Glucagonoma

Glukagonom je nádor alfa buněk slinivky břišní, který vylučuje glukagon a způsobuje hyperglykémii a charakteristickou kožní vyrážku. Diagnóza se stanoví na základě zvýšených hladin glukagonu a instrumentálních vyšetření. Nádor se identifikuje pomocí CT a endoskopického ultrazvuku. Léčba spočívá v chirurgické resekci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Glukagonomy jsou vzácné, ale stejně jako jiné nádory z ostrůvkových buněk rostou primární nádor a metastatické léze pomalu: přežití je obvykle asi 15 let. Osmdesát procent glukagonomů je maligních. Průměrný věk při nástupu příznaků je 50 let; 80 % tvoří ženy. Někteří pacienti mají mnohočetnou endokrinní neoplazii typu I.

Klinický popis nádoru vylučujícího glukagon byl náhodně popsán dermatology již v roce 1942. První striktně prokázaný případ glukagonomu však byl publikován až v roce 1966. Definitivní představa o tomto onemocnění byla formována v roce 1974. V té době se objevil termín „glukagonomový syndrom“. V současné době je v literatuře popsáno více než 150 podobných pozorování. Onemocnění zřídka postihuje osoby mladší 30 let; 85 % pacientů je v době diagnózy ve věku 50 let a více.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomy glukagonomy

Protože glukagonomy vylučují glukagon, jsou jejich příznaky podobné jako u diabetes mellitus. Časté jsou úbytek hmotnosti, normochromní anémie, hypoaminoacidemie ahypolipidemie, ale hlavním rozlišovacím klinickým znakem je chronická vyrážka postihující končetiny, často spojená s hladkým, lesklým, jasně červeným jazykem a cheilitidou. Šupinaté, hyperpigmentované, erytematózní léze s povrchovou nekrolýzou se nazývají nekrolytický migrující erytém.

Klinický obraz glukagonomu je charakterizován především kožními projevy, proto je drtivá většina pacientů diagnostikována dermatology. Dermatitida se nazývá nekrolytický migrující erytém. Proces je cyklický, trvá 7 až 14 dní. Začíná skvrnou nebo skupinou skvrn, které postupně procházejí stádiem papuly, vezikuly, eroze a krusty nebo šupiny, po kterých zůstává oblast hyperpigmentace. Charakteristickým znakem dermatitidy je polymorfismus, tj. přítomnost lézí, které jsou současně v různých fázích vývoje, což dává pokožce skvrnitý vzhled. Často se k hlavnímu procesu připojuje sekundární infekce.

Nejčastěji se dermatitida rozvíjí na dolních končetinách, v oblasti třísel, hráze, perianální oblasti a podbřišku. Na obličeji se proces projevuje jako angulární cheilitida. Nekrotický migrující erytém je u většiny pacientů rezistentní na terapii, a to jak lokálně, tak i interně, včetně kortikosteroidů. Toto je jeho druhý rys. Příčinou dermatitidy je výrazný katabolický proces za podmínek nádorové hyperglukagonémie, který vede k narušení metabolismu bílkovin a aminokyselin v tkáňových strukturách.

Poškození sliznice u glukagonomu je charakterizováno stomatitidou, gingivitidou, glositidou. Jazyk je charakteristický - velký, masitý, červený, s vyhlazenými papilami. Balanitida a vaginitida se pozorují méně často. Příčina změn na sliznicích je podobná procesu na kůži.

Mezi faktory ovlivňujícími poruchy metabolismu sacharidů vyvolává největší kontroverze role glukagonu, uznávaného hyperglykemického peptidu. Ve většině případů je obtížné prokázat přímý vztah mezi hladinou glukagonu a velikostí glykémie. Navíc i po radikálním odstranění nádoru přetrvávají příznaky poruch metabolismu sacharidů po dlouhou dobu, a to i přes normalizaci glukagonu v prvních hodinách a dnech. V některých případech diabetes mellitus přetrvává i po operaci, a to i přes úplnou remisi ostatních projevů syndromu.

Diabetes u glukagonomového syndromu probíhá u 75 % pacientů mírně a dieta je dostatečná k jeho kompenzaci. Čtvrtina pacientů vyžaduje inzulinoterapii, jejíž denní dávka v polovině případů nepřesahuje 40 U. Dalším znakem diabetu je vzácnost ketoacidózy a absence tradičních komplikací v podobě nefro-, angio- a neuropatie.

Výrazné katabolické změny v glukagonomu, bez ohledu na povahu nádorového procesu (maligní nebo benigní), jsou také příčinou úbytku hmotnosti, jehož charakteristickým rysem je úbytek hmotnosti bez anorexie. Anémie u glukagonomového syndromu je charakterizována jako normochromní a normocytární. Hlavními ukazateli jsou nízký hemoglobin a hematokrit. Někdy je zaznamenán pokles sérového železa.

Pokud jde o kyselinu listovou a vitamin B12 _, jejich hladiny zůstávají v normálním rozmezí. Druhým rysem anémie je rezistence na vitaminovou terapii a přípravky železa. Trombóza a embolie u glukagonomu se vyskytují u 10 % pacientů a stále není jasné, zda jsou vlastností syndromu, nebo důsledkem nádorového procesu jako takového, který je v onkologické praxi obecně často pozorován. Více než 20 % pacientů má průjem, vzácně steatoreu. První z nich je obvykle periodický a jeho závažnost se může pohybovat od mírné až po vysilující.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika glukagonomy

Většina pacientů s glukagonomem má hladiny glukagonu vyšší než 1000 pg/ml (normální je méně než 200). Mírné zvýšení hormonu však může být pozorováno u selhání ledvin, akutní pankreatitidy, silného stresu a hladovění. Korelace s příznaky je nezbytná. Pacienti by měli podstoupit CT břicha a endoskopický ultrazvuk; pokud je CT neinformativní, lze použít MRI.

Mezi laboratorními parametry zaujímá zvláštní místo studium imunoreaktivního glukagonu. Ten může být zvýšen u diabetes mellitus, feochromocytomu, jaterní cirhózy, glukokortikoidního hyperkorticismu a selhání ledvin, ale hladiny glukagonu překračující jeho normální hodnoty desítky a stovky krát jsou v současnosti známy pouze u glukagon-sekretujících novotvarů slinivky břišní. Dalšími laboratorními parametry charakteristickými pro glukagonomový syndrom jsou hypocholesterolemie, hypoalbuminémie a hypoaminoacidemie. Ta má zvláštní diagnostickou hodnotu, protože je detekována téměř u všech pacientů.

Glukagonomy jsou obvykle velké. Pouze 14 % nepřesahuje 3 cm v průměru, zatímco u více než 30 % pacientů je primární léze 10 cm nebo více. Ve velké většině případů (86 %) jsou alfa-buněčné neoplazmy maligní, z nichž 2/3 již mají v době diagnózy metastázy. Nejčastěji (43 %) je nádor detekován v ocasu slinivky břišní, méně často (18 %) - v její hlavě. Lokální diagnostika glukagonomu a jeho metastáz nezpůsobuje žádné zvláštní obtíže. Nejúčinnější v tomto ohledu jsou viscerální arteriografie a počítačová tomografie.

Tumor vylučující glukagon může být součástí syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu I. Některé znaky syndromu glukagonomu, jako je diabetes nebo dermatitida, jsou pozorovány u enteroglukagon vylučujících neoplazií jiných orgánů.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Léčba glukagonomy

Resekce nádoru vede k regresi symptomů. Neoperovatelné nádory, přítomnost metastáz nebo recidivující nádory se léčí kombinovanou terapií se streptozocinem a doxorubicinem, které snižují hladiny cirkulujícího imunoreaktivního glukagonu, vedou k regresi symptomů a zlepšují stav (50 %), ale je nepravděpodobné, že by ovlivnily dobu přežití. Injekce oktreotidu částečně potlačují sekreci glukagonu a redukují erytém, ale může se také snížit glukózová tolerance v důsledku snížené sekrece inzulínu.

Oktreotid poměrně rychle vede k vymizení anorexie a úbytku hmotnosti způsobeného katabolickým účinkem nadbytku glukagonu. Pokud je lék účinný, pacienti mohou být převedeni na prodlouženou léčbu oktreotidem v dávce 20-30 mg intramuskulárně jednou měsíčně. Pacienti užívající oktreotid by měli navíc užívat pankreatické enzymy kvůli supresivnímu účinku oktreotidu na sekreci pankreatických enzymů.

Lokální, perorální nebo parenterální podání zinku způsobuje regresi erytému, ale erytém může vymizet pouhou hydratací nebo intravenózním podáním aminokyselin nebo mastných kyselin, což naznačuje, že erytém rozhodně není způsoben nedostatkem zinku.

Léčba pacientů s glukagonomem je chirurgická a chemoterapeutická. Čtvrtina všech chirurgických zákroků končí explorativní laparotomií kvůli metastatickému procesu, ale pokus o odstranění primární léze by měl být proveden za všech okolností, protože pokles hmoty nádoru vytváří příznivější podmínky pro chemoterapii. Léky volby pro glukagonom jsou streptozotocin (streptozocin) a dakarbazin, které umožňují udržovat remisi maligního procesu po mnoho let.