Panhypopituitarismus - Přehled informací

Panhypopituitarismus označuje syndrom endokrinní nedostatečnosti, který způsobuje částečnou nebo úplnou ztrátu funkce přední hypofýzy. Pacienti mají velmi rozmanitý klinický obraz, jehož výskyt je způsoben nedostatkem specifických tropních hormonů (hypopituitarismus). Diagnóza zahrnuje specifické laboratorní testy měřící bazální hladiny hypofyzárních hormonů a jejich hladiny po různých provokačních testech. Léčba závisí na příčině patologie, ale obvykle spočívá v chirurgickém odstranění nádoru a podávání substituční terapie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny snížené funkce hypofýzy

Příčiny přímo související s hypofýzou (primární hypopituitarismus)

• Nádory:
  • Adenomy hypofýzy.
  • Kraniofaryngeomy
• Infarkt nebo ischemická nekróza hypofyzární tkáně:
• Hemoragický infarkt (apoplexie nebo ruptura hypofýzy) - poporodní (Sheehanův syndrom) nebo se vyvíjející s diabetes mellitus nebo srpkovitou anémií.
• Cévní trombóza nebo aneurysma, zejména vnitřní karotické tepny
• Infekční a zánětlivé procesy: Meningitida (tuberkulózní etiologie, způsobená jinými bakteriemi, plísňová nebo malarická etiologie). Hypofyzární abscesy. Sarkoidóza.
• Infiltrativní procesy: Hemochromatóza.
• Granulomatóza z Langerhansových buněk (histiocytóza - Hand-Schuler-Christianova choroba)
• Idiopatický, izolovaný nebo mnohočetný deficit hormonů hypofýzy
• Iatrogenní:
• Radioterapie.
• Chirurgické odstranění
• Autoimunitní dysfunkce hypofýzy (lymfocytární hypofyzitida)

Příčiny přímo související s patologií hypotalamu (sekundární hypopituitarismus)

• Hypothalamické nádory:
  • Epidendymomy.
  • Meningeomy.
  • Nádorové metastázy.
  • Pinealom (nádor šišinky mozkové)
• Zánětlivé procesy, jako je sarkoidóza
• Izolovaný nebo vícečetný deficit hypotalamických neurohormonů
• Operace na stopce hypofýzy
• Trauma (někdy spojené s frakturami bazální lební kosti)

Jiné příčiny panhypopituitarismu

[ 4 ]

Příznaky panhypopituitarismu

Všechny klinické příznaky a symptomy přímo souvisí s bezprostřední příčinou této patologie a jsou spojeny s rozvíjejícím se deficitem nebo úplnou absencí odpovídajících hypofyzárních hormonů. Projevy se obvykle projevují postupně a pacient si je nemůže všimnout; občas se onemocnění vyznačuje akutními a živými projevy.

Zpravidla se nejprve snižuje množství gonadotropinů, poté růstového hormonu a nakonec TSH a ACTH. Existují však případy, kdy hladiny TSH a ACTH klesají jako první. Deficit ADH je poměrně zřídka důsledkem primární patologie hypofýzy a je nejtypičtější pro poškození stopky hypofýzy a hypotalamu. Funkce všech cílových endokrinních žláz se snižuje za podmínek úplného deficitu hormonů hypofýzy (panhypopituitarismus).

Nedostatek luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH) hypofýzy u dětí vede k opožděnému pohlavnímu vývoji. U premenopauzálních žen se rozvíjí amenorea, snižuje se libido, mizí sekundární pohlavní znaky a pozoruje se neplodnost. U mužů se vyskytuje erektilní dysfunkce, atrofie varlat, snížené libido, mizí sekundární pohlavní znaky a snižuje se spermatogeneze s následnou neplodností.

Nedostatek růstového hormonu (GH) může přispívat k únavě, ale u dospělých je obvykle asymptomatický a klinicky nezjistitelný. Hypotéza, že nedostatek GH urychluje aterosklerózu, nebyla prokázána. Nedostatek TSH má za následek hypotyreózu s příznaky, jako je otok obličeje, chrapot, bradykardie a zvýšená citlivost na chlad. Nedostatek ACTH má za následek sníženou funkci kůry nadledvin a odpovídající příznaky (únava, impotence, snížená tolerance stresu a odolnost vůči infekcím). Hyperpigmentace, charakteristická pro primární adrenální insuficienci, se u nedostatku ACTH neprokazuje.

Poškození hypotalamu, které vede k hypopituitarismu, může také vést k narušení centra pro regulaci chuti k jídlu, což má za následek syndrom podobný anorexii nervosa.

Sheehanův syndrom, který se u žen rozvíjí v poporodním období, je důsledkem nekrózy hypofýzy v důsledku hypovolemie a šoku, který se náhle rozvinul během porodu. Po porodu ženy nekojí a pacientky si mohou stěžovat na zvýšenou únavu a vypadávání vlasů v oblasti ohanbí a podpaží.

Apoplexie hypofýzy je komplex symptomů, který se vyvíjí buď v důsledku hemoragického infarktu žlázy, nebo na pozadí nezměněné tkáně hypofýzy, nebo častěji v důsledku komprese tkáně hypofýzy nádorem. Mezi akutní příznaky patří silná bolest hlavy, ztuhlý krk, horečka, poruchy zorného pole a paralýza okulomotorických svalů. Vzniklý otok může stlačit hypotalamus, což může vést k ospalému zhoršení vědomí nebo kómatu. Různé stupně dysfunkce hypofýzy se mohou vyvinout náhle a pacient může upadnout do kolapsu v důsledku nedostatku ACTH a kortizolu. V mozkomíšním moku je často přítomna krev a magnetická rezonance odhalí známky krvácení.

Diagnóza panhypopituitarismu

Klinické příznaky jsou často nespecifické a diagnóza musí být potvrzena předtím, než je pacientovi doporučena celoživotní substituční terapie.

Dysfunkci hypofýzy lze rozpoznat podle přítomnosti klinických příznaků neurogenní anorexie, chronického onemocnění jater, svalové dystrofie, autoimunitního polyendokrinního syndromu a patologie dalších endokrinních orgánů. Klinický obraz může být obzvláště matoucí, pokud je funkce více než jednoho endokrinního orgánu snížena současně. Je třeba prokázat přítomnost strukturální patologie hypofýzy a neurohormonální deficit.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzorky potřebné pro vizualizaci

Všichni pacienti by měli mít pozitivní výsledky na CT nebo MRI s vysokým rozlišením se speciálními kontrastními látkami (k vyloučení strukturálních abnormalit, jako jsou adenomy hypofýzy). Pozitronová emisní tomografie (PET), která se používá v několika specializovaných centrech, se v rutinní klinické praxi provádí jen zřídka. Pokud moderní neuroradiologické vyšetření není možné, může jednoduchá laterální kuželová kraniografie sella turcica detekovat makroadenom hypofýzy o průměru větším než 10 mm. Cerebrální angiografie je indikována pouze tehdy, pokud jiné diagnostické testy naznačují paraselární cévní abnormality nebo aneurysmata.

Diferenciální diagnostika generalizovaného hypopituitarismu s jinými onemocněními

Patologie	Diferenciálně diagnostická kritéria
Neurogenní anorexie	Převaha u žen, kachexie, abnormální chuť k jídlu a nedostatečné hodnocení vlastního těla, zachování sekundárních pohlavních znaků, s výjimkou amenorey, zvýšené bazální hladiny růstového hormonu a kortizolu
Alkoholické onemocnění jater nebo hemochromatóza	Ověřené onemocnění jater, odpovídající laboratorní parametry
Dystrofická myotonie	Progresivní slabost, předčasná plešatost, katarakta, vnější známky zrychleného růstu, odpovídající laboratorní parametry
Polyendokrinní autoimunitní syndrom	Vhodné hladiny hypofyzárních hormonů

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratorní diagnostika

Diagnostický arzenál by měl zahrnovat především testy na deficit THG a ACTH, protože oba tyto neurohormonální deficity vyžadují dlouhodobou, celoživotní léčbu. Testy na další hormony jsou uvedeny níže.

Je třeba stanovit hladiny volného T4 a TSH. V případech generalizovaného hypopituitarismu jsou hladiny obou hormonů obvykle nízké. Mohou existovat případy, kdy je hladina TG normální a hladina T4 nízká. Naproti tomu vysoká hladina TG s nízkou volnou T4 naznačuje primární patologii štítné žlázy.

Intravenózní bolusové podání syntetického tyreotropin uvolňujícího hormonu (TRH) v dávce 200 až 500 mcg po dobu 15 až 30 sekund může pomoci identifikovat pacienty s patologií hypotalamu způsobující dysfunkci hypofýzy, ačkoli se tento test v klinické praxi příliš často nepoužívá. Plazmatické hladiny TSH se obvykle stanovují 0, 20 a 60 minut po injekci. Pokud je funkce hypofýzy normální, měla by plazmatická hladina TSH vzrůst na více než 5 IU/l s vrcholovou koncentrací 30 minut po injekci. U pacientů s patologií hypotalamu se může vyskytnout opožděný vzestup plazmatického TSH. Někteří pacienti s primárním onemocněním hypofýzy však také vykazují opožděný vzestup hladin TSH.

Samotné hladiny kortizolu v séru nejsou spolehlivým ukazatelem dysfunkce osy hypofýza-nadledviny. Proto je třeba zvážit jeden z několika provokačních testů. Jedním z testů používaných k posouzení rezervy ACTH (a je také dobrým ukazatelem rezervy růstového hormonu a prolaktinu) je test tolerance k inzulínu. Krátkodobě působící inzulín v dávce 0,1 U/kg tělesné hmotnosti se aplikuje intravenózně po dobu 15-30 sekund a poté se v žilní krvi testuje hladina růstového hormonu, kortizolu a bazální glukózy (před podáním inzulínu) a 20, 30, 45, 60 a 90 minut po injekci. Pokud hladina glukózy v žilní krvi klesne pod 40 mg/ml (méně než 2,22 mmol/l) nebo se objeví příznaky hypoglykémie, měl by se kortizol zvýšit na hladinu přibližně > 7 μg/ml nebo > 20 μg/ml.

(POZOR: Tento test je riskantní u pacientů s prokázaným panhypopituitarismem nebo diabetes mellitus a u starších osob a je kontraindikován u pacientů s těžkou ischemickou chorobou srdeční nebo epilepsií. Test musí být proveden pod dohledem lékaře.)

Test obvykle vyvolá pouze přechodnou dušnost, tachykardii a úzkost. Pokud si pacienti stěžují na palpitace, mdloby nebo záchvat, měl by být test okamžitě ukončen rychlým podáním 50 ml 50% roztoku glukózy intravenózně. Výsledky samotného testu tolerance k inzulínu nerozlišují mezi primární (Addisonova choroba) a sekundární (hypopituitarismus) adrenální insuficiencí. Diagnostické testy, které umožňují takovou diferenciální diagnózu a posouzení funkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, jsou popsány níže, po popisu Addisonovy choroby. Alternativou k výše popsanému provokačnímu testu je test s kortikotropin uvolňujícím hormonem (CRF). CRF se podává intravenózně tryskovou injekcí v dávce 1 mcg/kg. Plazmatické hladiny ACTH a kortizolu se měří 15 minut před injekcí a 15, 30, 60, 90 a 120 minut po ní. Mezi nežádoucí účinky patří dočasné zarudnutí obličeje, kovová chuť v ústech a přechodná hypotenze.

Hladiny prolaktinu se obvykle měří a jsou v přítomnosti velkého nádoru hypofýzy často zvýšené 5krát nad normální hodnotu, a to i v případech, kdy nádorové buňky prolaktin neprodukují. Nádor mechanicky stlačuje stopku hypofýzy, čímž brání uvolňování dopaminu, což inhibuje produkci a uvolňování prolaktinu hypofýzou. Pacienti s takovou hyperprolaktinémií mají často sekundární hypogonadismus.

Měření bazálních hladin LH a FSH je optimálním způsobem, jak posoudit hypopituitarismus u postmenopauzálních žen, které neužívají exogenní estrogeny, u kterých jsou koncentrace gonadotropinů v oběhu obvykle vysoké (>30 mIU/ml). Ačkoli hladiny gonadotropinů bývají u jiných pacientek s panhypopituitarismem nízké, jejich hladiny se stále pohybují v normálním rozmezí. Hladiny obou hormonů by se měly zvýšit v reakci na 100 mcg intravenózního podání gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH), přičemž LH dosahuje vrcholu přibližně 30 minut a FSH 40 minut po podání GnRH. V případě hypotalamo-hypofyzární dysfunkce však může dojít k normální, snížené nebo žádné reakci na podání GnRH. Průměrné hodnoty zvýšených hladin LH a FSH v reakci na stimulaci GnRH se značně liší. Proto provedení exogenního stimulačního testu s GnRH neumožňuje přesné rozlišení primárních poruch hypotalamu od primární patologie hypofýzy.

Screening na deficit růstového hormonu (GH) se u dospělých nedoporučuje, pokud není plánována terapie GH (např. u pacientů s hypopituitarismem, kteří jsou léčeni totální substituční terapií pro nevysvětlitelnou ztrátu svalové síly a kvality života). Podezření na deficit GH existuje, pokud je deficit dvou nebo více hypofyzárních hormonů. Protože se hladiny GH v oběhu značně liší v závislosti na denní době a dalších faktorech, což ztěžuje jejich interpretaci, používá se v laboratorní praxi inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1), který odráží cirkulující GH. Nízké hladiny IGF-1 naznačují deficit GH, ale normální hladiny jej nevylučují. V tomto případě může být nutný provokační test uvolňování GH.

Nejúčinnější metodou pro posouzení funkce hypofýzy je vyhodnocení laboratorní odpovědi na současné podání několika hormonů. GH-uvolňující hormon (1 μg/kg), kortikotropin-uvolňující hormon (1 μg/kg), thyrotropin-uvolňující hormon (TRH) (200 μg/kg) a gonadotropin-uvolňující hormon (GnRH) (100 μg/kg) se podávají současně intravenózně tryskovou injekcí po dobu 15-30 s. Poté se v určitých stejných časových intervalech měří hladiny glukózy, kortizolu, GH, THG, prolaktinu, LH, FSH a ACTH v žilní krvi po dobu 180 minut. Konečná role těchto uvolňujících faktorů (hormonů) při posouzení funkce hypofýzy se stále objasňuje. Interpretace hodnot hladin všech hormonů v tomto testu je stejná, jak bylo popsáno dříve pro každý z nich.

Léčba panhypopituitarismu

Léčba spočívá v hormonální substituční terapii odpovídajících endokrinních žláz, jejichž funkce je snížena. U dospělých do 50 let včetně se nedostatek růstového hormonu někdy léčí růstovým hormonem v dávce 0,002–0,012 mg/kg tělesné hmotnosti, subkutánně, jednou denně. Zvláštní význam v léčbě má zlepšení výživy, zvýšení svalové hmoty a boj proti obezitě. Hypotéza, že substituční terapie růstovým hormonem zabraňuje urychlení systémové aterosklerózy vyvolané nedostatkem růstového hormonu, nebyla potvrzena.

V případech, kdy je hypopituitarismus způsoben nádorem hypofýzy, by měla být předepsána adekvátní specifická léčba nádoru spolu se substituční terapií. Terapeutické taktiky v případě vzniku těchto nádorů jsou kontroverzní. V případě malých nádorů, které nevylučují prolaktin, většina uznávaných endokrinologů doporučuje jejich transsfenoidální resekci. Většina endokrinologů považuje agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, pergolid nebo dlouhodobě působící kabergolin, za zcela přijatelné pro zahájení farmakoterapie prolaktinomů bez ohledu na jejich velikost. U pacientů s makroadenomy hypofýzy (> 2 cm) a významně zvýšenými hladinami cirkulujícího prolaktinu v krvi může být kromě terapie agonisty dopaminu nutná chirurgická nebo radioterapie. Vysokonapěťové ozařování hypofýzy může být zahrnuto do komplexní terapie nebo použito samostatně. V případě velkých nádorů se supraselárním růstem nemusí být možné úplné chirurgické odstranění nádoru, ať už transsfenoidálně nebo transfrontálně; v tomto případě je vysokokonapěťová radioterapie opodstatněná. V případě apoplexie hypofýzy je urgentní chirurgický zákrok oprávněný, pokud jsou vizualizovány patologické oblasti nebo se náhle objeví paralýza okulomotorických svalů, nebo pokud se v důsledku rozvoje hypotalamické komprese zvyšuje ospalost až do kómatu. A i když v některých případech může být dostatečná terapeutická taktika s použitím vysokých dávek glukokortikoidů a celkově posilující léčba, stále se doporučuje okamžitě provést transsfenoidální dekompresi nádoru.

V případech nízkých hladin hormonů hypofýzy v krvi lze použít také chirurgický zákrok a radioterapii. U pacientů podstupujících radioterapii může endokrinní funkce postižených oblastí hypofýzy v průběhu mnoha let klesat. Hormonální stav by však měl být po takové léčbě často hodnocen, nejlépe ihned po 3 měsících, poté po 6 měsících a poté každoročně. Toto sledování by mělo zahrnovat alespoň testy funkce štítné žlázy a nadledvin. U pacientů se mohou také vyvinout zrakové vady spojené s fibrózou optického chiasmatu. Zobrazování tureckého sedla a zobrazování postižených oblastí hypofýzy by mělo být prováděno alespoň každé 2 roky po dobu 10 let, zejména pokud je přítomna zbytková nádorová tkáň.