Trombofilie: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Trombofilie je chronický stav organismu, při kterém po dlouhou dobu (měsíce, roky, po celý život) existuje tendence buď k spontánní tvorbě trombu, nebo k nekontrolovanému šíření trombu za hranice poškození. Obvykle se pod pojmem „trombofilie“ chápe geneticky podmíněný stav, existují však i získané stavy se zvýšeným sklonem k tvorbě trombů. Proto se domníváme, že je racionální dělit trombofilii na vrozenou a získanou.

Hlavní úlohou hemostázy je udržovat tekutý stav krve v cévách a vytvořit hemostatickou „zátku“, která uzavře defekt cévy během traumatu nebo patologického procesu a zabrání tak ztrátě krve. Hemostatická zátka by neměla narušovat přívod krve do orgánů.

Tvorba trombu je dynamický proces zahrnující tři hlavní faktory: hemostatické složky krve, stav cévní stěny a dynamiku průtoku krve (Virchowova triáda). Za normálních okolností jsou složky v dynamické rovnováze, což pomáhá udržovat hemostatickou rovnováhu. Porušení kterékoli ze složek Virchowovy triády může vést ke změně hemostatické rovnováhy směrem k nedostatečné nebo nadměrné tvorbě trombu. V případě trombofilie je zpravidla narušeno několik složek hemostázového systému a často není možné izolovat hlavní poruchu.

Není možné stavět na stejnou úroveň trombofilii, trombózu a tromboembolii, protože trombofilie definuje pouze potenciální možnost, která se nemusí nutně projevit ve formě trombózy.

Trombóza je patologický stav spojený se zhoršeným průtokem krve a ischemií orgánů v důsledku uzavření lumen cévy trombem. Tromboembolie je ucpání arteriální cévy trombem, který se vytvořil v nadložních částech oběhového systému a vnikl do cévy s průtokem krve.

Vznik trombózy je důsledkem interakce faktorů patogeneze tvorby trombu. Trombóza může být arteriální a žilní.

Arteriální a intrakardiální tromby se skládají převážně z krevních destiček spojených fibrinovými můstky - bílými tromby. Arteriální tromby jsou převážně parietální. Nejdůležitějšími faktory při vzniku arteriálního trombu jsou vrozená nebo získaná anomálie cévní stěny a patologická aktivace krevních destiček. Nejčastější anomálií je ateroskleróza. Dále jsou možné vrozené vývojové poruchy cév, angiomatózní formace, infekční poškození endotelu a iatrogenní poruchy.

Žilní tromby obsahují značné množství červených krvinek a fibrinu; často zcela ucpávají lumen cévy. Hlavní mechanismus tvorby žilního trombu je spojen se zvýšenou srážlivostí krve a stází. V dětství má žilní katetrizace pro infuze prvořadý význam.

Trombóza u dětí je mnohem méně častá než u dospělých. V prvních šesti měsících života je frekvence trombotických epizod 5,1 na 100 000 dětí za rok a po 6 měsících se pohybuje od 0,7 do 1,9 na 100 000 dětí za rok. Žilní trombóza je u dětí přibližně 2krát častější než arteriální trombóza.

Faktory patogeneze patologické tvorby trombu mohou být vrozené a získané. Mezi vrozenými faktory se rozlišují dědičné faktory, které jsou zpravidla spojeny s geneticky podmíněnou změnou aktivity různých hemostatických proteinů nebo se zvýšením koncentrace látek v krvi, které mají protrombotickou aktivitu.

Faktory trombofilie spojené se změnami v aktivitě hemostatických proteinů lze také rozdělit do několika skupin:

• patologické snížení antikoagulační aktivity;
• patologické zvýšení aktivity prokoagulancií;
• polymorfismus prokoagulancií, chránící je před účinky inhibitorů.

Význam každé skupiny faktorů není stejný: pokud je prokázána role faktorů první a druhé kategorie, pak jsou faktory druhé kategorie zjevně méně významné.

Do této skupiny faktorů lze zahrnout i různé anomálie ve vývoji cév, které významně zvyšují riziko patologické tvorby trombů, ale které nelze klasifikovat jako dědičné.

Získané faktory jsou rozmanité. U dětí se zřídka stávají jedinou příčinou patologické tvorby trombu, ale často slouží jako „poslední kapka“ vedoucí k trombóze nebo embolii. Mezi získanými faktory u dětí zaujímají intravenózní katétry přední místo.

Dědičné rizikové faktory trombózy u dětí:

• nedostatek antitrombinu III;
• nedostatek proteinu C;
• Nedostatek proteinu S;
• polymorfismus genu faktoru V (faktor V Leiden);
• polymorfismus genu protrombinu (jednonukleotidová substituce G20210A);
• polymorfismus glykoproteinu IIIa receptoru krevních destiček;
• dysfibrinogenémie;
• hyperlipoproteinémie;
• hyperhomocysteinémie (u dětí, obvykle dědičná);
• talasemie (trombóza jaterní žíly po splenektomii);
• srpkovitá anémie.

Získané rizikové faktory trombózy u dětí:

• žilní katetrizace, zejména prodloužená přítomnost katetru v žíle;
• zvýšená viskozita krve (polycytémie, ztráta tekutin se snížením objemu cirkulující krve);
• operace nebo zranění;
• infekce (HIV, plané neštovice, hnisavá tromboflebitida);
• autoimunitní onemocnění (lupusový antikoagulant, antifosfolipidový syndrom, diabetes mellitus, Behcetova choroba atd.);
• nefrotický syndrom;
• vrozené vady srdce a cév;
• onkologická onemocnění;
• chemoterapie: asparagináza (L-asparagináza), prednisolon;
• onemocnění jater;
• Účel koncentrátů proteinu C.

Faktory, jejichž role ve vývoji trombózy není jasná:

• vysoká aktivita faktorů krevní koagulace VIII, XI, XII, von Willebrandova faktoru, inhibitoru aktivátoru plazminogenu;
• deficit faktorů XII, heparinového kofaktoru II, plazminogenu, aktivátorů plazminogenu, trombomodulinu.

Důležitým faktorem, který se bere v úvahu při riziku patologické tvorby trombu, je věk pacienta. U dětí je riziko tvorby trombu největší v novorozeneckém období. Předpokládá se, že novorozenci mají zvýšené riziko tvorby trombu v důsledku nízké fibrinolytické aktivity přirozených antikoagulancií (antitrombin III, proteiny S a C (III, IIC) a relativně vysoké aktivity faktorů VIII a von Willebrandova faktoru). Možná je správnější hovořit o nižší stabilitě hemostatické rovnováhy, která je spojena s relativně nízkou koncentrací mnoha hemostatických proteinů, což vede ke snadnějšímu vzniku trombotických nebo hemoragických poruch.

Riziko vzniku trombotických komplikací se zvyšuje u předčasně narozených dětí nebo dětí s intrauterinní růstovou retardací.

Vývoj trombózy v dětství vyžaduje souhru řady faktorů. Při izolovaném rizikovém faktoru se trombóza obvykle projeví v dospělosti. U pacientů s těžkým deficitem ATIII, IIC a ns se však může spontánní nebo minimálně indukovaná trombóza vyvinout již v raném věku.

Mezi získanými rizikovými faktory trombózy je centrální žilní katetrizace na prvním místě u dětí všech věkových kategorií. Tento faktor je přítomen u 90 % dětí s trombózou mladších jednoho roku a u 66 % dětí s trombózou starších jednoho roku. Děti s rozsáhlou trombózou v důsledku centrální žilní katetrizace navíc čelí vážnému riziku dlouhodobých komplikací, včetně posttrombotického syndromu. Ve většině případů se trombóza spojená s instalací katetrů vyskytuje v systému horní duté žíly a v srdci. Systém dolní duté žíly může být ovlivněn zavedením katetru do pupečníkové žíly.

Laboratorní diagnostika trombofilie

Laboratorní analýza k identifikaci patogenetických faktorů trombózy by měla být provedena ihned po stanovení diagnózy, před zahájením léčby. Doporučená sada testů zahrnuje: APTT, protrombinový čas, fibrinogen, krevní koagulační faktory V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, studium rezistence na aktivovaný IIC, aktivitu ATIII, IIC, ns, plazminogen, D-dimery, dobu lýzy sraženiny euglobulinem, testy na detekci lupusového antikoagulancia - test s jedem zmije Russellovy, neutralizační testy na fosfolipidech nebo krevních destičkách, studium aktivity faktorů v sériových ředěních plazmy, smíšené testy k určení povahy inhibitoru. Stanovuje se aktivita a přítomnost antigenu aktivátoru plazminogenu a inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1. Je nutné stanovit hladinu homocysteinu v krvi, stejně jako genetický polymorfismus faktoru V Leiden, methyltetrahydrofolátreduktázy, protrombinu (jednonukleotidová substituce G20210A).

Léčba trombofilie a trombózy u dětí

V současné době není problém léčby dětí dostatečně prozkoumán. Je možné, že přístupy k léčbě trombózy používané u dospělých jsou přijatelné i pro starší děti. Existují však údaje naznačující rozdíly v reakcích dospělých a dětí (zejména do 6 měsíců věku) na antikoagulační a trombolytickou léčbu. Při předepisování léčby je třeba zohlednit věkově podmíněné charakteristiky hemostázového systému.

Hlavní taktikou léčby trombózy u dětí je předepsání heparinu v první fázi s následným přechodem na dlouhodobé užívání nepřímých antikoagulancií. Doporučuje se provádět udržovací léčbu antikoagulancii po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení působení patogenních faktorů trombózy. V přítomnosti mírných dědičných faktorů trombofilie by měl být účinek antikoagulancií prodloužen na 6 měsíců a pokud existuje přetrvávající vážné riziko recidivy trombózy, lze nepřímá antikoagulancia užívat po dobu několika let.

Substituční podávání koncentrátů C3II nebo proteinu C (IIC), AT III lze provádět k léčbě trombotických epizod spojených s těžkým deficitem IIC, ns, AT III, k prevenci trombózy, pokud je nutná invazivní léčba nebo pokud se přidají další rizikové faktory trombózy (např. infekce), zejména u malých dětí. U novorozenců a dětí v prvních měsících života může být antikoagulační a trombolytická léčba neúčinná vzhledem k nízké hladině AT III a plazminogenu související s věkem. V tomto případě je indikována infuze C3II.

Rekombinantní aktivátor tkáňového plazminogenu (altepláza) se úspěšně používá v trombolytické léčbě arteriálních a žilních trombóz. Kombinace prourokinázy a heparinu sodného (heparinu) je u dětí účinná a relativně bezpečná.

Mezi další antikoagulancia patří syntetické analogy hirudinu, které blokují aktivní místa trombinu, včetně místa spojeného s fibrinogenem. Neovlivňují APTT, nevážou se na krevní destičky a zřídka způsobují hemoragické komplikace. Existují důkazy o jejich účinném použití u dětí.

Ankrod - zabraňuje tvorbě fibrinových zesítění a usnadňuje jeho štěpení plazminem. Osvědčil se při heparinem indukované trombocytopenii s trombózou. Účinnost léku u dětí při léčbě trombofilie dosud nebyla studována.