Zoliza

Zolinza je antineoplastické léčivo.

Indikace Zoliza

Používá se k léčbě kožního T-buněčného lymfomu (progresivní nebo relapsující). Léčba lékem se provádí bez ohledu na paralelní chemoterapii.

[1], [2]

Formulář vydání

Lék je vyráběn v kapslích, 120 kusů uvnitř polyetylenové láhve. V balení - 1 taková láhev.

Farmakodynamika

Vorinostat - látka, která účinně inhibuje histondeacetylázy (jako HDAC1, HDAC2 a HDAC3 (kategorie I) a HDAC6 (kategorie II)) (hodnoty IC50 <86 nM). Tyto enzymy katalyzují štěpení acylových prvků z reziduí lysinových proteinů, mezi které patří transkripční faktory a histony.

Protinádorový účinek vorinostatu se rozvíjí potlačením aktivity HDAC složky a dále kumulací acetylovaných proteinů, mezi které patří histony. Proces acetylace histonů spouští transkripční aktivaci genu (zde zahrnují geny, které mají supresivní účinek na nádor), zatímco jejich exprese podporuje diferenciaci buněk nebo apoptózy a inhibici růstu nádoru. Kromě toho parametry vorinostatu potřebné pro akumulaci acetylovaných histonů pomáhají zastavit buněčný cyklus a kromě toho apoptózu nebo diferenciaci modifikovaných buněk.

V buněčných kulturách způsobuje látka apoptózu mnoha typů mutovaných nádorových buněk. Uvnitř lékové neoplastické buněčné kultury vykazovaly synergický nebo další efekty v kombinaci s jinými typy léčby rakoviny, včetně radiační terapie sezení, stejně jako použití cytotoxickými léky, léky, které tlumí aktivitu kináz, a induktory diferenciace buněk.

In vivo, vorinostat vykazuje protinádorový účinek poměrně širokého spektra modelů rakoviny u hlodavců. Mezi takovými modely jsou xenografty neoplasmů maligní přírody v oblasti lidských prsních žláz a prostaty s tlustým střevem.

[3], [4], [5]

Farmakokinetika

Sání.

Farmakokinetické vlastnosti léku byly studovány u 23 pacientů s běžnou formou rakoviny, která má refrakterní nebo opakující se charakter.

Při jednorázové PM po částech 0,4 g (společně s mastnými jídlem) průměrný (± standardní hodnota AUC) léčiva v séru Cmax, v daném pořadí, 5,5 ± 1,8 pmol / h a 1,2 ± 0,62 pmol , a úroveň jeho Tmax dosahuje 4 (během 2 až 10) hodin.

Při jednom použití dávkování 0,4 g nalačno střední AUC a Cmax dosahuje 4,2 ± 1,9 mmol / h a 1,2 ± 0,35 pmol, a průměrný Tmax 1,5 (v rozmezí 0, 5-10) hodin.

To vede k závěru, že užívání drog ve spojení s tučného jídla vede ke zvýšení o 33% na dobu jeho absorpce, a malé snížení jeho rychlosti (rychlost Tmax zaznamenán 2,5 hodinách), v porovnání s použitím Zolinzy půst. Během klinických testů byl u lidí s kožním lymfomem typu T-lymfomu podáván vorinostat s jídlem.

Opakovaně použitelný pro příjem léků uvnitř (část 0,4 g) spolu s jídlem vedlo k získání průměrné rovnovážné parametry AUC a Cmax, které dosáhly, v uvedeném pořadí, 6,0 ± 2,0 pmol / h a 1,2 ± 0,53 pmol, a kromě toho je i průměrná hodnota Tmax rovnající se čtvrté (v rozmezí 0,5 až 14 hodin).

Distribuční procesy.

Ve spektru plazmatických indexů 0,5 až 50 μg / ml je asi 71% látky syntetizováno s proteiny v krevní plazmě. Vorinostat při vysokých rychlostech proniká do placenty (u krys s králíky - při použití denních dávek, tj. 15 a 150 mg / kg). V tomto případě je transplacentární rovnováha dosažena přibližně půl hodiny po přijetí.

Procesy výměny.

Mezi hlavní cesty léčiv metabolické transformace - procesy glukuronizace, stejně jako hydrolýza s další β-oxidací. V rámci lidského krevního séra byly měřeny parametry dvou produktů rozpadu: o-glukuronidový vorinostát s kyselinou 4-analano-4-oxobutanovou. Oba prvky nemají žádnou aktivitu léku.

Ve srovnání s prvkem vorinostatin, rovnováha expozice 2 metabolismu léčiva výrobků s vyšší než vorinostat, v tomto pořadí, 4 (O-glukuronidu Vorinostat) a 13 (4-anilin-4-oxobutanové kyseliny) krát.

In vitro testy provedené na lidských jaterních mikrosomech ukazují, že léčivo je špatně biotransformováno pod vlivem enzymů hemoproteinového systému P450 (CYP).

Vylučování.

Vorinostat se vylučuje hlavně během metabolismu a pouze méně než 1% dávky se vylučuje nezměněným spolu s močí. To nám umožňuje zjistit, že vylučování ledvin hraje v procesech vylučování léků z těla téměř žádnou roli.

Rovnovážných hodnot v moči jsou terapeuticky aktivní produkt 2 Drug Metabolism - proglyukuronid Vorinostat (16 ± 5,8% šarže) a kyselina 4-anilin-4-oxobutanové (36 ± 8,6% dávky). Celková vylučování účinné složky a jejích 2 produktů rozpadu byla v průměru 52 ± 13,3% dávky přípravku Zolinz.

Poločas aktivního účinku léčiva a metabolitu O-glukuronidu je přibližně 2 hodiny a poločas rozpadu kyseliny 4-analo-4-oxobutanové je přibližně 11 hodin.

[6]

Dávkování a aplikace

Léky se konzumují perorálně spolu s jídlem. Doporučená velikost porce je 0,4 g (odpovídá 4 kapslím) s 1násobným příjmem denně. V případě potřeby lze dávku snížit na 3 tobolky (0,3 g látky), které také trvají jeden den po celý den. Dávkování lze zkrátit na 5 po sobě jdoucích dnů týdně.

Terapie se provádí až do okamžiku, kdy všechny příznaky progrese patologie úplně zmizí nebo existují známky toxicity.

[8]

Používejte Zoliza během těhotenství

Byly provedeny adekvátní a řádně kontrolované testy týkající se používání přípravku Zolinz během těhotenství. Ženy v reprodukčním věku se doporučují opustit plánování koncepce po dobu léčby. Pokud potřebujete léky užívat během těhotenství nebo při léčbě během léčby, musí být pacient informován, že léčba může mít potenciálně negativní vliv na plod.

Neexistují žádné důkazy o tom, zda je léčivo schopno přejít do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léčiv se vylučuje do mateřského mléka a existuje riziko závažných nežádoucích účinků u dítěte, doporučuje se, abyste během léčby přestal kojit.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• silná citlivost na jakýkoli prvek léku;
• porucha v práci jater, která má vážnou formu projevu.

[7]

Vedlejší efekty Zoliza

Jednorázové užívání 0,4 g látky denně vede k vzniku takových vedlejších účinků:

• poruchy gastrointestinálního traktu: nevolnost, zácpa, ztráta hmotnosti, průjem, oslabení chuti k jídlu, zvracení a anorexie;
• společné projevy: zimnice a pocit slabosti;
• poruchy hematopoetické aktivity: anémie nebo trombocytopenie;
• poruchy chuti: sliznice sucho v ústech nebo dysgeuzie.

Kromě výše popsaných poruch se často objevují i dostatečné negativní známky (po jednorázovém podání 0,4 g léku denně):

• porážka epidermis: rozvoj alopecie;
• poruchy postihující muskuloskeletární systém: svalové křeče;
• údaje o laboratorních testech: zvýšení hodnot krve kreatininu.

U osob užívajících lék v jiných dávkách byl profil negativních příznaků obecně podobný:

• infekční nebo invazivní příznaky: bakterémie streptokokového původu občas vyvinuty;
• poruchy nutričních a metabolických procesů: často značená dehydratace;
• dysfunkce cévního systému: někdy nižší krevní tlak nebo trombóza v hlubokých žilách;
• problémy s respirační aktivitou: často embolie v plicních cévách;
• příznaky, které ovlivňují činnost trávicího traktu: někdy došlo k krvácení do gastrointestinálního traktu;
• poruchy funkce hepatobiliárního traktu: příležitostně došlo k ischemii v oblasti jater;
• problémy s prací Národního shromáždění: někdy mdloby nebo ischemická cévní mozková příhoda;
• systémové projevy: někdy došlo k bolestivým pocitům uvnitř hrudní kosti nebo k nárůstu teploty a z neznámého důvodu přišla smrt.

Předávkovat

Neexistují žádné specifické údaje o terapii pro intoxikaci se Zolinzoyem.

Během klinických testů byly testovány denní dávky: 0,6 g (jednou denně), 0,8 g (2 x denně 0,4 g) a 0,9 g (3krát denně 0,3 g g). Ve 4 osobách, které užívaly dávky vyšší než doporučené (ale ne nejvyšší), nebyly zaznamenány žádné negativní reakce.

Terapeutický účinek léků se může vyvinout i po tom, co se v krevním séru už nezjistí léčiva. Neexistují žádné údaje o stupni vylučování látky v dialýze.

V případě předávkování je nutné provést obvyklá podpůrná opatření: odstranění neabsorbovaného léku z trávicího traktu a následné sledování práce důležitých orgánů a systémů a přiřazení (v případě potřeby) podpůrných postupů.

[9], [10]

Interakce s jinými léky

Kumarinové deriváty spolu s antikoagulanci.

Kombinace kumarinových forem antikoagulancií s léčivem vede ke zvýšení hodnot PTV a ke zvýšení hladiny INR. Pokud je současná léčba přípravkem Zolinz a deriváty kumarinu nezbytná, je nutné pravidelně monitorovat indexy MNO a PTV po celou dobu léčby.

Jiné léky, které zpomalují aktivitu histon-deacetylázy.

Je zakázáno kombinovat lék s jinými látkami s podobným účinkem (například s kyselinou valproovou), protože to může zesílit závažnost negativních symptomů, které jsou charakteristické pro tuto kategorii léčiv.

Kombinované užívání zolinázy a kyseliny valproové vedlo k výskytu pacientů s trombocytopenií, která se vyslovuje (stupeň 4), stejně jako anémie a krvácení v gastrointestinálním traktu.

Zbývající léky.

Vorinostat inhibuje jaterní izoenzymy uvnitř hemoprotein systému CYP, které se podílejí na metabolismu jiných léků, pouze při použití ve vyšších koncentracích (IC50 úroveň> 75 mol). V průběhu studie genové exprese v lidských hepatocytech byla zjištěna potenciální inhibiční aktivita Vorinostat isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4, ale při hodnotách ^ 10 pět mikromolů - překročení terapeuticky cenné.

Proto se v klinické praxi neočekává vliv léků na farmakokinetické vlastnosti jiných léčiv. Vzhledem k tomu, účastníci izoenzymy systém CYP metabolické transformace nejsou hemoprotein se neočekává PM a vývoj interakce s jinými léky v kombinaci recepci Zolinzy s látkami, potlačení nebo vyvolání systémové hemoprotein enzymy CYP.

Je však třeba vzít v úvahu, že nebyly provedeny odpovídající klinické testy se studiem interakcí jiných léčiv a vorinostatu.

[11], [12]

Podmínky skladování

Zolens by měl být umístěn na místě, které je malým dětem uzavřeno. Teplotní hodnoty nejsou vyšší než 30 ° C.

[13]

Skladovatelnost

Zolinza lze použít do 24 měsíců od uvolnění terapeutického léčiva.

[14]

Aplikace pro děti

Neexistují žádné informace o možné účinnosti a bezpečnosti léku u dětí, proto není používán v pediatrii.

[15], [16]

Analogy

Analogou drogy je droga Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]