Rakovina děložního čípku

Rakovina děložního čípku je za přítomnosti normálního epitelu extrémně vzácná. Dysplazie a/nebo preinvazivní karcinom jsou častými prekurzory tohoto onemocnění. Rakovina děložního čípku je třetím nejčastějším maligním onemocněním u žen na celém světě a zůstává hlavní příčinou úmrtí žen v rozvojových zemích.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Úmrtí na rakovinu děložního čípku každoročně klesají, ale v rozvojových zemích tato nemoc stále každoročně zabíjí 46 000 žen ve věku 15–49 let a přibližně 109 000 žen ve věku 50 let a starších.

[ 4 ], [ 5 ]

Příčiny rakovina děložního čípku

Lidský papilomavirus (HPV) je hlavní příčinou rakoviny děložního čípku.

HPV je heterogenní skupina virů s uzavřenou kruhovou dvouvláknovou DNA. Virový genom je kódován 6 proteiny (E1, E2, E3, E4, E6 a E7), které fungují jako regulační proteiny, a dvěma nedávno objevenými proteiny (L1 a L2), které tvoří virovou kapsidu.

V současné době je známo přibližně 115 různých genotypů HPV. Více než 90 % všech případů rakoviny děložního čípku na celém světě je způsobeno 8 typy HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 a 58. Tři typy – 16, 18 a 45 – způsobují 94 % cervikálního adenokarcinomu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rizikové faktory

• Typ a délka trvání papilomavirové infekce.
• Oslabená imunita (např. špatná výživa, imunosuprese a HIV infekce).
• Faktory prostředí (např. kouření a nedostatek vitamínů).
• Špatný přístup k rutinnímu screeningu.
• Časný věk při prvním pohlavním styku a velký počet sexuálních partnerů.

Genetická predispozice

S rakovinou děložního čípku jsou spojeny genetické změny v několika třídách genů. Tumor nekrotizující faktor (TNF) se podílí na iniciaci buněčné apoptózy a geny TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 a TNF G-308A jsou spojeny s vyšší incidencí. Polymorfismus genu TP53 je spojen se zvýšenou incidencí HPV infekce, která často transformuje do rakoviny děložního čípku.

Gen chemokinového receptoru 2 (CCR2) na chromozomu 3p21 a gen Fas na chromozomu 10q24.1 mohou také ovlivnit genetickou predispozici k rakovině děložního čípku, pravděpodobně zhoršením imunitní odpovědi na HPV.

Gen Casp8 (také známý jako FLICE nebo MCH5) má polymorfismus v promotorové oblasti, který je spojen se sníženým rizikem rakoviny děložního čípku.

[ 12 ], [ 13 ]

Symptomy rakovina děložního čípku

Nejčastější příznaky rakoviny děložního čípku jsou:

• Abnormální vaginální krvácení.
• Vaginální diskomfort.
• Nepříjemný zápach a výtok z pochvy.
• Porucha močení.

Preinvazivní karcinom děložního hrdla (Ca in situ) je patologie cervikálního epitelu, v celé jeho tloušťce jsou histologické známky rakoviny, ztráta stratifikace a polarity, ale nedochází k invazi do podkladového stromatu. Ca in situ je ve stavu dynamické rovnováhy, jedná se o „kompenzovaný“ karcinom.

Převládající lokalizací preinvazivního karcinomu je hranice mezi vrstevnatým dlaždicovým a cylindrickým epitelem (u mladých žen - oblast zevního ústí, v pre- a postmenopauzálním období - cervikální kanál). V závislosti na strukturálních vlastnostech buněk se rozlišují dvě formy karcinomu in situ - diferencovaný a nediferencovaný. U diferencované formy karcinomu mají buňky schopnost zrání, pro nediferencovanou formu je charakteristická absence známek stratifikace v epiteliální vrstvě.

Příznaky preinvazivního karcinomu děložního čípku nemají specifické příznaky. V některých případech se vyskytuje bolest v podbřišku, leucorrhoea, krvavý výtok z genitálního traktu.

Mikroinvazivní karcinom děložního hrdla je relativně kompenzovaná a málo agresivní forma nádoru, která zaujímá střední pozici mezi intraepiteliálním a invazivním karcinomem.

Mikrokarcinom, stejně jako rakovina in situ, je preklinickou formou maligního procesu, a proto nemá žádné specifické klinické příznaky.

Hlavními příznaky invazivního karcinomu jsou bolest, krvácení a leucorrhoea. Bolest je lokalizována v křížové kosti, bederní oblasti, konečníku a podbřišku. U rozsáhlého karcinomu děložního čípku s poškozením parametrické tkáně a pánevních lymfatických uzlin může bolest vyzařovat do stehna.

Krvácení z genitálního traktu vzniká v důsledku poškození snadno zranitelných malých cév nádoru (při pocení, defekaci, zvedání závaží, vaginálním vyšetření)

Leucorrhoea je serózní nebo krvavé povahy, často s nepříjemným zápachem; její výskyt je způsoben otevřením lymfatických cév během rozpadu nádoru.

Pokud se rakovina šíří do močového měchýře, pozorují se časté nutkání a časté močení. Stlačení močovodu vede ke vzniku hydro- a pyonefrózy a následně k rozvoji urémie. Pokud je nádorem postižen konečník, dochází k zácpě, ve stolici se objevuje hlen a krev a vznikají vaginálně-rektální píštěle.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Etapy

• Stádium 0 - preinvazivní karcinom (Ca in situ).
• Stádium 1a - nádor je omezen na děložní hrdlo a invaze do stromatu není větší než 3 mm (průměr nádoru by neměl překročit 1 cm) - mikroinvazivní karcinom
• Stadium 1b - nádor je omezen na děložní hrdlo s invazí větší než 3 mm
• Stádium 2a - rakovina infiltruje pochvu, aniž by se rozšířila do její dolní třetiny a/nebo se šíří do těla dělohy
• Stádium 2b - rakovina infiltruje parametrium na jedné nebo obou stranách, aniž by se rozšířila na pánevní stěnu
• Stádium 3a - rakovina infiltruje dolní třetinu pochvy a/nebo jsou přítomny metastázy v děložních přívěscích, regionální metastázy chybí.
• Stádium 3b - rakovina infiltruje parametrium na jedné nebo obou stranách pánevní stěny a/nebo jsou přítomny regionální metastázy v pánevních lymfatických uzlinách a/nebo je zjištěna hydronefróza a nefunkční ledvina v důsledku stenózy ureteru.
• Stádium IVa – rakovina se rozšířila do močového měchýře a/nebo konečníku
• Stadium IVb - jsou stanoveny vzdálené metastázy mimo pánev

Mezinárodní klasifikace rakoviny děložního čípku podle systému TNM (1989)

T - nádorový stav

• Tis - karcinom in situ
• T1 - Rakovina děložního čípku omezená na dělohu
  • T1a - rakovina je diagnostikována pouze mikroskopicky
    • T1a1 - minimální invaze stromatu
    • T1a2 - hloubka
  • T1b - nádor je větší než T1a2
• T2 - šíří se do dělohy, ale ne do pánevních stěn nebo dolní třetiny pochvy
  • T2a - bez poškození parametria
  • T2b - s poškozením parametria
• T3 - dolní třetina pochvy je postižena nebo se šíří do pánevní stěny, hydronefróza
  • T3a - postižena je dolní třetina pochvy
  • T3b - šíření do pánevní stěny (hydronefróza)
• T4 - postižena sliznice močového měchýře, konečníku, šíří se mimo pánev

N - Regionální lymfatické uzliny

• NX - nedostatečná data pro posouzení stavu regionálních lymfatických uzlin
• N0 - žádné známky metastáz v regionálních lymfatických uzlinách
• N1 - metastázy do regionálních lymfatických uzlin

M - Vzdálené metastázy

• Mx - nedostatečné údaje k určení vzdálených metastáz
• M0 - žádné známky metastáz
• M1 - přítomny jsou izolované metastázy

Diagnostika rakovina děložního čípku

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnóza preinvazivního karcinomu děložního čípku

Hlavními metodami pro diagnostiku preinvazivního karcinomu jsou kolposkopie, cytologické a histologické vyšetření.

• Kolposkopie. Preinvazivní rakovina je charakterizována změnami odpovídajícími atypickému epitelu a atypickým cévám.
• Cytologické vyšetření. U karcinomu in situ jsou odhaleny známky těžké dysplazie a lymfoidní infiltrace atypickými dlaždicovými epiteliálními buňkami.
• Histologické vyšetření umožňuje detekci atypického epitelu bez poškození integrity bazální membrány a tím stanovit definitivní diagnózu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnóza mikroinvazivního karcinomu děložního čípku

• Kolposkopie. Změny ve vaginální části děložního čípku jsou pozorovány ve formě atypického epitelu.
• Cytologické vyšetření. U mikrokarcinomu jsou diagnostikovány známky výrazné dysplazie a atynie buněčného pozadí.
• Histologické vyšetření. Studium mikropreparátů odhaluje porušení integrity bazální membrány, zavedení jednotlivých nádorových buněk a jejich skupin do podkladových vrstev; invaze maligních elementů nepřesahuje 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Diagnóza invazivního karcinomu děložního čípku

Vyšetření děložního čípku v zrcadlech. Vyšetření pacientek začíná vyšetřením děložního čípku v zrcadlech. Aby se zabránilo poranění orgánu postiženého nádorem, děložní čípek se odhaluje pomocí lžičkovitého zrcátka a zvedáku. V případě exofytické formy rakoviny se nacházejí načervenalé hrudkovité útvary s oblastmi nekrózy, které jsou šedé.

Endofytická forma je charakterizována zvětšením a ztluštěním děložního čípku, ulcerací v oblasti zevního ústí.

Kolposkopie. U exofytické formy rakoviny jsou vizualizovány žlutočervené útvary s jasně konturovanými periferními cévami ve tvaru vývrtky. U endofytické formy je nádor určen jako kráter s nerovnými okraji a bradavičnatým dnem pokrytým nekrotickými masami.

Schillerův test není specifický pro diagnózu rakoviny děložního čípku, protože umožňuje pouze rozlišení mezi normálními a patologicky změněnými oblastmi vaginální části děložního čípku.

Kolpomikroskopie pomáhá stanovit polymorfismus buněk a jejich jader s narušeným uspořádáním buněčných elementů. Cytologické vyšetření odhalí velké množství atypických buněk.

Histologické vyšetření biopsie děložního čípku má zásadní význam v diagnostice maligních procesů. Přesnost patomorfologického vyšetření závisí na způsobu odběru materiálu ke studiu. Proto by měla být biopsie prováděna cíleně pod kontrolou kolposkopie.

Metastázy rakoviny děložního čípku a jejich diagnostika. Rakovina děložního čípku metastázuje převážně lymfatickým systémem; v konečném stádiu onemocnění se může lymfatická cesta šíření rakoviny kombinovat s hematogenní cestou. K detekci metastáz rakoviny děložního čípku se používá chromolymfografie, exkretorická urografie, rektoskopie, počítačová tomografie a NMR spektroskopie.

[ 35 ]

Léčba rakovina děložního čípku

Léčba rakoviny děložního čípku se liší v závislosti na stádiu onemocnění:

• Stádium 0: Karcinom in situ (stádium 0) - lokální léčba, laserová ablace, kryochirurgie, excize patologické oblasti; preferuje se chirurgické odstranění patologické oblasti.
• Stádium IA1: Preferovanou léčbou pro stádium IA1 je chirurgický zákrok; totální hysterektomie, radikální hysterektomie a konizace.
• Stádium IA2, IB, IIA: Kombinovaná zevní brachyterapie a radikální hysterektomie s pánevní lymfadenektomií u pacientek s onemocněním ve stádiu IB nebo IIA; radikální vaginální tracheektomie s disekcí pánevních lymfatických uzlin.
• Stádium IIB, III nebo IVA: Chemoterapie cisplatinou a ozařováním.
• Stadium IVB a recidivující rakovina: Paliativní personalizovaná terapie; radioterapie se používá k zastavení krvácení a zmírnění bolesti; systémová chemoterapie se používá u mnohočetných metastáz.

Léčba preinvazivního karcinomu děložního hrdla

Metodou volby v léčbě pacientek s preinvazivním karcinomem děložního čípku je elektroexcize kuželem. Indikace pro radikální chirurgický zákrok - exstirpaci dělohy - jsou:

1. věk nad 50 let;
2. převládající lokalizace nádoru v cervikálním kanálu;
3. běžná anaplastická varianta s vrůstáním do žláz;
4. absence oblastí bez nádorových buněk ve vzorku odebraném během předchozí konizace;
5. nemožnost provedení široké excize;
6. kombinace preinvazivního karcinomu s jinými onemocněními pohlavních orgánů vyžadujícími chirurgický zákrok;
7. recidiva nádoru.

Pokud existují kontraindikace k chirurgické léčbě, provádí se intrakavitární gama ozařování.

Léčba mikroinvazivního karcinomu děložního čípku

Metodou volby v léčbě mikrokarcinomu je extrafasciální extirpace dělohy, při kontraindikacích k chirurgickému zákroku - intrakavitární terapie dělohy. Široká konizace pro léčbu preinvazivního karcinomu se používá pro kombinaci indikací:

1. věk mladší 40 let;
2. časná stromální invaze (do 1 mm);
3. absence nádorových buněk v distálních oblastech biopsie;
4. vysoce diferencovaná forma rakoviny omezená na ektocervix;
5. možnost dynamické, klinické, cytologické a kolposkopické kontroly.

Léčba invazivního karcinomu děložního čípku

• Fáze 1b - kombinovaná léčba ve dvou variantách: dálkové nebo intrakavitární ozáření s následnou prodlouženou exstirpací dělohy s přívěsky nebo prodloužená exstirpace dělohy s následnou dálkovou gamaterapií. Při přítomnosti kontraindikací k chirurgickému zákroku - kombinovaná radioterapie (dálkové a intrakavitární ozáření).
• Fáze 2 - ve většině případů se používá kombinovaná radiační metoda; chirurgická léčba je indikována u pacientů, u kterých nelze radioterapii provést v plném rozsahu a stupeň lokálního šíření nádoru umožňuje radikální chirurgický zákrok.
• 3. fáze - radioterapie v kombinaci s celkově posilující a detoxikační léčbou.
• Fáze 4 - symptomatická léčba.

V srpnu 2014 schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) bevacizumab (Avastin) pro léčbu pokročilého (metastatického) karcinomu děložního čípku. Léčivo je schváleno pro kombinovanou chemoterapii s paklitaxelem a cisplatinou nebo paklitaxelem a topotekanem.

Prevence

1. Systematická, vědecky podložená propaganda mezi ženami o nutnosti pravidelných lékařských prohlídek k odhalení raných stádií nádorů.
2. Preventivní prohlídky žen od 30 let věku, včetně cytologického vyšetření vaginálních stěrů.
3. Lékařské vyšetření žen se základními onemocněními děložního čípku.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Předpověď

Prognóza rakoviny děložního čípku je individuální a závisí na morfologické struktuře nádoru a stádiu šíření maligního procesu. Při vhodných léčebných opatřeních je pětileté přežití pacientek s mikrokarcinomem 80–90 %, u rakoviny děložního čípku I. stádia – 75–80 %, u II. stádia – 60 % a III. stádia – 35–40 %.

Léčba pacientek s rakovinou děložního čípku spojenou s těhotenstvím. Při volbě léčebné taktiky pro těhotné ženy s rakovinou děložního čípku se bere v úvahu, že těhotenství stimuluje růst maligních buněk.

Detekce preinvazivního karcinomu v prvním trimestru těhotenství je indikací k jeho ukončení s povinnou kyretáží cervikálního kanálu a následnou konizací děložního čípku; ve druhém a třetím trimestru lze těhotenství udržet až do termínu porodu s dynamickou kolposkopickou a cytologickou kontrolou.

U rakoviny stadia Ib a II v prvním a druhém trimestru se provádí rozšířená exstirpace dělohy s přívěsky a následná radioterapie; ve třetím trimestru těhotenství předchází léčbě rakoviny děložního čípku císařský řez.

Pacientky s rakovinou ve třetím stádiu podstupují v prvním a druhém trimestru ukončení těhotenství nebo amputaci dělohy s následnou radioterapií; ve třetím trimestru těhotenství - císařský řez, amputace dělohy, kombinovaná radioterapie.

[ 39 ], [ 40 ]