Prionové nemoci: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Prionová onemocnění jsou skupina neurodegenerativních onemocnění charakterizovaných progresivním poškozením mozku a smrtelným následkem.

Kód ICD-10

A81.9. Pomalé virové infekce centrálního nervového systému, nespecifikované.

Co způsobuje prionové nemoci?

Příčinou prionových onemocnění lidí a zvířat je protein nazývaný jako prion - konformér (konformační forma) normálního buněčného proteinu nalezeného v těle všech savců a lidí. V lidském těle je gen kódující syntézu buněčného prionového proteinu označen jako PRNP. Neinfekční "buněčný" prionový protein se obvykle označuje jako PrP ^s (index "C" je počáteční písmeno anglického slova cell - cell ). „Buněčná“ prionový protein se podílí na přenosu signálů fyziologických interakcí se složkami synapsí, které se účastní v provozu signálních systémů buněk, zvláště neuronů. Poločas rozpadu PrP ^c je 4-6 hodin.

Pro označování konformační formy buněčného prionového proteinu, který má infekční vlastnosti, se používá označení PrP ^Sc. Infekčnost prionového proteinu je prvním písmenem nejběžnějšího prionového onemocnění - scrapie - "Sc" (z anglické klusavky). Infekční formy prionů jsou částice bílkoviny o molekulové hmotnosti 27-30 kDa, někdy označované jako PrP27-30. Délka jejich polypeptidového řetězce je 253 až 254 aminokyselinových zbytků.

Akumulace infekčního prionového proteinu je způsobeno styku dvou molekul - počínaje protein PrP ^s a infekční prionový protein PrP ^Sc. V procesu interakce s normálního buněčného proteinu PrP ^c infekční proteinu indukuje v něm strukturální (konformační) změny a transformuje je do jejich vlastního druhu, nevratné infekční proteinu. To znamená, že akumulace infekčního prionového proteinu není výsledkem syntézy v infikovaných molekul organismus PrP ^Sc, a v důsledku konformačních změn jsou již přítomny v tělních normálních PrP molekuly ^s. Proces akumulace infikovaného prionového proteinu je lavinový.

Pokud jsou buňky infikovány jednotlivými infekčními molekulami, počet molekul PrP je ^Sc. Vytvořené během dne, dosáhne během roku 500-1000, až do pol milionu. To je nesmírně menší než rychlost násobení bakterií a virů (mnoho milionů částic během několika hodin), což vysvětluje dlouhou dobu inkubace prionových chorob.

Prioni různých druhů zvířat mají vážné rozdíly v primární struktuře. Vzhledem k tomu, že infekční prion iniciuje pouze proces převodu normálního buněčného homologu v PrPS, v důsledku infekčního procesu se objevují priony s primární strukturou charakteristickou pouze pro tento druh. Odvozené molekulární biologické důkazy překonat prionového druhovou bariéru a schopnost přizpůsobit se nového hostitele, to znamená, že se ukázala možnost přenosu patogenu prionových infekcí ze zvířat na člověka.

Morfologie prionů

Priony v infikovaných buňkách se nacházejí převážně v mikrozomální frakci. Morfologicky jsou priony v tělových tkáních reprezentovány polymerní formou (agregované molekuly prionového proteinu PrP27-30) a vypadají jako prutové prvky (fibrily). Z hlediska ultrastrukturálních a histochemických vlastností jsou identické s amyloidními, ale tento amyloidní materiál je neinfekční, protože pouze jednotlivé molekuly prionů mají infekční vlastnosti.

Fyzikálně chemické vlastnosti pronů

Priony jsou charakterizovány neobvykle vysokou úrovní odolnosti vůči chemickým a fyzikálním faktorům, atypické i pro termostabilní proteiny. Priony jsou stabilní při teplotě 90 ° C po dobu 30 minut a jsou inaktivovány pouze při autoklávování po dobu 30 minut při teplotě 135 ° C. Infekční priony jsou hydrofobní molekuly, a mají zvýšenou tendenci k agregaci mezi sebou navzájem a s buněčnými proteiny a struktur. Priony (PrP ^Sc ), jsou odolné vůči následujících činidel a fyzikálními vlivy: aldehydy, nukleázy, organická rozpouštědla, neiontové a iontové detergenty, UV záření a ionizujícího záření.

Patogeneze prionových nemocí

Primární reprodukce prionů se vyskytuje v dendritických buňkách, lymfatických žlázách, slezině a thymu. PrP ^{Sc se} hromadí v buňkách a hromadí se v cytoplazmatických váčcích. Prioni se mohou šířit axonálním transportem, od sleziny přes hrudní lymfatický kanál a dále podél nervových kmenů, do mozku a horní části míchy. Kmenové rozdíly se projevují délkou inkubační doby, topografií postižených struktur mozku, specificitou vůči hostiteli.

Charakteristika absolutní nepřítomnosti imunitní odpovědi a zánětlivé odpovědi hostitelského organismu na infekci, která předurčuje chronickou, postupující bez remise, průběh onemocnění.

Priony indukují apoptózu infikovaných buněk. Byla prokázána schopnost molekul PrP ^Sc vytvořit blokádu replikace mitochondriálního genomu a způsobit jejich degeneraci. Akumulace PrP ^Sc v synaptických strukturách a související dezorganizace synapsí mohou být příčinou vzniku hlubokých neurologických defektů a demencí. V morfologickém plánu jsou zaznamenány společné rysy všech prionových onemocnění. Vzhledem k nepříznivým účinkem prionů dochází vakuolizaci a smrt neuronů v mozku, což vede k vizuálně vypadá jako houba (spongiformní degenerace). Makroskopicky určuje atrofii mozku. Histologicky zjištěno spongiformní degenerace, atrofie a ztráty nervových buněk, proliferaci gliových (astrocytů glióza), ztráta bílé hmoty vláken (leukospongiosis), amyloidní plaky obsahující prionový protein a absenci zánětlivých reakcí. Nemoci této skupiny se liší poměr histopatologická intenzity spongióza, amyloidóza a glióza v mozkové tkáni, kromě toho má každý z těchto onemocnění jsou významné klinické a epidemiologické rysy. Na rozdíl od virových pomalých infekcí neexistuje žádný demyelinizační proces.

Jaké jsou příznaky onemocnění prionů?

Syndrom Gerstmann-Streussler-Sheinker

Gerstmann syndrom-Shtreusslera-Scheinkerova nemoc - vzácné familiární onemocnění, které se považuje za geneticky podmíněné formy houbovité encefalopatie s autosomálně dominantní způsob dědičnosti (genové mutace z PRNP). Nemoc je zaznamenáván s frekvencí 1 případu na 10 milionů obyvatel. Klinické projevy onemocnění jsou zaznamenány ve 3. Nebo 4. Dekádě života. Na rozdíl od Creutzfeldt-Jakobovy nemoci se nemusí objevit demence. Počátečními projevy choroby jsou cerebrální poruchy. V závislosti na umístění mutace v PRNP mohou mozečku nebo extrapyramidové poruchy dominují pokročilé stadium nemoci, pohled obrna nebo hluchota a slepota. Doba trvání onemocnění je 4-5 let.

Rodinná nespavost smrti

Synonymum: fatální rodinná nespavost.

Poprvé to bylo popsáno v roce 1986. Insomnie smrti v rodině je vzácná onemocnění zděděná autosomálním dominantním typem. U tohoto onemocnění je zaznamenána mutace v 178. Kodonu, který je zaznamenán také u pacientů s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou. Jaké onemocnění se bude vyvíjet, závisí na tom, která aminokyselina je v pozici 129: pokud se methionin rozvíjí, pak se rozvíjí smrtelná nespavost rodiny, pokud se vyvíjí valin, pak se rozvíjí Creutzfeldt-Jakobova choroba. Je popsána rodina, ve které je v 183. Kodonu zaznamenána mutace. Do roku 2003 bylo popsáno 26 rodin z italských a italsko-amerických rodin. Onemocnění může začít debutovat ve věku od 25 let do 71 let a má proměnnou délku (od 6-13 měsíců do 24-48 měsíců). Hlavní symptomy onemocnění: nespavost, nespavost, ztráta cirkadiánních rytmů, motorické poruchy a demence. Mezi časné příznaky patří vegetativní poruchy: změny v pocení a slinění, zácpa, hypertenze, tachykardie, tachypnoe, někdy horečka. Spongiózní léze v mozkové kůře jsou zřídka vidět, hlavně jsou lokalizovány v jádrech talamu.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Kód ICD-10

A81.8. Jiné pomalé virové infekce centrálního nervového systému.

Symptomy Kuru

Kuru byl první onemocnění prionového skupiny, která byla prokázána infekčnost experimentální infekce opic biologický materiál odvozený od lidí. Kuru je endemická, pomalá infekce, která se vyskytuje ve východní části ostrova. Nová Guinea. Poprvé byla nemoc objevena v roce 1953, a později popsal americký výzkumník D, Gajdůšek v roce 1957. Nemoc byla zjištěna při pokolení národů popředí, kteří svou činnost vykonávali zvyk rituální kanibalismus. Zástupci těchto kmenů, včetně dětí, jedli mozku svých předků bez tepelného ošetření. Když se tradice kanibalismu byl zrušen zákonem, výskyt prudce klesla na ostrově, a na konci případů XX století choroby byly zaznamenány pouze u těch, narozený dříve 1956, kdy došlo k formální zrušení kanibalismu. Nemoc může začít ve věku od 5 do 60 let. Doba inkubace je dlouhá, od 5 do 30 let (v průměru 8,5 roku). Centrálním klinickým příznakem tohoto onemocnění je progresivní cerebellární ataxie. Pak připojit dysartrie, hlavy, třes nekontrolovatelný smích ( „slepice“ znamená „směje“ nebo „třesoucí se strachem“). Nemoc trvá od 4 měsíců do 3 let. Pacienti umírají na respirační selhání nebo zápal plic na pozadí těžkou svalovou hypotonií a svalovou slabostí. Demence se vyskytuje až v pozdních stádiích onemocnění. EEG se obvykle nezmění. Při pitvě je odhalena atrofie cerebellum, především červ. Mikroskopicky jsou největší změny také lokalizovány v mozkovce. Vyjadřují se ve ztrátě neuronů, gliózy a amyloidních plaků. V mozkové kůře jsou změny představovány slabě vyjádřenou spongiózou neuroglie.

Klasifikace onemocnění prionů

Osoba má 4 nosologické varianty prionových chorob:

• Creutzfeldt-Jakobova nemoc (sporadické, familiární a infekční formy) - iatrogenní a nová varianta:
• syndromu Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• rodinná insomnie smrti;
• prázdná.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Jak jsou diagnostikovány onemocnění prionů?

Diagnóza prionových onemocnění nebyla vyvinuta.

EEG. Bylo zjištěno, že 60 až 80% pacientů s Creutzfeldt-Jakobova nemoc odhalit 0,5-2,0 Hz generalizované dvou třífázových systémů, opakující se s frekvencí 1 za sekundu (EEG charakteristiky jsou podobné jako v jiných mozkových patologií). Záporný výsledek EEG však nemůže sloužit jako základ pro zrušení diagnózy Creutzfeldt-Jakobovy nemoci.

MRI má malý diagnostický význam, protože 80% subjektů registruje nespecifické signály. Nicméně MRI odhaluje atrofii mozku, jejíž závažnost se zhoršuje v průběhu progrese onemocnění.

Vyšetření mozkomíšního moku. Je možný test na přítomnost neurospecifického proteinu 14-3-3. Tato studie ELISA nebo Western blot demonstruje dobrou citlivost a specifitu u sporadických případů Creutzfeldt-Jakobovy nemoci v časném i pozdním stádiu onemocnění. U rodinných forem a iatrogenní Creutzfeldt-Jakobovy choroby je tato metoda méně informativní (specificita asi 50%).

Krevní test. Je možné identifikovat priony metodou imuno-blotování v periferních lymfocytech.

Molekulárně-genetické studie. V současné době byly vyvinuty metody imunoblotování s použitím monoklonálních protilátek (MCA-15B3), které umožňují rozpoznat PrP ^Sc a PrP ^s.

Používají se metody PCR, které umožňují sekvenování lidského genomu a lokalizaci mutací v genu PRNP.

Vyšetřování materiálu pitvy. Identifikujte stavovou spongiózu (formy vakuolizace nervové tkáně), příznaky mozkové amyloidózy, tvorba charakteristických amyloidních plaků.

Biologické metody diagnostiky. Transgenní myši nesoucí gen. Kódující normální lidský PrP, doporučuje WHO pro testování infekční aktivity materiálů, které jsou náchylné k kontaminaci priony.

Diferenciální diagnostika prionových chorob

Diferenciální diagnostika prionových onemocnění, včetně Creutzfeldt-Jakobovy choroby se provádí u všech onemocnění, jedním z projevů, které je demence: Alzheimerova nemoc, vaskulitida, neurosyfilis. Streptokoková meningitida, herpetická encefalitida, myoklonus-epilepsie, Parkinsonova choroba atd.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Léčba prionových chorob

Léčba prionových chorob nebyla vyvinuta.

Pacienti s klinickými projevy jsou zakázáni. Prionové nemoci mají nepříznivou prognózu, nemoc končí smrtelným výsledkem.

Jak zabránit prionovým chorobám?

Metody dezinfekce, doporučené v praxi nemocnic a zaměřené na inaktivaci prionů

Pokud jde o priony, účinnost metody inaktivace lze považovat za prokázanou až po ošetření infekčního materiálu inaktivujícími činidly, následovanou infekcí intracerebrálních laboratorních zvířat tímto zpracovaným vzorkem. Vzhledem k tomu, že stále není dosaženo shody o maximální délce inkubační doby, nelze ještě posoudit nepřítomnost reziduální infekční aktivity vzorku ošetřeného inaktivátory. V současnosti neexistuje žádná legálně přijatelná metoda pro titraci infekční aktivity prionů.

WHO v současné době doporučuje tři typy léčby zdravotnických prostředků, které nejsou k dispozici:

• fyzikální zpracování: autoklávování při 134-138 ° C po dobu 18 min;
• chemická úprava: namočení v 1 N roztoku NaOH po dobu 1 hodiny při 20 ° C;
• chemické ošetření: namočení v 2,5-12,5% roztoku bělidla po dobu 1 hodiny při 20 ° C

Určitým rizikem je zpracování patoanatomických vzorků, takže pracovníci laboratoře jsou přísně povinni spálit jakékoliv jednorázové nástroje spolu se vzorky zkoumaného materiálu.

Použité materiály spojené s léčbou pacienta s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou (CJD) nebo s pacientem s rizikem vzniku Creutzfeldt-Jakobovy nemoci jsou okamžitě spáleny.

V případě podezření na Creutzfeldt-Jakobovu nemoc musí být pacient zařazen do karantény pro endoskopická zařízení. Ve všech řezů nebo propíchnutí kůže zdravotník v průběhu lékařského manipulaci pacienta choroby, Creutzfeldt-Jakobova Vám léčení ran záchranáře bělidlo (koncentrace 12,5%) po dobu 5-10 minut po důkladném promytí. V případě jakéhokoli kontaktu s infikovaným materiálem je nutné důkladné a dlouhodobé oči s vodou nebo izotonickým roztokem chloridu sodného.

Prionové nemoci nelze naléhavě zabránit, to znamená, že nebyla vyvinuta nutná prevence kontaminace osob.