Mnohočetný myelom

Mnohočetný myelom (myelomatóza; plazmatobuněčný myelom) je plazmatobuněčný nádor, který produkuje monoklonální imunoglobulin, jenž napadá a ničí blízké kosti.

Nejčastějšími projevy onemocnění jsou bolest kostí, selhání ledvin, hyperkalcemie, anémie a opakované infekce. Diagnóza vyžaduje přítomnost M-proteinu (často přítomného v moči a chybícího v séru), destruktivní změny v kostech, stanovení lehkých řetězců v moči a zvýšený počet plazmatických buněk v kostní dřeni. Obvykle je nutná biopsie kostní dřeně. Specifická terapie zahrnuje standardní chemoterapii (obvykle s alkylačními látkami, glukokortikoidy, antracykliny, thalidomidem) a vysoké dávky melfalanu s autologní transplantací periferních kmenových buněk.

Výskyt mnohočetného myelomu je 2 až 4 na 100 000 obyvatel. Poměr mužů a žen je 6:1 a většina pacientů je starší 40 let. Výskyt u černochů je dvakrát vyšší než u bělochů. Etiologie není známa, ačkoli roli hrají chromozomální a genetické faktory, záření a chemické sloučeniny.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofyziologie mnohočetného myelomu

Plazmatické buňky (plazmocytomy) produkují IgG u přibližně 55 % a IgA u přibližně 20 % pacientů s mnohočetným myelomem. Bence-Jonesova proteinurie, což je přítomnost volných monoklonálních lehkých řetězců K nebo X v moči, se nachází u 40 % těchto pacientů. U 15–20 % pacientů plazmatické buňky vylučují pouze Bence-Jonesův protein. Tito pacienti mají vyšší výskyt destrukce kostí, hyperkalcémie, selhání ledvin a amyloidózy než jiní pacienti s myelomem. Myelom s IgD se vyskytuje přibližně v 1 % případů.

Difúzní osteoporóza nebo lokalizovaná destrukce kostní tkáně se nejčastěji rozvíjí v pánevních kostech, páteři, žebrech a lebce. Léze jsou způsobeny nahrazením kostní tkáně šířícím se plazmocytomem nebo aktivací osteoklastů cytokiny vylučovanými maligními plazmatickými buňkami. Osteolytické léze jsou obvykle mnohočetné, ale někdy se vyskytují i solitární intraoseální nádory. Extraoseální plazmocytomy jsou vzácné, ale lze je nalézt v jakékoli tkáni, zejména v horních cestách dýchacích.

Obvykle je přítomna hyperkalcemie a anémie. Časté je selhání ledvin (myelom ledvin), které je způsobeno vyplněním ledvinových tubulů proteinovými masami, atrofií epiteliálních buněk tubulů a rozvojem intersticiální fibrózy.

Zvýšená náchylnost k bakteriálním infekcím je způsobena sníženou produkcí normálního imunoglobulinu a dalšími faktory. Sekundární amyloidóza se vyskytuje u 10 % pacientů s myelomem, nejčastěji u pacientů s Bence-Jonesovou proteinurií.

Příznaky mnohočetného myelomu

Přetrvávající bolest kostí (zejména v páteři a na hrudi), selhání ledvin a opakující se bakteriální infekce jsou nejčastějšími projevy mnohočetného myelomu. Patologické zlomeniny jsou časté. Destrukce obratlů může vést ke kompresi míchy a paraplegii. Dominantním příznakem je často anémie, která může být jediným důvodem k vyšetření pacienta; někteří pacienti mají projevy syndromu hyperviskozity (viz níže). Časté jsou periferní neuropatie, syndrom karpálního tunelu, abnormální krvácení a příznaky hyperkalcemie (např. polyurie, polydipsie). Lymfadenopatie a hepatosplenomegalie jsou u pacientů s mnohočetným myelomem méně časté.

Diagnóza mnohočetného myelomu

Podezření na mnohočetný myelom je pravděpodobné u pacientů starších 40 let s nevysvětlitelnou bolestí kostí (zejména v noci nebo během klidu), dalšími typickými příznaky nebo laboratorními abnormalitami, jako jsou zvýšené hladiny bílkovin v krvi a moči, hyperkalcemie, selhání ledvin nebo anémie. Vyšetření zahrnuje rutinní krevní obraz, elektroforézu proteinů, rentgenové vyšetření a vyšetření kostní dřeně.

Varianty projevů mnohočetného myelomu

Formulář	Charakteristický
Extramedulární plazmocytom	Plazmocytomy se nacházejí mimo kostní dřeň.
Solitární kostní plazmocytom	Jednotlivá kostní léze plazmocytomu, která obvykle produkuje M protein
Osteosklerotický myelom (POEMS syndrom)	Polyneuropatie (chronická zánětlivá polyneuropatie), organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopatie), endokrinopatie (např. gynekomastie, atrofie varlat), M-protein, kožní změny (např. hyperpigmentace, zvýšený růst vlasů)
Nesekreční myelom	Absence M-proteinu v séru a moči, přítomnost M-proteinu v plazmatických buňkách

Standardní krevní testy zahrnují kompletní krevní obraz, sedimentaci erytrocytů (ESR) a biochemický složení krve. Anémie je přítomna u 80 % pacientů, obvykle normocytární-normochromní s tvorbou mnohočetných aglutinátů, obvykle zahrnujících 3 až 12 červených krvinek.

Počet bílých krvinek a krevních destiček je obvykle normální. Hladiny dusíku v krvi (BUN), kreatininu v séru a kyseliny močové jsou často zvýšené a sedimentace erytrocytů (ESR) může překročit 100 mm/h. Aniontová mezera je někdy nízká. Hyperkalcemie je při diagnóze přítomna u 10 % pacientů.

Provádí se elektroforéza sérových proteinů a pokud se nezíská definitivní výsledek, provádí se 24hodinová elektroforéza proteinů koncentrátu moči. Elektroforéza sérových proteinů detekuje M-protein u 80–90 % pacientů. Zbývajících 10–20 % pacientů obvykle detekuje volné monoklonální lehké řetězce (Bence-Jonesův protein) nebo IgD. U těchto pacientů elektroforéza proteinů v moči téměř vždy detekuje M-protein. Imunofixační elektroforéza identifikuje imunoglobulinovou třídu M-proteinu a často detekuje protein lehkého řetězce, pokud byla imunoelektroforéza sérových proteinů falešně negativní. Imunofixační elektroforéza se doporučuje, pokud byla elektroforéza sérových proteinů negativní a existuje silné podezření na myelom.

Rentgenové vyšetření zahrnuje celkové snímky kostí. V 80 % případů se jedná o difúzní osteoporózu nebo lytické změny zaoblených kostí. Radionuklidové vyšetření kostí obvykle není informativní. Magnetická rezonance (MRI) může poskytnout detailnější obraz a doporučuje se, pokud je přítomna bolest a neurologické příznaky a nejsou k dispozici žádné údaje z konvenčního rentgenu.

Provádí se také aspirace a biopsie kostní dřeně, které odhalí difúzní distribuci nebo akumulaci plazmatických buněk, což naznačuje přítomnost nádoru kostní dřeně. Poškození kostní dřeně je obvykle nerovnoměrné a častěji se stanoví zvýšený počet plazmatických buněk s různým stupněm zralosti. Někdy je počet plazmatických buněk normální. Morfologie plazmatických buněk nezávisí na třídě syntetizovaného imunoglobulinu.

U pacienta se sérovým M-proteinem existuje důvod k podezření na myelom, pokud je hladina Bence-Jonesovy proteinurie vyšší než 300 mg/24 h, osteolytické léze (bez známek metastatického karcinomu nebo granulomatózního onemocnění) a přítomnost zvýšeného počtu plazmatických buněk v kostní dřeni.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Léčba mnohočetného myelomu

Pacienti vyžadují rozsáhlou podpůrnou péči. Ambulantní podpůrná péče pomáhá udržovat hustotu kostí. Analgetika a paliativní dávky radioterapie (18–24 Gy) mohou zmírnit bolest kostí. Radioterapie však může interferovat s chemoterapií. Všichni pacienti by měli také dostávat bisfosfonáty, které snižují riziko kostních komplikací, zmírňují bolest kostí a mají protinádorovou aktivitu.

Dostatečná hydratace je prevencí poškození ledvin. I pacienti s dlouhodobou, masivní Bence-Jonesovou proteinurií (10–30 g/den) si mohou zachovat funkci ledvin, pokud si udrží výdej moči vyšší než 2000 ml/den. U pacientů s Bence-Jonesovou proteinurií může dehydratace doprovázející podání vysoce osmolární intravenózní kontrastní látky způsobit akutní selhání ledvin.

Hyperkalcemie se léčí dostatečnou hydratací a bisfosfonáty, někdy prednisolonem 60–80 mg perorálně denně. Ačkoli většina pacientů alopurinol nepotřebuje, v případě selhání ledvin nebo příznaků hyperurikémie je indikováno 300 mg denně.

Je indikováno profylaktické očkování proti pneumokokové infekci a chřipce. Antibiotika se předepisují u zdokumentovaných bakteriálních infekcí a rutinní profylaktické podávání antibiotik se nedoporučuje. Profylaktický intravenózní imunoglobulin může snížit riziko infekčních komplikací a obvykle se předepisuje pacientům s častými recidivujícími infekcemi.

U pacientů s anémií, kterou nelze korigovat chemoterapií, se používá rekombinantní erytropoetin (40 000 U subkutánně 3krát týdně). Pokud anémie vede ke kardiovaskulárním poruchám, používají se transfuze červených krvinek. Pokud se rozvine syndrom hyperviskozity, provádí se plazmaferéza. Chemoterapie je indikována ke snížení hladiny M-proteinu v séru nebo moči. Postcytostatická neutropenie může přispívat k rozvoji infekčních komplikací.

Standardní chemoterapie obvykle sestává z cyklů perorálního melfalanu [0,15 mg/(kg x den) perorálně] a prednisolonu (20 mg 3krát denně) každých 6 týdnů, přičemž odpověď se hodnotí po 3–6 měsících. Polychemoterapii lze provádět pomocí různých režimů s intravenózním podáváním léků. Tyto režimy nezlepšují dlouhodobé přežití ve srovnání s kombinací melfalanu a prednisolonu, ale u pacientů s renální dysfunkcí mohou poskytnout rychlejší odpověď. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk je indikována u pacientů mladších 70 let s adekvátní srdeční, jaterní, plicní a renální funkcí se stabilním onemocněním nebo s dobrou odpovědí po několika cyklech standardní chemoterapie. Tito pacienti dostávají počáteční chemoterapii vinkristinem, doxorubicinem a dexamethasonem nebo dexamethasonem s thalidomidem. Pokud je nutné podání myeloidního růstového faktoru, nepředepisují se léky potlačující funkci kostní dřeně, alkylační činidla a nitrosourey. Alogenní transplantace s nemyeloablativními kondičními režimy (např. nízké dávky cyklofosfamidu a fludarabinu nebo radioterapie) může u některých pacientů zlepšit přežití bez onemocnění na 5–10 let díky snížené toxicitě a přítomnosti imunitního alogenního antimyelomového účinku. Tato metoda je indikována u pacientů mladších 55 let s dobrou fyziologickou rezervou. U relabujícího nebo refrakterního myelomu se používají nové léky (thalidomid, imunomodulační léky, inhibitory proteazomů); účinnost těchto léků jako terapie první volby je studována.

Udržovací terapie probíhá pomocí nechemoterapeutických léků, včetně interferonu, které poskytují dlouhodobé účinky, ale mají některé vedlejší účinky. Použití glukokortikoidů jako udržovací terapie je předmětem výzkumu.

Prognóza mnohočetného myelomu

Mnohočetný myelom je progresivní onemocnění s mediánem přežití přibližně 3–4 roky při standardní chemoterapii a přibližně 4–5 let při vysokodávkové chemoterapii a transplantaci kmenových buněk. Léčba zlepšuje kvalitu života a očekávanou délku života u 60 % pacientů. Mezi nepříznivé prognostické příznaky při diagnóze patří vysoké hladiny M-proteinu v séru nebo moči, zvýšené hladiny beta2-mikroglobulinu v séru ₍ > 6 μg/ml), difúzní kostní léze, hyperkalcémie, anémie a selhání ledvin.