Neuroblastom

Neuroblastom je vrozený nádor, který se vyvíjí z embryonálních neuroblastů sympatického nervového systému.

Termín „neuroblastom“ zavedl James Wright v roce 1910. V současné době je neuroblastom chápán jako embryonální nádor vznikající z prekurzorových buněk sympatického nervového systému. Jednou z důležitých diferenciálně-diagnostických charakteristik nádoru je zvýšená produkce katecholaminů a vylučování jejich metabolitů močí.

Epidemiologie neuroblastomu

Neuroblastom tvoří 7–11 % všech maligních nádorů u dětí, mezi solidními novotvary v dětství je čtvrtým nejčastějším výskytem. Incidence je 0,85–1,1 na 100 000 dětí mladších 15 let. V závislosti na věku se tento ukazatel výrazně liší: v prvním roce života je to 6:100 000 dětí (nejčastější nádor u dětí do jednoho roku), ve věku 1–5 let – 1,7:100 000, ve věku 5–10 let – 0,2:100 000, u dětí starších 10 let incidence klesá na 0,1:100 000.

Výskyt neuroblastomu je 6-8 osob na 1 milion dětí ročně, neboli 10 případů na 1 milion živě narozených dětí. Při pitvách dětí, které zemřely z jiných příčin před dosažením věku 3 měsíců, jsou neuroblastomy zjištěny v 1 případě na 259 pitev.

Typický věk manifestace onemocnění je přibližně 2 roky, ačkoli neuroblastom lze diagnostikovat již od novorozeneckého období. Ve 2/3 případů je neuroblastom diagnostikován před 5. rokem věku.

Stejně jako jiné vrozené nádory se neuroblastom vyznačuje kombinací s vývojovými vadami. U tohoto nádoru jsou možné chromozomální abnormality - aneuploidie nádorové DNA a amplifikace onkogenu N-myc v nádorových buňkách. Aneuploidie nádorové DNA je spojena s relativně příznivou prognózou, zejména v mladší věkové skupině, zatímco amplifikace N-myc naznačuje špatnou prognózu ve všech věkových skupinách.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Jak se neuroblastom projevuje?

Neuroblastom je nádor, který syntetizuje hormony schopné vylučovat katecholaminy - adrenalin, noradrenalin a dopamin, a také jejich metabolity - kyselinu vanilin-mandlovou (VMA) a homovanilovou (HVA). V 95 % případů je hormonální aktivita neuroblastomu tím větší, čím vyšší je stupeň jeho malignity. Účinky vylučovaných hormonů způsobují specifické klinické příznaky neuroblastomu - krize zvýšeného arteriálního tlaku.

Neuroblastom se vyvíjí v lokalizačních místech ganglií sympatického nervového systému, které se nacházejí po obou stranách páteře podél osy těla a od dřeně nadledvin, přičemž lokalizace neuroblastomu v nadledvinách odráží shodnost embryogeneze buněk ganglií sympatického nervového systému a chromafinocytů dřeně nadledvin.

Frekvence lokalizací neuroblastomů

• Nadledvina – 30 %
• Paravertebrální prostor - 30 %
• Zadní mediastinum – 15 %
• Pánevní oblast – 6 %
• Plocha krku – 2 %
• Ostatní lokalizace – 17 %.

Nejčastěji neurogenní nádory pocházejí z nadledvin, paravertebrálního retroperitoneálního prostoru a zadního mediastina. Pokud jsou lokalizovány v oblasti krku, prvním příznakem nádoru může být Bernardův-Hornerův syndrom a opsoklonus-multiklonus neboli syndrom „tančících očí“. Druhým jmenovaným je hyperkineze očních bulv ve formě souběžných rychlých, nepravidelných, nerovnoměrných pohybů, obvykle vyskytujících se v horizontální rovině, nejvýraznějších na začátku fixace pohledu. Předpokládá se, že olsoklonus-myoklonus je založen na imunologickém mechanismu. Pacienti s opsoklonus-myoklonusem jsou obvykle diagnostikováni s nízkostupňovými nádory a relativně příznivou prognózou. Opsoklonus-myoklonus je často kombinován s neurologickými poruchami, včetně psychomotorické retardace.

Neuroblastom se vyznačuje hematogenním (do plic, kostní dřeně, kostí, jater, dalších orgánů a tkání) a lymfogenním metastázováním. Při lokalizaci v zadním mediastinu a retroperitoneálním prostoru v některých případech nádor prorůstá meziobratlovými otvory do páteřního kanálu, což vede ke kompresi míchy s rozvojem parézy končetin a dysfunkce pánevních orgánů. Někdy je paralýza prvním příznakem onemocnění. V některých případech se vyvíjejí torakoabdominální nádory - s paravertebrálním růstem neuroblastomu z retroperitoneálního prostoru do mediastina nebo naopak.

Klinický obraz neuroblastomu závisí na jeho lokalizaci a prevalenci, stupni jeho malignity a intoxikaci nádorem. Obtížnost včasné diagnostiky neuroblastomu je způsobena přítomností velkého počtu masek u tohoto onemocnění.

Klinické masky neuroblastomu

• „Rachitida“ – zvětšení břicha, deformace hrudníku, intoxikace, ztráta chuti k jídlu, úbytek hmotnosti, letargie.
• Střevní infekce - gastroenterokolitida, pankreatitida, průjem a zvracení, intoxikace, hypertermie, úbytek hmotnosti
• Vegetativně-vaskulární dystonie sympatického typu - Hypertermie, krize zvýšeného krevního tlaku, tachykardie, suchá kůže, emoční labilita
• Bronchiální astma, bronchitida, akutní respirační virové infekce, pneumonie - Záchvaty dušnosti, sípání v plicích
• Meningitida, mozková obrna - paralýza končetin, dysfunkce pánevních orgánů

[ 6 ]

Klinické staging

V současnosti je nejčastěji používaným systémem pro klasifikaci neuroblastomu systém INSS.

• Stupeň 1 – lokalizovaný, makroskopicky kompletně odstraněný, s detekcí nádorových buněk podél resekční linie nebo bez ní. Identifikované ipsilaterální lymfatické uzliny nejsou mikroskopicky postiženy. Lymfatické uzliny bezprostředně sousedící s nádorem, odstraněné spolu s primárním nádorem, mohou být postiženy maligními buňkami.
• Stadium 2A – lokalizované, makroskopicky ne zcela odstraněné. Ipsilaterální lymfatické uzliny, které přímo nesousedí s nádorem, mikroskopicky nejsou postiženy maligními buňkami.
• Stadium 2B – lokalizované s makroskopickou kompletní resekcí nebo bez ní. Ipsilaterální lymfatické uzliny, které přímo nesousedí s nádorem, jsou mikroskopicky postiženy maligními buňkami. Zvětšené kontralaterální lymfatické uzliny jsou mikroskopicky bez nádoru.
• Fáze 3:
  • neodstranitelná primární, překračující střední čáru
  • lokalizovaný primární nádor, který se nerozprostírá přes středovou čáru,
  • pokud nádor postihuje kontralaterální lymfatické uzliny;
  • nádor lokalizovaný ve střední čáře a rostoucí bilaterálně
  • v tkáni (neodstranitelné) nebo s poškozením lymfatických uzlin nádorem.
• Stádium 4 - jakýkoli primární nádor s diseminací do vzdálených lymfatických uzlin, kostí, kostní dřeně, jater, kůže a/nebo jiných orgánů, s výjimkou případů, které spadají do definice stádia 4S.
• Stádium 4S - lokalizovaný primární neuroblastom (jak je definováno pro stádia 1, 2A, 2B) s diseminací omezenou na kůži, játra a/nebo kostní dřeň. Toto stádium je přiřazeno pouze dětem mladším 1 roku a podíl maligních buněk v aspirátu kostní dřeně by neměl překročit 10 % všech buněčných elementů. Masivnější léze jsou hodnoceny jako stádium 4. Výsledky MIBG scintigrafie by měly být u pacientů s detekovanými metastázami v kostní dřeni negativní.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikace

Histologická struktura a histologická klasifikace

Histologický marker nádoru - detekce typických "rozet" tvořených maligními buňkami.

Existuje pět stupňů malignity nádorů pocházejících z nervové tkáně: čtyři maligní a jeden benigní.

Maligní formy neurogenních nádorů (v pořadí klesajícího buněčného atypismu):

• nediferencovaný neuroblastom:
• špatně diferencovaný neuroblastom;
• diferencovaný neuroblastom;
• ganglioneuroblastom.

Benigní variantou je ganglioneurom.

V domácí praxi si tradiční čtyřstupňová gradace neurogenních nádorů podle jejich malignity stále zachovává svůj význam. V tomto případě jsou maligní formy reprezentovány (v sestupném pořadí malignity) následujícími typy neuroblastomu:

• sympatogoniom:
• sympatoblastom;
• ganglioneuroblastom.

Benigní variantou je ganglioneurom.

Unikátní vlastností neuroblastomu je jeho schopnost ve vzácných případech spontánně a častěji pod vlivem chemoterapie „dozrát“, čímž se z malignějšího ganglioneuromu stane méně maligní a dokonce i benigní. Někdy se při histologickém vyšetření chirurgického materiálu v tkáni ganglioneuroblastomu nachází pouze 15–20 % maligních buněk, zbytek představuje ganglioneurom. I takový „zralý“ ganglioneuroblastom však zůstává maligním nádorem, schopným vzdálených metastáz, a vyžaduje protinádorovou léčbu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Jak se neuroblastom pozná?

Diagnostika neuroblastomu je založena na morfologickém ověření diagnózy. Jeho předchozí konzervativní vyšetření se skládá z následujících fází.

• Diagnostika primárního ložiska nádoru (ultrazvuk, rentgen, CT a MRI postižené oblasti, vylučovací urografie).
• Hodnocení jeho biologické aktivity: stanovení vylučování katecholaminů močí, přičemž je třeba mít na paměti, že ačkoliv má obsah kyseliny homovanilové a vanilylmandlové významnou diagnostickou hodnotu, v domácí praxi je dostupnější měření obsahu adrenalinu, norepinefrinu a dopaminu a obsahu neuron-specifické enolázy (NSE) v krevním séru.
• Diagnostika možných metastáz: CT hrudních orgánů, myelografické vyšetření, radioizotopové vyšetření skeletu, scintigrafie s methyljodbenzylguanidinem (MIBG), ultrazvuk břišní dutiny, retroperitoneálního prostoru a dalších oblastí možné lokalizace metastáz.

Povinné a doplňkové vyšetření u pacientů s podezřením na neurogenní nádor

Povinné diagnostické testy

• Kompletní fyzikální vyšetření s posouzením místního stavu
• Klinická analýza moči
• Biotické krevní testy (elektrolyty, celková bílkovina, jaterní testy, kreatinin, močovina, laktátdehydrogenáza, alkalický fosfát, metabolismus fosforu a vápníku) Koagulogramie
• Ultrazvuk postižené oblasti
• Ultrazvuk břišních orgánů a peritoneálního prostoru
• PICT (MPT) postižené oblasti
• Rentgen hrudních orgánů v pěti projekcích (přímá, dvě boční, dvě šikmé)
• Analýza moči na vylučování kyseliny homovanilové, vamiliminové, adrenalinu, noradrenalinu a dopaminu
• Stanovení obsahu neuron-specifické enolázy
• Punkce kostní dřeně ze dvou bodů
• Radioizotopová studie kostry
• MIBG scintigrafie
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Poslední fází je biopsie (nebo úplné odstranění) k ověření histologické diagnózy. Je vhodné pořídit otisky biopsie pro cytologické vyšetření.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Další výzkum

• Při podezření na metastázy v plicích - CT hrudních orgánů
• Při podezření na mozkové metastázy - echoegografie a CT mozku. Cílená rentgenová snímka kostí při podezření na kostní metastázy.
• Ultrazvukové barevné duplexní skenování postižené oblasti
• Angiografie
• Konzultace s neurochirurgem a neuropatologem v případě prorůstání nádoru do páteřního kanálu a/nebo neurologických poruch

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnostice retroperitoneálního neuroblastomu je třeba věnovat pozornost takovým znakům, které jej odlišují od nefroblastomu, zjištěného během vylučovací urografie, jako je zachování kontrastního systému ledvinové pánvičky, posunutí ledviny objemovým útvarem, posunutí močovodu nádorovým útvarem, absence spojení mezi ledvinou a ní a v některých případech i viditelná hranice mezi ledvinou a nádorovým útvarem.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Jak se léčí neuroblastom?

Moderní komplexní léčba neuroblastomu zahrnuje chemoterapii, radioterapii do oblasti primárního nádoru a metastáz a chirurgické odstranění primárního neuroblastomu a metastáz, pokud jsou resekabilní.

Pokud se projeví klinický obraz neuroblastomu s neurologickými poruchami (dolní chabá paraparéza, dysfunkce pánevních orgánů), je nutná rychlá dekomprese míchy, protože k nevratným změnám v míše dochází několik týdnů po nástupu neurologických příznaků a obnovení ztracených nervových funkcí je nemožné. Existují dvě různé strategie dekomprese míchy. Jedna z nich zahrnuje rychlou laminektomii s odstraněním nádorové složky z páteřního kanálu, přičemž diagnóza neuroblastomu se potvrzuje na základě histologického vyšetření chirurgického materiálu. Nevýhodou chirurgické dekompresní metody je riziko poranění míchy, nestability páteře a rozvoje kyfoskoliózy. Alternativní strategie spočívá v biopsii/odstranění hlavní nádorové složky a v případě morfologického potvrzení diagnózy neuroblastomu v chemoterapii k dosažení regrese intravertebrální složky nádoru a obnovení funkcí dolních končetin a pánevních orgánů. Dekomprese chemoterapií však může být neúčinná v případě individuální rezistence nádoru na cytostatika.

Pokud je neuroblastom lokalizován v posteriorním superiorním mediastinu, provádí se přední nebo posterolaterální torakotomie; pokud je lokalizován v retroperitoneálním prostoru, provádí se mediánní laparoskopie s případnými dalšími incizemi. Pokud je nádor lokalizován v nadledvinách, je v některých případech pohodlnějším přístupem transverzální laparotomie. Neuroblastom presakrální oblasti se odstraňuje perineálním nebo abdominoperineálním přístupem.

Při odstraňování neuroblastomu je nutné věnovat pozornost „nohám“ nádoru – pramenům, která z něj vybíhají směrem k meziobratlovým otvorům. „Nohy“ je nutné izolovat a odstranit co nejdistálněji od nádoru. Plicní metastázy neuroblastomu, pokud jsou resektabilní, se odstraňují torakotomickým nebo sternotomickým přístupem.

V případech neodstranitelných nádorů bude správnou taktikou, která zajistí příznivý výsledek, radikální chemoradiační terapie a chirurgický zákrok v rozsahu subtotální resekce nebo rozšířené biopsie.

U neuroblastomu se polychemoterapie provádí pomocí chemoterapeutik, jako je vinkristin, cyklofosfamid, ifosfamid, cisplatina, karboplatina, etopozand, doxorubicin, dakarbazin. V případě relapsů neuroblastomu, metastáz nádoru do kostí a kostní dřeně, přítomnosti amplifikace genu NMYC je pacientům předepsána vysokodávková chemoterapie s transplantací kostní dřeně.

Předpověď

Prognóza neuroblastomu závisí na několika faktorech. Prognóza je lepší u zralejších morfologických variant, u dětí mladších 2 let, při absenci amplifikace genu NMYC. V závislosti na stádiu jsou nejlepší výsledky pozorovány u lokalizovaných forem neuroblastomu: ve stádiu I přežívá 90 % pacientů, ve stádiu II - 70 %, ve stádiu III - 50 %. Ve stádiu IV přežívá jen několik pacientů. Ve stádiích III a IV onemocnění je nejlepší prognóza u dětí mladších 1 roku. Ve stádiu 4S přežití přesahuje 90 %.

[ 36 ], [ 37 ]