Cytomegalovirové hepatitidy

CMV hepatitida - samostatnou formou CMV infekce, ve kterém dojde k poškození jater v izolaci, ne-li cytomegalovirus má tropismus k epitelu žlučových cest a přímo do hepatocytů.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologie

CMV infekce je rozšířená. U 70-80% dospělých se v krvi nacházejí protilátky neutralizující viry. V 4-5% těhotných viru se vylučuje močí, v stěry z děložního čípku je určeno na 10% žen v mléce - 5-15% kojících matek. U novorozenců, kteří zemřeli z různých příčin, jsou známky zobecněné CMV infekce zjištěny u 5-15%. Cytomegalovirovou hepatitidu je 1% v etiologické struktuře akutní ikterické hepatitidy virové etiologie. Nicméně prevalence cytomegalovirové hepatitidy jako celku zatím nebyla studována.

Zdrojem infekce CMV je pouze osoba, pacient nebo nosič viru. Přenos je prováděn kontaktem, méně často - vzduchem a enterálně. Kromě toho může dojít k infekci parenterálně, včetně transfúze krevních produktů. Zdá se, že tato přenosová cesta je pravděpodobnější, než se obvykle předpokládá, což potvrzuje častá detekce cytomegaloviru u dárců (až 60%). Translacentální cesta přenosu infekce byla spolehlivě prokázána. Infekce plodu nastává od nositele viru matek. Infekce se přenáší přímo skrze placentu nebo průdušně během průchodu dítěte přes rodový kanál. Novorozenci mohou být infikováni mateřským mlékem.

U cytomegalovirové hepatitidy jsou primární cesty infekce parenterální a perinatální, když cytomegalovirus vstupuje přímo do krevního řečiště, čímž obchází lymfoidní aparát pacienta.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Příčiny cytomegalovirové hepatitidy

Cytomegalovirus, zástupce rodiny Nepresviridae, byl v roce 1956 izolován M. Smithem. Podle moderní klasifikace se nazývá lidský herpesvirus typu 5 (HHV5). V současné době existují dva sérotypy cytomegaloviru. Morfologie je podobná viru herpes simplex. Virion obsahuje DNA a má průměr 120-140 nm, dobře se kultivuje v kultuře fibroblastů lidských embryí. Vírus je dobře zachován při pokojové teplotě, citlivý na éter a dezinfekční prostředky. Má slabý interferonogenní účinek. Cytomegalovirus způsobuje onemocnění pouze u lidí. Plod a novorozenci jsou zvláště citliví na virus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogeneze

Patogeneze cytomegalovirové hepatitidy je stále nejasná. Tradičně se předpokládá, že CMV primárně postihuje žlučové cesty s vývojem cholestatické hepatitidy. Je však povolen přímý cytopatický účinek CMV přímo na jaterní parenchym. Někteří považují cytomegalovirus za nepochybnou hepatotropní látku. V tomto případě lze pozorovat poškození jater jak s vrozenou, tak se získanou CMV infekcí.

Při tvorbě izolované léze hepatocytů u cytomegalovirové hepatitidy může hrát důležitou roli okamžitý vstup příčinného činidla do krve (parenterální mechanismus infekce). V tomto případě virus nevstupuje do lymfatického systému a následně do regionálních mízních uzlin, a zejména se v nich nerozmnožuje. Kauzální činidlo se okamžitě objeví v obecném oběhu, odkud vstupuje do parenchymu jater. Tato fáze patogenetického řetězce může být podmíněně nazývána parenchymatózní difúze. V tomto případě virus může okamžitě proniknout do hepatocytů, kde najde podmínky reprodukce.

Izolovaný cytomegalovirus Patogeneze hepatitidy nelze vyloučit úlohu různých genotypů cytomegalovirus, stejně jako kandidátní geny polymorfismus hlavního histokompatibilního komplexu (HLA-systém) na chromozomu 6 citlivého jednotlivce.

Patomorfologie

Morfologické změny v akutní cytomegalovirové hepatitidy B u zdravých dospělých osob, které jsou charakterizovány kombinací intralobulyarnyh granulomů sinusoid s infiltrací mononukleárních buněk a periportální zánětu. Fenomén nekrózy hepatocytů lze vyjádřit pouze nepatrně.

U dospělých se sníženou imunitou (podstoupili transplantaci ledvin) s chronickou hepatitidou a cytomegaloviru periportální pozorovány perisinusoidal fibrózu, smíšené infiltraci buněk, balón degenerace hepatocytů a známek cholestázy. V nejčasnějších stádiích nemoci v cytomegaloviru antigeny jater zjištěných v sinusové buňkách v důsledku hematogenní šíření. Zn nekrotické, degenerativní změny v hepatocytech, lymfocytární infiltrace, aktivaci Kupfferovy buňky, zatímco specifická transformace buněk je vzácná. Cytomegalovirovou hepatitidu u těchto pacientů doprovází cholestatický syndrom a syndrom vyhynutí žlučových cest. V tomto případě se zjistí pp65-antigenemie a CMV DNA v hepatocytech a mohou být pozorovány příznaky jaterní cirhózy.

Kromě klasických změn charakteristických pro virové hepatitidy, cytomegalovirus u pacientů s onemocněním jater mohou být detekovány malé agregáty neutrofilních polymorfonukleárních leukocytů, často uspořádány kolem hepatocytu infikované CMV intranukleární vměstků. Imunohistochemicky bylo zjištěno, že zrnitost bazofilní cytoplazmy v buňkách bez klasických intranukleární vměstků způsobené přítomností CMV cytomegaloviru materiálu. Takže nejen charakter intranukleárního začlenění viru, ale také bazofilní granularita cytoplazmy slouží jako charakteristický znak CMV hepatitidy.

Obecně platí, že u imunokompromitovaných pacientů CMV infekce je výraznější cytopatický efekt a má širší lyži hepatocytů než u imunokompetentních pacientů s CMV hepatitidou.

Morfologické změny v jaterní tkáni u dětí s vrozenou CMV hepatitidou vyznačující transformaci obří buňky hepatocytů jevy cholestáza, portální fibróza, žlučových proliferace epiteliálních buněk, a v případě, fulminantní formy - masivní jaterní nekróza.

[18], [19], [20], [21], [22],

Symptomy cytomegalovirové hepatitidy

Cytomegalovirovou hepatitidu může mít jak akutní, tak i chronický průběh.

[23]

Akutní získaná cytomegalovirovou hepatitidu

Akutní CMV hepatitida u dětí, dospívajících a mladých dospělých může být diagnostikována v komplexu symptomů infekční mononukleózy. V některých případech je však pozorováno poškození jater. V tomto případě se onemocnění vyskytuje v anikterické, mírné, střední nebo těžké formě. V ojedinělých případech se může vytvořit fulminantní hepatitida.

Inkubační doba pro CMV-hepatitidu není přesně stanovena. Pravděpodobně je to 2-3 měsíce.

Pre-zheltushny období. Klinické projevy a laboratorní indexy při akutní CMV hepatitidě se zásadně neliší od těch u virové hepatitidy jiné etiologie. Onemocnění začíná postupně. U pacientů dochází ke snížení chuti k jídlu, slabosti, bolesti hlavy, bolesti břicha. V některých případech teplota těla stoupá na 38 ° C,

Doba trvání předizolovaného období akutní CMV hepatitidy obvykle trvá od 3 do 7 dnů.

Klinické projevy předem zakončeného období mohou být nepřítomné. V takových případech začíná manifestní počáteční forma cytomegalovirové hepatitidy s výskytem žloutenky.

Iterické období. U pacientů po výskytu žloutenky přetrvávají nebo dokonce vzrůstají příznaky intoxikace pozorované v pre-zhelném období.

Klinické a laboratorní projevy akutní cytomegalovirové hepatitidy se zásadně neodlišují od virové hepatitidy jiné etiologie.

Trvání ikterického období s akutní cytomegalovirovou hepatitidou je od 13 do 28 dnů.

Post-želé období onemocnění je charakterizováno normalizací pohody pacienta, poklesem velikosti jater a sleziny, významným snížením aktivity enzymů.

[24], [25]

Chronická cytomegalovirovou hepatitidu

Chronická hepatitida cytomegalovirus se často vyskytuje u imunokompromitovaných pacientů (HIV, léčených imunosupresivy, podstoupil transplantaci jater a podobně). Takže. Cytomegalovirovou lézi štěpu je zaznamenáno u 11-28,5% pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater z různých důvodů (autoimunitní jaterní onemocnění, virovou hepatitidu apod.). DNA CMV se nachází v hepatocytech u 20% pacientů s transplantací jater s klinickým, biochemickým a histologickým obrazem hepatitidy.

Tvorba chronické cytomegalovirové hepatitidy je však možná u imunokompetentních dětí a dospělých. V tomto případě se může chronická hepatitida vytvořit jako primární chronický proces nebo ve výsledku počáteční manifestní cytomegalovirové hepatitidy.

Klinické a laboratorní ukazatele u pacientů se získanou chronickou CMV hepatitidou se zásadně neliší od těch pozorovaných u chronické virové hepatitidy jiné etiologie.

U pacientů se získanou chronickou CMV hepatitidou dominuje nízká a mírná aktivita procesu. V tomto případě je u téměř 3/4 případů diagnostikována středně závažná a závažná jaterní fibróza.

V období remisí prakticky chybí příznaky intoxikace u pacientů se získanou chronickou CMV hepatitidou. U většiny pacientů zmizí extrahepatální projevy. Rozměry jater a sleziny jsou sníženy, ale jejich normalizace není dokončena. Obvykle okraj jater vyčnívá pod podélným obloukem nejvýše 1-2 cm. Slezina je palpovaná méně než 1 cm pod okrajem oblouku. V krvním séru aktivita enzymů nepřekračuje normální hodnoty.

Klinické projevy získané cytomegalovirové hepatitidy odpovídají těm, které se vyskytují u akutní a chronické virové hepatitidy různého stupně závažnosti. U 3/4 případů získané chronické cytomegalovirové hepatitidy je diagnostikována středně závažná a závažná jaterní fibróza.

[26], [27], [28], [29], [30]

Vrozená cytomegalovirovou hepatitidu

Vrozená CMV infekce může nastat jak ve zobecněné formě s porážkou mnoha orgánů a systémů, tak v lokalizovaných formách včetně jater. Zapojení jater je charakteristické pro vrozenou CMV infekci a vyskytuje se u 40-63,3% pacientů. Změny v játrech zahrnují chronickou hepatitidu, cirhózu, cholangitidu, intralobulární cholestázu. Jsou zaznamenány léze extrahepatálních žlučovodů od zánětu k atrezii. Dosavadní úloha cytomegaloviru v genezi lézí extrahepatálních žlčovodů (atrezie, cysty) zůstává nejasná.

Vrozená cytomegalovirus hepatitida došlo především u dětí v prvních měsících života je, probíhá nebo anicteric forma s hepatosplenomegalií a biochemické aktivity, a to buď ve formě žloutenky s icterickými, tmavá moč, hepatosplenomegalie, hypertransaminasemia, zvýšené hladiny alkalické fosfatázy a GGT, tvorbě cirhózy jater na polovinu pacienti. Ve stejné době, kongenitální cytomegalovirus hepatitida se může objevit jako akutní nebo delší formy s jednoduchou nebo duální vlnové délky žloutenka, manifestace slabovyrazhennymi intoxikace, hepatocelulární enzymatické aktivity, se zvýšil o 2-3 krát, cholestázou syndromem (1/3 pacientů), chronická zřídka Vezmeme pro které v těchto případech se vyvíjí jako primární chronické proces, který probíhá bez žloutenky a se středním nebo vysokým patologickou aktivitu.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Vrozená primární chronická cytomegalovirovou hepatitidu

U dětí s vrozenou chronickou CMV hepatitidou je v 1/4 případů diagnostikováno minimální, v 1/3 případech nízké, u 1/3 pacientů mírná aktivita patologického procesu v játrech.

Proces má výraznou fibrogenní orientaci. U 1/3 pacientů je diagnostikována závažná fibróza, u 1/3 - známky cirhózy jater.

Klinické projevy a laboratorní indexy s vrozenou chronickou CMV hepatitidou se v principu neliší od virové hepatitidy jiné etiologie.

V období remisí jsou symptomy intoxikace prakticky chybějící u pacientů s vrozenou chronickou CMV hepatitidou. U většiny dětí vymizí extrahepatální projevy. Rozměry jater a sleziny jsou sníženy, ale jejich normalizace není dokončena. Obvykle játra okraj vyčnívá z žeberní oblouk ne více než 1-2 cm. Slezina nahmatat alespoň 1 cm pod oblouk žeberní u většiny pacientů s splenomegalie. V krevním séru aktivita enzymů nepřekračuje normální hodnoty.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirovou hepatitidu u pacientů s transplantací jater

CMV hepatitida je nejběžnější projev infekce CMV na imunosupresivní terapii v takových případech, je diagnóza CMV hepatitidy se stanoví na základě výsledků jaterní biopsii a potvrzeno virové kultury, rrb5-antigenemley, PCR, imunohistochemické. Většina pacientů s CMV hepatitidou vytvořeny izolované poškození jater, a to pouze u jednotlivých pacientů - generalizovaného CMV infekcí. Pacienti byli intravenózní ganciklovir. AIDS cytomegalovirus hepatitida je vidět v 3-5% pacientů.

U pacientů podstupujících ortotopické transplantaci jater, může a AIDS vyvinout extrahepatických žlučových zúžení etiologie cytomegalovirus, který je potvrzen detekcí viru v epitelu žlučovodů. Infipirovannost dárce a příjemce před transplantací jater cytomegaloviru považován za faktor přispívající k odmítnutí transplantátu.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Průběh cytomegalovirové hepatitidy

Průběh onemocnění může být akutní (35%) a vede ke znovuzískání s úplnou obnovou funkčního stavu jater za 1 až 3 měsíce. U 65% pacientů ve výsledku manifestní cytomegalovirové hepatitidy trpí onemocnění chronickým průběhem.

Diagnostika cytomegalovirové hepatitidy

Cytomegalovirovou hepatitidu diagnostikuje kombinace klinických, biochemických a sérologických údajů. Onemocnění zpravidla začíná asthenodyspeptickými projevy: slabost, slabost, zhoršení chuti k jídlu, doprovázené zvýšením velikosti jater a hyperfermentemií. Pacient má historii lze nastavit na manipulaci parenterálních 2 až 3 měsíců do tohoto onemocnění, žádné sérové markery viry hepatitidy A, B, C, U, G a kol.

Je důležité si uvědomit, že hepatitida cytomegaloviru je charakterizována výrazným syndromem cytolýzy. Pro jeho indikaci je široce používána aktivita aminotransferáz (ALT, ACT) a LDH frakcí (LDG-4, LDG-5). Zvýšení aktivity enzymů jaterních buněk je charakteristické pro akutní hepatitidu a stupeň exacerbace chronické cytomegalovirové hepatitidy. Stupeň zvýšení aktivity enzymů jaterních buněk v různých formách cytomegalovirové hepatitidy odpovídá stupni virové hepatitidy jiné etiologie.

Za přítomnosti žloutenka je důležité určit hladinu celkového bilirubinu a poměr konjugovaných a nekonjugovaných frakcí.

Aktivita zánětlivého procesu v játrech do jisté míry odráží spektrum proteinů v krevním séru. Ve většině případů pacienti s chronickou CMV hepatitidou udržují normální hladinu celkového proteinu v séru - 65-80 g / l. U pacientů s chronickou vysokoaktivní CMV hepatitidou vzniká disproteinemie snížením hladiny albuminu a zvýšením podílu y-globulátů a nových. Povaha disproteinémie je mírná a dosáhne významného rozsahu pouze u některých pacientů, kdy hladina albuminu klesne pod 45% a hladina y-globulinu přesahuje 25%.

Při exacerbaci chronické cytomegalovirové hepatitidy je snížení parametrů protein-syntetické funkce větší, čím těžší je zánětlivý proces v játrech. Porušení v systému koagulace krve (hypokoagulace) se mění v různých stupních u pacientů s chronickou hepatitidou především snížením syntetické funkce jater.

Ultrazvukový obraz v játrech s akutní a chronickou CMV hepatitidou se neliší od virové hepatitidy jiné etiologie.

Dopplerův ultrazvuk metoda se používá pro stanovení průtoku krve ve vena portae a přítomnost portokavální anastomóz, který umožňuje diagnostikovat portální hypertenze, včetně pacientů s jaterní cirhózou cytomegaloviru etiologie.

Morfologické studie umožňují objektivní posouzení povahy patologického procesu v játrech, jeho orientaci a také slouží jako jedno z povinných kritérií pro účinnost terapie.

Výsledky biopsií punkce mohou mít rozhodující diferenciální-diagnostický význam. Při dostatečném množství bodkované jaterní kůže mají získané morfologické informace rozhodující význam pro hodnocení aktivity, stupně fibrózy chronické hepatitidy a pro výběr terapeutické taktiky.

[47], [48], [49], [50], [51],

Léčba cytomegalovirové hepatitidy

Pro léčbu cytomegalovirové hepatitidy se používá ganciclovir a přípravky s rekombinantním interferonem.

Níže jsou uvedeny výsledky jediného klinického hodnocení, v němž bylo léčeno 85 dětí, které dostávaly léčbu viferonem pro chronickou cytomegalovirovou hepatitidu. Mezi nimi 31 dětí se získalo a 54 s vrozenou CMV hepatitidou. U 49 dětí vrozená cytomegalovirus hepatitida kombinaci s lézemi žlučových systému (44 - atrézie a 5 - biliární cysty), a v pět - s lézí CNS.

Mezi pozorovanými pacienty bylo 47 chlapců a 38 dívek. 55 dětí bylo méně než 1 rok, 23 - od 1 do 3 let a 7 let starších než 3 roky.

V průběhu chronické virové hepatitidy 45 dětí dostávalo monoterapie viferonom v rektálních čípků 31 - viferon v kombinaci s intravenózním imunoglobulinem, 9 dětí - kombinovaná terapie se skládá z viferona a gancicloviru. Dávka interferonu je 5 milionů / m ², 3krát týdně.

Doba léčby byla 6 měsíců u 67 pacientů, u 9 dětí po 11 a 12 měsících u 7 dětí. Kritéria účinnosti léčby interferonem byla stanovena v souladu s konsensem EUROHEPu.

Kontrolní skupina se skládala ze 43 dětí. Zahrnovalo 29 pacientů s vrozenou a 14 - chronickou hepatitidou etiologie cytomegaloviru. Tyto děti dostávaly základní terapii, včetně pouze choleretických, vitaminových přípravků a hepatoprotektorů.

Vedle klinické a biochemické kontroly byla replikační aktivita cytomegaloviru ověřena v dynamice onemocnění.

Podíl dětí s chronickou CMV hepatitidou, kteří měli úplnou remisi v terapii viferonem, byl nízký a nedosáhl 20%. Nicméně kombinovaná skupina dětí, která měla jakoukoli remisi, byla 78,8% z celkového počtu léčených dětí. V této remise chyběla u téměř 1/4 pacientů. Je třeba také poznamenat, že současně nikdo v kontrolní skupině neměl spontánní remisi.

Srovnávací analýza účinnosti viferonoterapie u dětí s vrozenou a získanou hepatitidou CMV ukázala, že v procentech remise s léčbou viferonem neexistují žádné významné rozdíly. Hodnoty p se lišily od p> 0,05 do p> 0,2.

Abychom odpověděli na otázku závislosti frekvence dosažení remise u cytomegalovirové hepatitidy na pozadí léčby z léčebného režimu, byly identifikovány tři skupiny. První zahrnovala pacienty léčených monoterapií viferonom sekundárně - děti dostávají viferon v kombinaci s intravenózní imunoglobulin a třetí - s kombinovanou léčbou viferonom a gancykloviru.

Nebyly signifikantní rozdíly ve výsledcích léčby u pacientů z různých skupin. Pouze trend ke snížení cytolýzy u dětí byl pozorován na pozadí kombinované léčby viferonem a intravenózními imunoglobuliny. Hodnoty p se lišily od p> 0,05 do p> 0,1.

Tento vzorec je také pozorován při hodnocení replikační aktivity CMV u chronické cytomegalovirové hepatitidy u dětí, které dostávaly různé léčebné režimy. Frekvence detekce CMV DNA v průběhu dynamického pozorování byla prakticky nezměněna u dětí ze všech tří skupin. Pouze mírně nižší replikační aktivita CMV byla pozorována u pacientů na pozadí léčby viferonem v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny. Hodnoty p se lišily od p> 0,05 do p> 0,2.

Prevence

Specifická prevence infekce CMV není vyvinuta. Experimentální práce probíhají k vytvoření vakcíny.

Nezpůsobují se antiepidemická opatření v ložiskách infekce. Vzhledem k potenciální roli parenterální infekce mechanismu při vzniku cytomegalovirové hepatitidy, zvláště důležité jsou opatření k omezení všech možností, parenterální, včetně transfuzi, infekce, používání jednorázových jehel, dodržování pravidel sterilizaci chirurgických nástrojů může zcela zabránit infekci parenterální manipulací.

Abychom zabránili infekci cytomegalovirem během krevních transfuzí a jeho složek, je nutné vyřešit problém testování darované krve pro CMV DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],