Virilizující nádory vaječníků

Virilizující nádory (latinsky virilis - mužský) jsou hormonálně aktivní novotvary, které vylučují mužské pohlavní hormony - androgeny (T, A, DHEA). Virilizující nádory vaječníků jsou vzácnou formou patologie. N. S. Torgušina identifikovala androblastomy u 0,09 % z 2 309 nádorů vaječníků za 25 let.

Epidemiologie

Virilizující nádory vaječníků se mohou vyskytnout v jakékoli věkové skupině, ale nejvyšší počet případů je zjištěn u pacientek ve věku 20 let.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příčiny virilizující nádory vaječníků

Příčina a patogeneze hormonálně aktivních nebo virilizujících ovariálních nádorů (HON), stejně jako nádorů obecně, nejsou známy. Obecně se uznává, že všechny vznikají ze zbytků mužské části pohlavní žlázy ve vaječníku. Podle moderních představ je patogeneze virilizujících ovariálních nádorů spojena také se stavem hypotalamo-hypofyzárního systému. Podle údajů A. D. Dobračevové může být hladina gonadotropních hormonů u pacientek s těmito nádory různá: nízká, vysoká a normální a jejich sekrece nemá žádné charakteristické rysy. Zároveň byly u pacientek zjištěny poruchy gonadotropní regulace na úrovni interakce LH s receptorem a HG nejsou nezbytné pro udržení sekrece androgenů nádorem.

Role genetických poruch nebyla stanovena.

Patologická anatomie. Virilizující ovariální nádory jsou neoplazmy stromatu pohlavních vláken, které kombinují hormonálně produkující a hormonálně závislé nádory komplexní geneze. Podle klasifikace WHO (1977) patří do skupiny lipidových buněk nebo lipoidních buněk. Granulosacelulární nádor, thekom a androblastom různého stupně diferenciace mohou u žen způsobit rozvoj virilizačního syndromu.

Granulosocelulární nádory jsou častější u žen nad 40 let; jsou obvykle jednostranné a často maligní. Makroskopicky se jedná o zapouzdřený uzel o průměru až 10 cm na řezu solidního, solidně-cystického nebo cystického typu. Tyto znaky určují jejich konzistenci. Cystické dutiny jsou jedno- nebo vícekomorové, vyplněné průhledným a/nebo hemoragickým obsahem, serózním nebo hlenovitým. Mikroskopicky má nádor rozmanitou strukturu: diskomplexní, folikulovitou, trabekulární, alveolární, adenomatózní, sarkomatoidní atd. Nádorové buňky jsou malé. Jádra jsou relativně velká, hustá, vzácně vezikulární s rýhami, které jim dodávají vzhled kávových zrn. U maligních variant se nacházejí obrovská ošklivá jádra, mitotické obrazce, někdy atypické. Nádorové buňky mohou tvořit malé růžicovité struktury s bezstrukturními bazofilními masami uprostřed, tzv. Koll-Exnerova tělíska.

Jejich cytoplazma často obsahuje lipidové inkluze. Virilizující varianty granulózobuněčných nádorů obsahují v různé míře exprimovanou thekální složku, tvořenou buď typickými thekálními buňkami tvořícími pevné struktury, nebo shluky malých buněk podobných fibroblastům. Thekální buňky obou typů vykazují vysokou aktivitu enzymů steroidogeneze: 3beta-hydroxysteroiddehydrogenázy, glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, NAD- a NADP-tetrazolium reduktázy, a také významné množství lipidů: cholesterolu, jeho esterů a fosfolipidů. Vyznačují se ultrastrukturálními rysy, které jsou vlastní buňkám produkujícím steroidy. V buňkách granulózobuněčné složky jsou také detekovány enzymy steroidogeneze, s výjimkou 3beta-oxysteroiddehydrogenázy, ale jejich aktivita je nesrovnatelně nižší než v buňkách thekální složky.

Hlavním zdrojem androgenů u virilizujících granulosocelulárních nádorů je tedy zřejmě jejich tekální složka.

Tekom je nejčastějším virilizujícím nádorem vaječníku. Maligní varianty jsou vzácné, v průměru 4-5 % případů. Tekomy jsou obvykle jednostranné, bez viditelné kapsuly. Průměr nádorů se pohybuje od 1 do 5 cm, vzácně až do 20-25 cm. Konzistence je hustě elastická, jejich povrch je hladký nebo jemně tuberkulózní a na řezu okrově žluté, často skvrnité. Dystrofické procesy, zejména u velkých nádorů, vedou ke vzniku hladkostěnných dutin se serózním nebo rosolovitým obsahem, někdy s příměsí krve. Ve vaječníku, kde je tekom lokalizován, je kůra zachována, ale ve stavu výrazné atrofie, zejména její intersticiální tkáň. Protější vaječník je hypoplastický, někdy s fokální hyperplazií "stromatu" a/nebo tekomatózou.

Virilizující thekomy jsou typem luteinizovaných thekomů; jsou tvořeny epiteloidními buňkami podobnými buňkám theca interna folliculi. Nádorové buňky tvoří pole, provazce a hnízda; cytoplazma je hojná, oxyfilní, jemnozrnná a obsahuje lutein a řadu lipidů. Jádra jsou relativně velká, s jasně rozlišitelnými jadérky. Nádorové buňky vykazují vysokou aktivitu enzymů, které zajišťují procesy biosyntézy pohlavních steroidů, což odráží jejich vysokou funkční aktivitu. Mezi aktivitou enzymů steroidogeneze a obsahem lipidů v buňce existuje určitý vztah: čím více lipidů, zejména esterifikovaného cholesterolu, tím nižší je aktivita enzymů a naopak. Malá část thekomů má jevy jaderného atypismu; zvýšená mitotická aktivita je u nich pozorována jen zřídka. Maligní thekomy se vyznačují jaderným a buněčným polymorfismem a atypismem, přítomností atypických mitotických figur a destruktivním růstem. Recidivy a metastázy se vyskytují zřídka.

Androblastomy (arrenoblastom, tubulární adenom, nádor ze sustentocytů a glandulocytů, maskulinomy atd.) jsou vzácně pozorované nádory vaječníků, které způsobují rozvoj virilizačního syndromu. Vyskytují se v jakémkoli věku, ale nejčastěji mezi 20. a 30. rokem života. Obvykle se jedná o jednostranné benigní nádory o průměru 1 až 10 cm nebo více. Mikroskopicky se rozlišují vysoce diferencované, středně diferencované a špatně diferencované varianty.

Mezi prvními existují 4 formy, z nichž dvě se skládají ze Sertoliho buněk: tubulární adenom (Pickův adenom) a androblastom s akumulací lipidů, nádor ze Sertoliho a Leydigových buněk a Leydigom. Všechny tyto formy mohou způsobit virilizační syndrom, ale nejčastěji se vyvíjí u posledních 3 typů. Tubulární adenom je tvořen těsně rozmístěnými monomorfními tubulárními nebo pseudotubulárními strukturami buněk Sertoliho typu. Pseudotubulární struktury, neboli tzv. pevné tubuly, jsou protáhlé a připomínají semenné tubuly prepubertálních varlat. V některých případech se vyskytují i oblasti trabekulární, difúzní nebo kribriformní struktury, často s typickými Kohlexnerovými tělísky.

Převážná část nádorových buněk je bohatá na cytoplazmatické lipidy. Jedná se o tubulární androblastom s akumulací lipidů, neboli tzv. lipidový folikulom. Elektronová mikroskopie však prokázala, že ve všech těchto případech jsou tvořeny Sertoliho buňkami. Virilův syndrom se nejčastěji vyskytuje u žen s nádory smíšené struktury - ze Sertoliho a Leydigových buněk. Poměr tubulárních struktur a Leydigových buněk se liší od nádoru k nádoru, stejně jako stupeň diferenciace žlázové složky. Nádory pouze z Leydigových buněk zřejmě vznikají z prekurzorů hilu nebo ovariálních stromálních buněk. V prvním případě jsou lokalizovány ve formě uzlu v mesovariu a ve druhém - v dřeni vaječníku.

Většina nádorů je benigních, ačkoli v literatuře jsou popsány případy metastázování takových nádorů, které způsobily úmrtí pacientů. Hlavním zdrojem testosteronu v nádorech jsou Leydigovy buňky a v menší míře Sertoliho buňky.

Androblastomy středního typu se od vysoce diferencovaných liší silným vývojem mezenchymálního stromatu. Nízko diferencované androblastomy se vyznačují převahou stromální složky, připomínající sarkom, nad epitelovou složkou, reprezentovanou pseudotubulárními strukturami z atypických Sertoliho buněk. V kontralaterálním vaječníku je pozorována výrazná stromální hyperplazie.

Lipidové buněčné nádory vaječníků jsou souhrnný termín, který zahrnuje novotvary s nejasnou nebo spornou histogenezí. Patří mezi ně nádory z dystopií kůry nadledvin, Leydigových buněk (z jejich ovariálních analogů - hilusových buněk), stejně jako luteomy, stromální luteomy nebo, pokud je žena těhotná, luteomy těhotenství. Všechny tyto nádory jsou sloučeny do jedné skupiny na základě toho, že se skládají z buněk s morfologií typickou pro buňky produkující steroidy a obsahují velké množství lipochromového pigmentu, stejně jako lipidy související s procesy steroidogeneze (cholesterol a jeho estery).

Tyto nádory však postrádají topografické a mikroskopické znaky nezbytné pro jejich identifikaci. Lipidové buněčné nádory jsou většinou benigní. Maligní varianty se vyskytují mezi nádory z dystopie kůry nadledvin. Lipidové buněčné neoplazmy je nutné odlišit od androblastomů kůry nadledvin, vaječníků, dalších virilizujících nádorů a stromální tekomatózy vaječníků, doprovázené virilizačním syndromem. Pro stanovení diagnózy je rozhodující patohistologické vyšetření odstraněného nádoru s přihlédnutím k jeho lokalizaci.

Novotvary z dystopie nadledvinové tkáně jsou vzácné. Vyskytují se v jakémkoli věku. Většinou jsou jednostranné, mohou dosáhnout velkých rozměrů, mají podobu jasně definovaného uzlu okrově žluté barvy. Nádorové buňky tvoří hojně vaskularizované provazce a sloupce, jejich cytoplazma je bohatá na lipidy (volný a vázaný cholesterol). Na histologických preparátech vypadá pěnivě nebo „prázdně“. Silným důkazem původu nádoru z ektopické nadledvinové tkáně je jeho sekrece kortizolu. Tyto nádory jsou často maligní.

Novotvary z hilusových (Leydigových) buněk, které patří do této skupiny, se vyznačují malou velikostí, žlutou barvou na řezu, množstvím cytoplazmatických lipidů a někdy i Reinkeho krystalů.

Stromální luteomy jsou vzácným nádorem vaječníků. Vyskytují se častěji u žen po menopauze. Jsou lokalizovány v tloušťce kůry; skládají se z luteinizovaných buněk intersticiální tkáně kůry. Tyto nádory jsou obvykle mnohočetné, často bilaterální a často jsou doprovázeny stromální tekomatózou vaječníků.

Pokud luteinizovaný virilizující nádor vaječníků nelze klasifikovat jako jeden z výše uvedených typů, měl by být zařazen do kategorie nespecifických lipidových buněčných nádorů. Vaječník s virilizujícím nádorem vykazuje atrofické změny se ztrátou části folikulárního aparátu a kompresními jevy. Druhý vaječník je buď hypotrofický, nebo mikroskopicky nezměněný. Mikroskopicky lze pozorovat patologii charakteristickou pro stromální tekomatózu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Symptomy virilizující nádory vaječníků

Příznaky virilizujících ovariálních nádorů jsou určeny hladinou a biologickou aktivitou androgenů vylučovaných nádorem a nezávisí na morfologické struktuře nádoru. Je známo, že se stejnou histologií mohou nádory produkovat androgeny i estrogeny a způsobovat odpovídající klinický obraz.

Jedním z prvních příznaků virilizujících nádorů vaječníků je náhlé zastavení menstruace - amenorea, méně často jí předchází krátké období nepravidelné, slabé menstruace - oligoopsomenororea. V případě smíšené produkce androgenů nádorem je možná i metroragie (acyklické děložní krvácení), často ve formě špinění a krvavého výtoku.

Současně s menstruační dysfunkcí se objevuje progresivní hirsutismus, dále tzv. androgenní alopecie, tj. mužská plešatost. Hlas poměrně rychle hrubne. Znatelná je defeminizace - mizení sekundárních ženských pohlavních znaků. Mléčné žlázy se zmenšují a stávají se "ochablými", mizí tukové usazeniny na bocích, typ postavy se blíží mužskému. Při gynekologickém vyšetření upoutá pozornost hypertrofie a virilizace klitorisu. Sliznice se atrofizují s kyanotickým nádechem. Velikost dělohy se zmenšuje, někdy je možné nahmatat zvětšený vaječník.

Kolpocytologické vyšetření odhaluje pokles CI na 0 a převahu parabazálních a bazálních epiteliálních buněk. Příznak „zornice“ je negativní.

Všechny uvedené příznaky jsou ostře vyjádřené, objevují se náhle (pacienti mohou přesně uvést, od kterého měsíce onemocněli) a rychle postupují. V případě smíšené sekrece androgenů a estrogenů nemusí být uvedené příznaky tak výrazné.

U virilizujících nádorů vaječníků může být vylučování estrogenů snížené, normální nebo zvýšené. Hladina vylučování 17-KS močí je velmi individuální, dle našich údajů se pohybuje od 22,53 do 206,63 μmol/s, v průměru - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, což významně snižuje diagnostickou hodnotu tohoto ukazatele. Při stanovení frakcí 17-KS byl významně zvýšen androsteron - (9,36±1,04) μmol/s při n=7 a 11-oxidovaný 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s při n=6. Vylučování 17=OCS se nelišilo od normy - (12,9±1,15) μmol/s při n=37.

Spolehlivějším ukazatelem androgenní funkce vaječníků je hladina T v plazmě. Jeho hladina u všech pacientek s OVF významně překračuje normu - (15,58±0,92) nmol/l s normou (1,47±0,41) nmol/l. Stupeň jeho nárůstu určuje závažnost virilizačního syndromu jako celku. Nebyla zjištěna žádná korelace mezi hladinou T a velikostí nádoru.

Obsah HG (LH a FSH) ve virilizujících ovariálních nádorech obvykle nebývá narušen. Podle našich údajů byla hladina LH v průměru (11,53±2,5) U/l pro n=8; FSH - (8,1±2,7) U/l pro n=7. U 4 pacientek byla hladina prolaktinu normální - (588±177) mU/l, a u ostatních byla významně zvýšená - (3249±1011) mU/l. Galaktorea u těchto pacientek nebyla pozorována.

U všech pacientek mladších 18 let odpovídal kostní věk na rentgenových snímcích ruky pohlavní zralosti - růstové zóny byly uzavřené, což je pravděpodobně způsobeno anabolickým účinkem androgenů. U pacientek s virilizujícími nádory vaječníků nebyly zjištěny žádné poruchy metabolismu bílkovin, sacharidů a minerálů. Přibližně čtvrtina pacientek trpěla obezitou.

Mezi charakteristickými znaky průběhu je třeba zmínit rychlou progresi všech symptomů onemocnění. Není vyloučen ani rozvoj virilizujících nádorů vaječníků během těhotenství. U některých pacientek se vyskytují známky poruch hypotalamu a hypofýzy, jako je obezita II. (15 %) a III. (10 %) stupně, růžové strie na stehnech (5 %), přítomnost endokraniózy na rentgenovém snímku lebky (32 %), zvýšený krevní tlak, neurologická mikrosymptomatologie (10 %), charakteristické změny na EEG (3 %). Přítomnost těchto symptomů někdy významně komplikuje diagnózu.

Zajímavé jsou údaje o stavu nadledvin u virilizujících nádorů vaječníků.

Diagnostika virilizující nádory vaječníků

Diagnostika a diferenciální diagnostika virilizujících nádorů vaječníků. Není těžké podezřívat virilizující nádor s výrazným klinickým obrazem, ale často je poměrně obtížné identifikovat zdroj hyperandrogenismu. Diagnóza je založena na indikovaných klinických projevech, významném zvýšení hladiny T v plazmě a není obtížná, pokud je nádor dostatečně velký, aby byl snadno palpovatelný. Virilizující nádory vaječníků jsou však zřídka velké, často mají průměr 1-2 cm, což neumožňuje detekci nádoru ani pomocí pneumopelvigrafie nebo laparoskopie.

Kromě toho je možná přítomnost bilaterálních virilizujících ovariálních nádorů, což také komplikuje diagnostiku. Zároveň zavedení laparoskopie a ultrazvuku do praxe výrazně rozšířilo diagnostické možnosti. Nicméně při velmi malých velikostech nádorů a změnách v nadledvinách je obtížná i lokální diagnostika. V takových případech má velkou hodnotu metoda oddělené katetrizace žil vaječníků a nadledvin s odběrem krve na hladinu androgenů. Lze použít lymfografii a flebografii.

Funkční test s DM a hCG u virilizujících ovariálních nádorů je neinformativní, protože není pozorován spolehlivý pokles ani zvýšení hladiny T v krvi, ale přítomnost nádoru v těle je indikována vysokou počáteční hladinou T.

Při určování virilizujících nádorů vaječníků bychom neměli zapomínat na možnost metastáz. Rentgenové vyšetření pacientek je povinné.

Virilizující nádory vaječníků je třeba odlišit od androsteromů, glukandrosteromů, stromální tekomatózy vaječníků a postpubertální dysfunkce kůry nadledvin.

U androsteromů je klinický obraz stejný jako u virilizujících ovariálních nádorů, jediným rozdílem je zdroj hyperandrogenismu. Kromě toho je u těchto nádorů zpravidla zvýšené vylučování 17-KS močí a u glukandrosteromů také 17-OCS. Podání DM jejich zvýšenou hladinu nesnižuje.

Metody lokální diagnostiky (retropneumoperitoneum, ultrazvuk, počítačová tomografie) pomáhají identifikovat nádor nadledvin, zatímco podobné metody vyšetření vaječníků určují jejich hypoplazii.

U postpubertální dysfunkce kůry nadledvin s virilizačními příznaky a menstruační dysfunkcí je detekováno zvýšené vylučování 17-KS močí a vysoké hladiny testosteronu v krvi, které jsou dobře potlačeny DM. Současně detekovaná bilaterální hyperplazie kůry nadledvin a hypoplazie vaječníků definitivně vyřeší diagnózu.

U těžké stromální ovariální tekomatózy se často pozorují virilizační příznaky, včetně alopecie, virilizace klitorisu a zhrubnutí hlasu, tj. klinický obraz je do značné míry podobný jako u OVS. U stromální ovariální tekomatózy se však zpravidla objevují příznaky poruch hypotalamu a hypofýzy, oblasti hyperpigmentace kůže a mohou se objevit poruchy metabolismu sacharidů. Onemocnění obecně postupuje pomalu a hladina T je nižší než u OVS. Pod vlivem DM hladina T významně klesá a stimulace hCG způsobuje její významné zvýšení. Zvětšení velikosti vaječníků je bilaterální.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Léčba virilizující nádory vaječníků

Léčba virilizujících nádorů vaječníků je pouze chirurgická. Vzhledem k dostupným údajům v literatuře o neuroendokrinních poruchách po odstranění vaječníku, i jednoho, a nízkému věku pacientek se mnoho autorů drží šetrné, orgán zachovávající taktiky - odstranění nádoru s maximálním zachováním zdravé ovariální tkáně a povinnou biopsií druhého vaječníku.

Děloha je ve všech případech zachována. Jak zdůrazňuje S. S. Selitskaja (1973), zachování zdravého vaječníku je prevencí endokrinních poruch, které jsou pozadím pro rozvoj nádoru a relapsy. Pouze u pacientek v menopauze je možné odstranit oba vaječníky a provést supravaginální amputaci těla dělohy. Vyšetření celé pánve a omenta je povinné k vyloučení metastáz. R. T. Dtsamjan doporučuje aktivnější chirurgickou taktiku: extirpaci nebo supravaginální amputaci těla dělohy s přívěsky, ale poznamenává, že výsledky léčby pacientek s virilizujícími nádory vaječníků závisí spíše na histologickém typu než na rozdílech v léčebných metodách.

Podle výzkumných údajů se u všech pacientek v reprodukčním věku obnovila menstruační funkce, vymizely známky defeminizace, hirsutismu a alopecie a hlas se změkčil. Některé ženy otěhotněly v různých termínech po operaci, což skončilo urgentním porodem nebo umělým potratem.

V žádném případě jsme nezaznamenali recidivu onemocnění ani pozdní metastázy.

Po operaci dochází k rychlému a stabilnímu poklesu hladiny T na normální hodnoty. Hladinu T po operaci lze podle našeho názoru použít jako indikátor recidivy nádoru. Chemoterapie v pooperačním období se provádí pouze v případě existujících vzdálených metastáz. Pacientky by měly být dispenzárně sledovány s povinnou kontrolou funkce vaječníků pomocí TFD. V případě poruch ovulace používáme terapii zaměřenou na její stimulaci, k čemuž lze použít celý arzenál hormonálních látek (SEGP, čisté progestiny, klomifen atd.). Obnovení ovulace jako indikátoru plné funkce vaječníků považujeme za nezbytnou podmínku prevence relapsu.

Předpověď

Prognóza virilizujících nádorů vaječníků bez metastáz je příznivá.

Pracovní kapacita není narušena.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]