Cytomegalovirová hepatitida

Cytomegalovirová hepatitida je nezávislá forma CMV infekce, při které dochází k poškození jater izolovaně, pokud má cytomegalovirus tropismus nikoli pro epitel žlučových cest, ale přímo pro hepatocyty.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Infekce CMV je rozšířená. 70–80 % dospělých má v krvi protilátky neutralizující virus. Virus se vylučuje močí u 4–5 % těhotných žen, ve štěpech z děložního čípku je detekován u 10 % žen a v mléce u 5–15 % kojících matek. U novorozenců, kteří zemřeli z různých příčin, jsou známky generalizované infekce CMV detekovány u 5–15 %. Cytomegalovirová hepatitida tvoří 1 % etiologické struktury akutní ikterické hepatitidy virové etiologie. Prevalence cytomegalovirové hepatitidy jako celku však dosud nebyla studována.

Zdrojem CMV infekce je pouze člověk, nemocný člověk nebo vironosič. K přenosu dochází kontaktem, méně často - vzdušnými kapénkami a enterálně. Kromě toho může k infekci dojít parenterálně, včetně krevních transfuzí. Tato cesta přenosu je zřejmě častější, než se běžně předpokládá, což potvrzuje častý výskyt cytomegaloviru u dárců (až 60 %). Transplacentární cesta přenosu infekce byla spolehlivě prokázána. K infekci plodu dochází od matky - vironosičky. Infekce se přenáší přímo placentou nebo intrapartálně během průchodu dítěte porodními cestami. Novorozenci se mohou nakazit mateřským mlékem.

U cytomegalovirové hepatitidy jsou převládající cesty infekce zřejmě parenterální a perinatální, kdy cytomegalovirus vstupuje do krve přímo a obchází lymfoidní aparát pacienta.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Příčiny cytomegalovirová hepatitida

Cytomegalovirus, člen čeledi Herpesviridae, byl izolován v roce 1956 M. Smithem. Podle moderní klasifikace se nazývá lidský herpesvirus typu 5 (HHV5). V současné době jsou známy dva sérotypy cytomegaloviru. Morfologicky je podobný viru herpes simplex. Virion obsahuje DNA a má průměr 120-140 nm a dobře se kultivuje v kultuře lidských embryonálních fibroblastů. Virus je dobře konzervován při pokojové teplotě, je citlivý na éter a dezinfekční prostředky. Má slabý interferonogenní účinek. Cytomegalovirus způsobuje onemocnění výhradně u lidí. Plod a novorozenci jsou na virus obzvláště citliví.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogeneze

Patogeneze cytomegalovirové hepatitidy je stále nejasná. Tradičně se předpokládá, že CMV primárně postihuje žlučovody s rozvojem cholestatické hepatitidy. Nicméně se připouští i přímý cytopatický účinek CMV přímo na jaterní parenchym. Někteří považují cytomegalovirus za nepochybně hepatotropní agens. V tomto případě lze poškození jater pozorovat jak u vrozené, tak u získané CMV infekce.

Při vzniku izolovaného poškození hepatocytů u cytomegalovirové hepatitidy může hrát důležitou roli přímý vstup patogenu do krve (parenterální mechanismus infekce). V tomto případě virus nevstupuje do lymfatického systému, a tedy do regionálních lymfatických uzlin, a tím spíše se v nich nemnoží. Patogen se okamžitě dostává do krevního oběhu, odkud vstupuje do jaterního parenchymu. Tuto fázi patogenetického řetězce lze konvenčně nazvat parenchymatózní difúzí. V tomto případě může virus okamžitě proniknout do hepatocytů, kde nachází podmínky pro reprodukci.

V patogenezi izolované cytomegalovirové hepatitidy nelze vyloučit roli různých genotypů cytomegaloviru, stejně jako polymorfismu kandidátních genů hlavního histokompatibilního komplexu (HLA systém) na chromozomu 6 u vnímavého jedince.

Patomorfologie

Morfologické změny akutní cytomegalovirové hepatitidy u zdravých dospělých jsou charakterizovány kombinací intralobulárních granulomů se sinusoidální infiltrací mononukleárními buňkami a také periportálním zánětem. Nekróza hepatocytů může být mírná.

U imunokompromitovaných dospělých (po transplantaci ledvin) s chronickou cytomegalovirovou hepatitidou je pozorována periportální a perisinusoidální fibróza, smíšená buněčná infiltrace, balonování hepatocytů a známky cholestázy. V nejranějších stádiích onemocnění jsou v játrech detekovány antigeny cytomegaloviru v sinusoidálních buňkách v důsledku hematogenního šíření viru. Jsou zaznamenány nekrotické, dystrofické změny v hepatocytech, lymfocytární infiltrace, aktivace Kupfferových buněk, zatímco specifická buněčná transformace je vzácná. Cytomegalovirová hepatitida je u těchto pacientů doprovázena cholestatickým syndromem a syndromem zmizení žlučovodů. V tomto případě je v hepatocytech detekována antigenemie pp65 a DNA CMV a mohou být pozorovány známky jaterní cirhózy.

Kromě klasických změn charakteristických pro virovou hepatitidu mohou mít pacienti s poškozením jater cytomegalovirem malé agregáty neutrofilních polymorfonukleárních leukocytů, často umístěných kolem infikovaného hepatocytu s intranukleárními inkluzemi CMV. Imunohistochemické metody ukázaly, že bazofilní granularita cytoplazmy v buňkách bez klasických intranukleárních inkluzí CMV je způsobena přítomností cytomegalovirového materiálu. Charakteristickým znakem CMV hepatitidy jsou tedy nejen intranukleární inkluze viru, ale také bazofilní granularita cytoplazmy.

Obecně platí, že u imunokompromitovaných pacientů má CMV infekce výraznější cytopatogenní účinek a způsobuje rozsáhlejší lýzu hepatocytů než u imunokompetentních pacientů s CMV hepatitidou.

Morfologické změny jaterní tkáně u dětí s vrozenou CMV hepatitidou jsou charakterizovány obrovskobuněčnou transformací hepatocytů, cholestázou, portální fibrózou, proliferací epitelu žlučovodů a v případech fulminantních forem masivní nekrózou jater.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomy cytomegalovirová hepatitida

Cytomegalovirová hepatitida může mít akutní i chronický průběh.

[ 23 ]

Akutní získaná cytomegalovirová hepatitida

Získaná akutní CMV hepatitida u dětí, dospívajících a mladých dospělých může být diagnostikována v rámci symptomového komplexu infekční mononukleózy. V některých případech je však pozorováno izolované poškození jater. V tomto případě se onemocnění vyskytuje v anikterické, mírné, středně těžké nebo těžké formě. V ojedinělých případech se může vyvinout fulminantní hepatitida.

Inkubační doba CMV hepatitidy nebyla přesně stanovena. Pravděpodobně se pohybuje kolem 2–3 měsíců.

Preikterické období. Klinické projevy a laboratorní parametry akutní CMV hepatitidy se zásadně neliší od virové hepatitidy jiných etiologií. Onemocnění začíná postupně. Pacienti pociťují sníženou chuť k jídlu, slabost, bolesti hlavy, bolesti břicha. V některých případech se tělesná teplota zvýší na 38 °C,

Délka preikterického období akutní CMV hepatitidy A se obvykle pohybuje od 3 do 7 dnů.

Klinické projevy preikterického období mohou chybět. V takových případech se manifestní počáteční forma cytomegalovirové hepatitidy projevuje výskytem žloutenky.

Období žloutenky. U pacientů po nástupu žloutenky přetrvávají nebo se dokonce zhoršují příznaky intoxikace pozorované v období před žloutenkou.

Klinické a laboratorní projevy akutní cytomegalovirové hepatitidy se zásadně neliší od projevů virových hepatitid jiných etiologií.

Délka ikterického období u akutní cytomegalovirové hepatitidy se pohybuje od 13 do 28 dnů.

Post-ikterické období onemocnění je charakterizováno normalizací pohody pacienta, zmenšením velikosti jater a sleziny a významným poklesem aktivity enzymů.

[ 24 ], [ 25 ]

Chronická cytomegalovirová hepatitida

Chronická cytomegalovirová hepatitida se nejčastěji rozvíjí u imunokompromitovaných pacientů (infikovaných HIV, podstupujících imunosupresivní terapii, po transplantaci jater atd.). Poškození štěpu cytomegalovirem je tedy pozorováno u 11–28,5 % pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater z různých důvodů (autoimunitní onemocnění jater, virová hepatitida atd.). DNA CMV je detekována v hepatocytech 20 % příjemců transplantovaných jater s klinickým, biochemickým a histologickým obrazem hepatitidy.

Vývoj chronické cytomegalovirové hepatitidy je však možný i u imunokompetentních dětí a dospělých. V tomto případě se chronická hepatitida může vyvinout jako primární chronický proces nebo v důsledku počáteční manifestní cytomegalovirové hepatitidy.

Klinické a laboratorní parametry u pacientů se získanou chronickou CMV hepatitidou se zásadně neliší od parametrů pozorovaných u chronické virové hepatitidy jiných etiologií.

U pacientů se získanou chronickou CMV hepatitidou převládá nízká a střední aktivita procesu. Téměř ve 3/4 případů je diagnostikována středně těžká a těžká jaterní fibróza.

Během období remise jsou u pacientů se získanou chronickou CMV hepatitidou prakticky nepřítomné příznaky intoxikace. Extrahepatální projevy u většiny pacientů mizí. Játra a slezina se zmenšují, ale nedochází k jejich úplné normalizaci. Okraj jater obvykle vyčnívá zpod žeberního oblouku maximálně o 1-2 cm. Slezina se palpuje méně než 1 cm pod okrajem žeberního oblouku. Aktivita enzymů v krevním séru nepřesahuje normální hodnoty.

Klinické projevy získané cytomegalovirové hepatitidy odpovídají projevům akutní a chronické virové hepatitidy různé závažnosti. Ve 3/4 případů získané chronické cytomegalovirové hepatitidy je diagnostikována středně těžká a těžká jaterní fibróza.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Vrozená cytomegalovirová hepatitida

Vrozená CMV infekce se může vyskytovat jak v generalizované formě s poškozením mnoha orgánů a systémů, tak v lokalizovaných formách, včetně jater. Poškození jater je typické pro vrozenou CMV infekci a vyskytuje se u 40–63,3 % pacientů. Mezi změny v játrech patří chronická hepatitida, cirhóza, cholangitida, intralobulární cholestáza. Je zaznamenáno poškození extrahepatálních žlučových cest, od zánětu až po atrézii. Dosud není jasná role cytomegaloviru v genezi poškození extrahepatálních žlučových cest (atrézie, cysty).

Vrozená cytomegalovirová hepatitida je registrována převážně u dětí v prvních měsících života, probíhá buď v anikterické formě s hepatosplenomegalií a biochemickou aktivitou, nebo v ikterické formě s ikterem, tmavou močí, hepatosplenomegalií, hypertransaminasemií, zvýšenými hladinami alkalické fosfatázy a GGT, tvorbou jaterní cirhózy u poloviny pacientů. Současně může vrozená cytomegalovirová hepatitida probíhat v akutní a vleklé formě s jedno- nebo dvouvlnovou žloutenkou, mírnými projevy intoxikace, 2-3krát zvýšenou aktivitou hepatocelulárních enzymů, cholestatickým syndromem (u 1/3 pacientů), vzácně s chronickým průběhem, který se v těchto případech vyvíjí jako primární chronický proces probíhající bez žloutenky a se střední nebo vysokou patologickou aktivitou.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Vrozená primární chronická cytomegalovirová hepatitida

U dětí s vrozenou chronickou CMV hepatitidou je minimální aktivita patologického procesu v játrech diagnostikována u 1/4 případů, nízká aktivita u 1/3 případů a střední aktivita u 1/3 pacientů.

Proces má výrazný směr vytvářející fibrózu. U 1/3 pacientů je diagnostikována výrazná fibróza, u 1/3 - příznaky jaterní cirhózy.

Klinické projevy a laboratorní parametry u vrozené chronické CMV hepatitidy se zásadně neliší od virových hepatitid jiných etiologií.

Během období remise jsou u pacientů s vrozenou chronickou CMV hepatitidou prakticky nepřítomné příznaky intoxikace. Extrahepatální projevy u většiny dětí mizí. Játra a slezina se zmenšují, ale nedochází k jejich úplné normalizaci. Okraj jater obvykle vyčnívá zpod žeberního oblouku maximálně o 1-2 cm. Slezina je u většiny pacientů se splenomegalií palpována méně než 1 cm pod okrajem žeberního oblouku. Aktivita enzymů v krevním séru nepřesahuje normální hodnoty.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Cytomegalovirová hepatitida u pacientů s transplantací jater

Cytomegalovirová hepatitida je nejčastějším projevem CMV infekce na pozadí imunosupresivní terapie. V takových případech je diagnóza cytomegalovirové hepatitidy stanovena na základě výsledků biopsie jater a potvrzena metodou virové kultury, antigenu ppb5, PCR a imunohistochemie. U většiny pacientů s CMV hepatitidou se vyvine izolované poškození jater a pouze u několika málo pacientů se vyvine generalizovaná CMV infekce. Pacientům je předepsán intravenózní ganciklovir. U pacientů s AIDS je cytomegalovirová hepatitida pozorována u 3–5 % pacientů.

U pacientů po ortotopické transplantaci jater a u pacientů s AIDS je možný vývoj striktur extrahepatálních žlučovodů cytomegalovirové etiologie, což je potvrzeno detekcí viru B v epitelu žlučovodů. Infekce dárce a příjemce jater cytomegalovirem před transplantací je považována za faktor přispívající k odmítnutí transplantátu.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Průběh cytomegalovirové hepatitidy

Průběh onemocnění může být akutní (35 %) a končit zotavením s úplnou obnovou funkčního stavu jater během 1 až 3 měsíců. U 65 % pacientů se v důsledku manifestní cytomegalovirové hepatitidy onemocnění stává chronickým.

Diagnostika cytomegalovirová hepatitida

Cytomegalovirová hepatitida je diagnostikována na základě kombinace klinických, biochemických a sérologických údajů. Onemocnění obvykle začíná asthenodyspeptickými projevy: malátností, slabostí, ztrátou chuti k jídlu, doprovázenou zvětšením jater a hyperfermentemií. Anamnéza pacienta může naznačovat parenterální manipulace 2-3 měsíce před současným onemocněním, v krevním séru nejsou přítomny markery virů hepatitidy A, B, C, U, G atd.

Je důležité vzít v úvahu, že cytomegalovirová hepatitida je charakterizována výrazným syndromem cytolýzy. Pro její indikaci se široce používá stanovení aktivity aminotransferáz (ALT, AST) a frakcí LDH (LDH-4, LDH-5). Zvýšená aktivita jaterních buněčných enzymů je charakteristická pro akutní hepatitidu a exacerbační stádium chronické cytomegalovirové hepatitidy. Stupeň zvýšení aktivity jaterních buněčných enzymů u různých forem cytomegalovirové hepatitidy odpovídá stupni zvýšení u virové hepatitidy jiných etiologií.

Při přítomnosti žloutenky je důležité stanovit hladinu celkového bilirubinu a poměr konjugované a nekonjugované frakce.

Aktivita zánětlivého procesu v játrech se do jisté míry odráží v proteinovém spektru krevního séra. Ve většině případů si pacienti s chronickou CMV hepatitidou udržují normální hladinu celkové bílkoviny v krevním séru - 65-80 g/l. U pacientů s chronickou CMV hepatitidou s vysokou aktivitou se tvoří dysproteinemie v důsledku snížení hladiny albuminů a zvýšení podílu γ-globulů a nov. Povaha dysproteinemie je středně těžká a dosahuje významného projevu pouze u některých pacientů, kdy hladina albuminu klesne pod 45 % a hladina γ-globulinů překročí 25 %.

Během exacerbace chronické cytomegalovirové hepatitidy je pokles proteinosyntetické funkce tím výraznější, čím závažnější je zánětlivý proces v játrech. U pacientů s chronickou hepatitidou se vyvíjejí poruchy systému srážení krve (hypokoagulace) různého stupně, a to především v důsledku snížení syntetické funkce jater.

Ultrazvukový obraz jater u akutní a chronické CMV hepatitidy se neliší od obrazu u virové hepatitidy jiných etiologií.

Dopplerovská ultrazvuková metoda se používá k určení průtoku krve v systému portální žíly a přítomnosti portokaválních anastomóz, což umožňuje diagnostiku portální hypertenze, a to i u pacientů s jaterní cirhózou cytomegalovirové etiologie.

Morfologické studie umožňují objektivní posouzení povahy patologického procesu v játrech, jeho směru a slouží také jako jedno z povinných kritérií pro účinnost terapie.

Výsledky punkční biopsie mohou mít rozhodující diferenciálně diagnostickou hodnotu. Při dostatečné velikosti punkce jater mají získané morfologické informace rozhodující význam pro posouzení aktivity, stupně fibrózy chronické hepatitidy a pro volbu terapeutické taktiky.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Léčba cytomegalovirová hepatitida

K léčbě cytomegalovirové hepatitidy se používají přípravky s ganciklovirem a rekombinantním interferonem A.

Níže jsou uvedeny výsledky jedné klinické studie, ve které bylo léčeno 85 dětí přípravkem Viferon pro chronickou cytomegalovirovou hepatitidu. Z nich 31 dětí mělo získanou a 54 vrozenou CMV hepatitidu. U 49 dětí byla vrozená cytomegalovirová hepatitida kombinována s poškozením žlučových cest (u 44 - atrézie a u 5 - cysty žlučovodů) a u pěti - s poškozením centrálního nervového systému.

Mezi sledovanými pacienty bylo 47 chlapců a 38 dívek. 55 dětí bylo mladších 1 roku, 23 bylo ve věku 1 až 3 let a 7 bylo starších 3 let.

V průběhu chronické virové hepatitidy dostávalo 45 dětí monoterapii přípravkem Viferon v rektálních čípcích, 31 dětí Viferon v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny a 9 dětí kombinovanou terapii sestávající z přípravku Viferon a gancikloviru. Dávka interferonu je 5 milionů/m² ^, 3krát týdně.

Délka léčebné kúry byla u 67 pacientů 6 měsíců, u 11 pacientů 9 měsíců a u 7 dětí 12 měsíců. Kritéria účinnosti interferonové terapie byla stanovena v souladu s konsensem EUROHEP.

Kontrolní skupinu tvořilo 43 dětí. Zahrnovala 29 pacientů s vrozenou a 14 s chronickou hepatitidou cytomegalovirové etiologie. Tyto děti dostávaly základní terapii, zahrnující pouze choleretika, vitamínové přípravky a hepatoprotektory.

Kromě klinického a biochemického monitorování byla v průběhu onemocnění ověřována replikační aktivita cytomegaloviru.

Podíl dětí s chronickou CMV hepatitidou, které dosáhly kompletní remise na pozadí léčby viferonem, byl nízký a nedosáhl 20 %. Kombinovaná skupina dětí s určitou remisí však tvořila 78,8 % z celkového počtu léčených dětí. Zároveň remise chyběla u téměř 1/4 pacientů. Je třeba také poznamenat, že u žádného dítěte z kontrolní skupiny se ve stejném časovém rámci nerozvinula spontánní remise.

Srovnávací analýza účinnosti terapie přípravkem viferon u dětí s vrozenou a získanou CMV hepatitidou ukázala, že na pozadí terapie přípravkem viferon nebyly zjištěny žádné spolehlivé rozdíly v procentuálním dosažení remise. Hodnoty p se pohybovaly od p>0,05 do p>0,2.

Aby bylo možné zodpovědět otázku o závislosti četnosti dosažení remise cytomegalovirové hepatitidy během léčby na léčebném režimu, byly identifikovány 3 skupiny. První zahrnovala pacienty, kteří dostávali monoterapii přípravkem Viferon, druhou - děti, které dostávaly Viferon v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny, a třetí - ty, které dostávaly kombinovanou terapii přípravkem Viferon a ganciklovirem.

U pacientů z různých skupin nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výsledcích léčby. U dětí s kombinovanou léčbou přípravkem Viferon a intravenózními imunoglobuliny byla zaznamenána pouze tendence k nižší závažnosti cytolýzy. Hodnoty p se pohybovaly od p>0,05 do p>0,1.

Podobný vzorec je pozorován i při hodnocení replikační aktivity CMV u chronické cytomegalovirové hepatitidy u dětí, které dostávaly různé léčebné režimy. Frekvence detekce DNA CMV během dynamického pozorování byla u dětí ze všech tří skupin prakticky shodná. U pacientů léčených přípravkem Viferon v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny byla pozorována pouze mírně nižší replikační aktivita CMV. Hodnoty p se pohybovaly od p>0,05 do p>0,2.

Prevence

Specifická prevence CMV infekce nebyla vyvinuta. Probíhají experimentální práce na vytvoření vakcíny.

Protiepidemická opatření se v ohništích infekce neprovádějí. Vzhledem k potenciální roli parenterálního mechanismu infekce při vzniku cytomegalovirové hepatitidy se obzvláště důležitá jeví jako opatření k potlačení všech možností parenterální, včetně transfuzní, infekce. Použití jednorázových jehel a dodržování pravidel pro sterilizaci chirurgických nástrojů může zcela zabránit infekci během parenterálních manipulací.

Aby se zabránilo infekci cytomegalovirem během transfuzí krve a jejích složek, je nutné rozhodnout o testování dárcovské krve na DNA CMV.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]