primárně neutrofilů) k endotelu a jejich následnou transendoteliální migraci do místa infekce. Defekt v beta řetězci integrinů CD18 vede k nedostatečné expresi celého receptoru, což má za následek nedostatečnou migraci neutrofilů.

Příznaky poruch adheze leukocytů

Doposud bylo popsáno více než 600 případů onemocnění. Infekce postihují především kůži a sliznice. Pacienti mají pararektální abscesy, pyodermii, otitidu, ulcerózní stomatitidu, gingivitidu, parodontitidu, vedoucí ke ztrátě zubů. Pacienti také trpí respiračními infekcemi, aseptickou meningitidou a sepsí. Prvním projevem onemocnění je často pozdní ztráta pupečního pahýlu (více než 21 dní) a omfalitida. Povrchové infekce často vedou k nekróze, charakteristickým znakem onemocnění je absence tvorby hnisu s výraznou neutrofilií v periferní krvi. Často se tvoří chronické, dlouhodobě nehojící se ulcerózní léze. Hlavními patogeny jsou S. aureus a gramnegativní bakterie. Někteří pacienti mají těžké plísňové infekce. Četnost virových infekcí se nezvyšuje.

Klinické projevy jsou výrazně méně závažné u pacientů s některými missense mutacemi, které vykazují nízkou expresi CD18 (2,5–10 %). Tito pacienti jsou obvykle diagnostikováni později a nemusí trpět život ohrožujícími infekcemi. Nicméně i v mírných případech je pozorována leukocytóza, špatné hojení ran a těžké onemocnění parodontu.

Nositelé mutací mají 50% expresi CD18, což není klinicky patrné.

Diagnostika poruch adheze leukocytů

Patognomickým příznakem onemocnění je leukocytóza (15-160 x 10 ⁹ /l) s 50-90 % neutrofilů. Při provádění funkčních testů se odhalují poruchy migrace neutrofilů (kožní okno), adheze granulocytů k plastu, sklu, nylonu atd., stejně jako významný pokles fagocytózy závislé na komplementu. Ostatní testy neutrofilních funkcí jsou obvykle normální.

Průtoková cytometrie neutrofilů odhaluje absenci nebo významné snížení exprese CD18 a asociovaných molekul CD11a, CD11b a CD11c na neutrofilech a dalších leukocytech. Bylo však popsáno několik případů normální exprese CD18 za přítomnosti jeho úplné dysfunkce.

Léčba poruch adheze leukocytů

Léčbou volby je HSCT. Pacienti s LAD syndromem, alespoň typu I, jsou navíc do jisté míry ideálními kandidáty pro transplantaci, protože adhezní molekuly hrají klíčovou roli v odmítnutí štěpu. Defekt v těchto molekulách tedy komplikuje odmítnutí štěpu a zajišťuje jeho uchycení. Pochopení podstaty LAD I vedlo na začátku 90. let 20. století k vývoji farmakologické profylaxe odmítnutí pomocí monoklonálních protilátek (MAb) proti LFA1, což je metoda, která se ukázala jako účinná u pacientů s různými indikacemi pro HSCT. Zavedení anti-LFAl MAb tedy vede k umělému adheznímu defektu, tj. ve skutečnosti „emuluje“ LAD syndrom u pacienta, čímž snižuje pravděpodobnost odmítnutí. Tato metoda je obzvláště úspěšná u skupiny pacientů s a priori vysokým potenciálem odmítnutí, například u hemofagocytárních lymfohistiocytů. Kromě HSCT je jedním z přístupů k léčbě pacientů s LAD boj s infekcemi, které vyžadují včasnou a masivní antibakteriální terapii. Preventivní antibakteriální terapie významně nesnižuje výskyt infekcí.

Genová terapie byla u dvou pacientů neúspěšná.

Předpověď

Bez HSCT se 75 % dětí s těžkou formou LAD I nedožije věku 5 let.

[ 1 ], [ 2 ]