Úrovně klinických studií o osteoartritidě

V průběhu předklinických studií se zkoumá potenciální mechanismus účinku a terapeutická šířka (účinná - toxická dávka) léku.

Výsledky předklinického výzkumu mohou zkrátit dobu trvání klinického hodnocení potenciální drogy, která modifikuje strukturu chrupavky.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Fáze I klinických studií o osteoartritidě

Studie farmakokinetiky a bezpečnosti léku, někdy navíc - dávky léku. V závislosti na přiřazených úkolech jsou subjekty studie obvykle zdravými dobrovolníky nebo pacienty s osteoartritidou bez souběžné patologie. Optimální pro studium bezpečnosti testovaného léčiva ve fázi I je dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s jednou nebo více dávkami léčiva. Hodnocení efektivity léčby může sloužit jako sekundární úloha.

Fáze II klinických studií osteoartrózy

Účelem fáze II je stanovit ideální terapeutickou šířku a režimy dávkování studovaného léčiva. Doba trvání studie a počet pacientů závisí na mechanismu účinku léku, době trvání jeho účinku, kritériích účinnosti, které se mají použít v protokolu studie, na variabilitě sledovaných parametrů a na populaci pacientů. V této a následných studiích je nutné stanovit minimální účinnou a maximální tolerovanou dávku léčiva, stejně jako profil účinků těchto dávek u pacientů s osteoartritidou.

Studie symptomatické lékové fáze II by měla být randomizovaná a dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná. Účinnost léků může být prokázána během několika dnů od testování. Může se vyžadovat delší studie (během několika týdnů), aby bylo prokázáno pomalý nástup léčivého přípravku nebo trvání účinku. Ke zkoumání bezpečnosti léku může být zapotřebí ještě delší studie. Při provádění dlouhodobých studií symptomatických léků může být nezbytné předepsat léky proti bolesti. K tomuto účelu by měly být předepsány krátkodobě působící analgetika po vhodném období vymytí.

Fáze III klinických studií o osteoartritidě

Účelem klinických studií fáze III je přesvědčivě demonstrovat účinnost a bezpečnost optimálních dávek studovaného léku a režimů dávkování. V průběhu studie je hodnocen pouze jeden kloub (obvykle kolenní kloub, s bilaterální osteoartrózou - nejvíce postiženým). V této fázi klinických testů musí konečně stanovení dávky a dávkovacího režimu, které mají být doporučen pro použití v klinické praxi, aby dále zkoumat její toxicitu, a pro porovnání testovací přípravek k použití a / nebo placeba. Množství a trvání studie by měly být navrženy tak, aby po potřebnou dobu, pro stanovení klinicky a statisticky významný rozdíl mezi parametry studie účinnosti a kontrolních skupin pacientů. Potřebný počet pacientů a trvání studie bezpečnosti léčiv se vypočítají na základě doporučení pro pokyny pro chronické nemoci.

Doba klinických studií fáze III s účinností vysokorychlostních symptomatických léků by neměla trvat déle než 4 týdny (někdy výrazně méně). Pro objektivní analýzu studie je zapotřebí adekvátní "vymytí". Pro hlubší studii bezpečnosti vysokorychlostního symptomatického léku může krátká dvojitě slepá studie následovat delší dvojitě zaslepená nebo otevřená studie. Prokázat účinnost pomalu působících symptomatických léků bude vyžadovat delší dobu, stejně jako další anestezii.

Množství výzkumu potřebného k prokázání účinnosti léčiv, které mění strukturu chrupavky, není definováno. Doba trvání takového testu by neměla být kratší než 1 rok. Hlavním nebo primárním kritériem účinnosti by měly být strukturální změny v kloubech postižených osteoartritidou. Počet studovaných populací by měl být vypočítán na základě výsledků fáze II.

IV fáze klinických studií osteoartrózy

IV fáze klinických studií se provádí poté, co příslušné orgány schválí klinické použití léku. Studie fáze IV se provádějí s cílem lépe porozumět údajům z klinických pozorování, v důsledku čehož se seznam indikací rozšiřuje. Studie dále studuje vzácné nežádoucí účinky a účinnost dlouhodobé léčby testovaným léčivem. Některé studie fáze IV mohou být otevřené.

Zahrnutí pacientů do studie

Pro studium symptomatického účinku testovacího činidla je důležitá počáteční úroveň závažnosti příznaků, která umožní posoudit jejich dynamiku. Povinná kritéria pro zahrnutí pacientů do studie účinnosti léčivých přípravků jsou následující:

• závažnost bolestivého syndromu podle VAS nejméně 2,5 cm nebo 5-bodové stupnice Likert - ne méně než 1 bod;
• přítomnost určitých kritérií radiologické osteoartritida, např., Stupeň II (nebo vyšší) v souladu s Kellgren a Lawrence TFO kolenního kloubu (to znamená, že přítomnost určitých RP) nebo stadium II (nebo vyšší) na modifikované stupnice na Croft kyčelních kloubů.

Mezi kritéria pro zahrnutí do studie účinnosti léků, které mění strukturu chrupavky, jsou povinné následující:

• pro studium schopnost zabránit rozvoji změn vlastní osteoartritidou 0 nebo I kroku na rentgenových snímcích podle Kellgren a Lawrence (tj. Nepřítomnost určitých osteofytů); studovat schopnost zpomalit patologický proces II. Nebo III. Stupně nebo zabránit jeho progresi podle Kellgrenova a Lawrenceova, ve kterém stupeň zužování kloubní mezery umožňuje posoudit průběh onemocnění;
• přítomnost bolesti v kloubech vyšetřovaných v okamžiku zařazení nebo v anamnéze není nutná; může být dynamika syndromu bolesti studována jako sekundární (komplementární) kritérium účinnosti.

Ve studiích léků, které mění strukturu chrupavky, je důležité zvolit subpopulaci pacientů s vysokým rizikem rychlého progrese osteoartrózy. K určení takové subpopulace je možné použít některé biologické markery schopné předpovědět postup změn na rentgenogramech postižených kloubů.

Kromě toho, mezi kritéria pro zařazení nutno uvést věk a pohlaví sledovaných pacientů, diagnostická kritéria, která budou použita, co kloubů postižených osteoartritidou, které mají být studovány (například koleno nebo kyčel).

Kritéria vyloučení by rovněž měla být jasně vymezena; musí obsahovat následující:

• závažnost příznaků osteoartrózy;
• stupeň radiografických změn;
• související choroby;
• přítomnost peptického vředu v anamnéze (pokud se očekává toxicita léčiva ve vztahu ke sliznici trávicího traktu);
• souběžná léčba;
• těhotenství / antikoncepce;
• intraartikulární injekce depotních kortikosteroidů nebo hyaluronových kyselin;
• přílivová výplach;
• přítomnost sekundární osteoartrózy.

Časový interval uplynulý po posledním intraartikulárním podání depotního kortikosteroidního léku nebo kyseliny hyaluronové je důležitým kritériem vyloučení. Pro optimální minimalizaci možného vlivu intraartikulárních injekcí na příznaky osteoartrózy je nezbytné. Doporučený interval je nejméně 3 měsíce. Výzkumník může tento interval prodloužit při použití kyseliny hyaluronové, neboť neexistují spolehlivé údaje o délce jeho symptomatického účinku. Při provádění dlouhých (více než 1 roku) studií je nutná stratifikace pacientů před intraartikulární injekcí před testováním.

Další kritéria vyloučení jsou:

• vážné zranění postiženého kloubu během 6 měsíců před zahájením studie;
• artroskopie po dobu 1 roku před zahájením studie;
• poškození páteře nebo kloubů dolních končetin doprovázené syndromem silné bolesti, což může ztěžovat hodnocení vyšetřovaného kloubu;
• použití pomocných zařízení pro pohyb (s výjimkou rakve, berle);
• souběžné revmatické nemoci (např. Fibromyalgie);
• závažného celkového stavu pacienta.

Ženy ve fertilním věku by měly být vyšetřeny na těhotenství a pokud byly zjištěny, měly by být vyloučeny ze studie. Klinické charakteristiky pacientů by měly zahrnovat:

• lokalizace osteoartrózy;
• počet symptomatických kloubů s klinickými příznaky;
• přítomnost kloubů kartáčů postižených osteoartritidou (uzly Geberden, Bushara, erozivní osteoartróza);
• trvání příznaků osteoartrózy;
• období od data diagnózy osteoartrózy;
• předchozí léčba (léky, dávky, doba trvání léčby);
• chirurgická léčba vyšetřovaného kloubu v anamnéze (včetně artroskopie) s povinným uvedením dat;
• použití pomocných zařízení (vyjížďky, berle, kolena);
• intraartikulární injekce v anamnéze (lék, dávka, počet injekcí, doba trvání léčby, počet cyklů) s uvedením dat posledních injekcí.

Navíc klinické charakteristiky pacientů mohou specifikovat:

• Kouření (kolik cigaret denně, jak dlouho je kouřeno, zda nefouká v současné době, kolik let kouřil a jak dlouho odmítli kouřit);
• hormonální stav (období postmenopauzy);
• spojené chronické nemoci;
• souběžná terapie (např. Estrogeny, protizánětlivé léky).

Protokol studie je omezen na hodnocení jedné skupiny kloubů (např. Kolena nebo kyčle). Při bilaterální lézi je kloub vyhodnocen nejzávažnějšími příznaky léze. Změny v kontralaterálním kloubu mohou být považovány za sekundární kritéria. Při zkoumání účinnosti potenciálních léků modifikujících strukturu chrupavky mohou být změny kontralaterálního kloubu, které byly na začátku studie neporušené nebo s minimálními změnami, klinicky a statisticky významné. Tato skutečnost musí být brána v úvahu při vypracovávání výzkumného protokolu a při analýze získaných výsledků.

Při fyzikálním vyšetření zkoumaných kloubů je třeba věnovat pozornost přítomnosti zánětu (např. Kloubní výpotek), snížení objemu pohybů, deformacích a kontrakcí kloubu. Přítomnost vážné deformity valgus / varus velkých kloubů je kritériem vyloučení.

Při posuzování stupně funkčních poruch ve zkoumaném kloubu by měl být před zahájením studie používán systém WOMAC nebo LEUKEN.

Obecné vyšetření by mělo být provedeno na začátku a na konci studie.

Důležitou podmínkou pro zařazení pacienta do studie je podepsat informovaný souhlas s účastí ve studii vypracované v souladu s Helsinskou deklarací poslední revize a schválení příslušné výzkumné instituce struktury.

Postup pro provedení klinického hodnocení

Studie účinnosti léků užívaných při osteoartritidě by měly být kontrolovány randomizovanými dvojitě zaslepenými přípravky zahrnujícími paralelní skupiny. Na začátku studie se používají screeningové a základní (randomizované) návštěvy, během kterých se odebírá anamnéza, provádí se krevní testy a další testy, ověřuje se, zda pacient splňuje kritéria pro zařazení atd.; pak randomizovali pacienty podle předem navrženého schématu.

Během každé návštěvy je kromě vyšetření postiženého kloubu také nutné měřit krevní tlak, puls, určit tělesnou hmotnost pacienta a také se ho ptát na vedlejší účinky léčby. Aby pacient objevil získané informace, měl by být vyšetřen stejným lékařem, nejlépe ve stejnou denní a denní dobu v týdnu po celou dobu studia.

Při sestavování studijního protokolu je nutné vynechat primární (nejlépe jedno) kritérium účinnosti. Výběr těchto kritérií závisí na výzkumných cílech a třídě zkoušeného léčiva. Pro posílení návrhu studie by měl být protokol doplněn jedním nebo více sekundárními kritérii.

Požadavky na období "vymývání"

Po určitou dobu před začátkem léčby testovaným symptomatickým léčivem by měly být všechny léky proti bolesti a protizánětlivé léky včetně topických látek vyřazeny. Doba trvání této doby je určena časem nutným k zastavení klinického účinku (například 5 poločasů rozpadu léku). Během vymývání pacientů může paracetamol užívat až 4 mg / den (v USA) a až 3 mg / den (v evropských zemích). Druhá je také zrušena s ohledem na skutečnost, že na počátku užívání testovaného léčiva byl jeho účinek ukončen. Zhoršení symptomové osteoartrózy v období vymývání by mělo být zaznamenáno v protokolu.

Při provádění studií léků, které upravují strukturu chrupavky, se nevyžaduje vymývání. Pokud je potřeba studovat symptomatický účinek testovacího činidla, je doba výplachu zahrnutá do protokolu.

Účel studovaného léčiva

Kontrolní přípravky mohou zahrnovat placebo nebo aktivní látku, například analgetikum nebo NSAID. Výhodou druhé je schopnost prokázat převahu účinnosti zkoušeného činidla nad léky, které jsou v současné době široce používány. V případě použití referenčního přípravku je jako kontrola vyžadován větší počet pacientů. Při léčbě intraartikulárních injekcí se často vyskytuje placebo, takže studie účinnosti léků podávaných intraartikulárně by měly být kontrolovány placebem.

Místní přípravky by měly být podávány pacientům ve stejných obalech jako referenční léky (léky nebo placebo). Placebo by mělo napodobovat testovanou drogu ve vzhledu, vůni a místních účincích na kůži. Jasné pokyny týkající se užívání drogy by měly být pacientovi předloženy osobně, písemně a také s informovaným souhlasem. Přesnost léku se kontroluje vážením vrácené trubice pacienta maskou, gelem nebo jinou formou nebo měřením objemu kapaliny v injekční lahvičce.

Typ přípravků pro perorální a parenterální použití (včetně intraartikulárních) a jejich balení by měl být identický s přípravky srovnávacích látek nebo placeba. Orální přípravky by měly být přednostně podávány v blistrech opatřených lepenými etiketami, které uvádějí přesný datum a čas dodání. Sledování příjmu léků u pacientů se provádí počítáním nepoužívaných tablet (dražé, kapslí).

Přípravky pro souběžnou terapii (například analgetika nebo NSAID ve studiích léčiv, které modifikují strukturu chrupavky) mohou být podány v lahvičkách. Během každé návštěvy se počítají počítané tablety. Večer v předvečer návštěvy, stejně jako v den návštěvy, byste neměli užívat současně anestetikum nebo protizánětlivé léky, protože to může ovlivnit hodnocení bolestivého syndromu.

Pokud nemůžete poskytnout totožnost testované látky možno podávat parenterálně, porovnání prostředek přímé podání by měl provádět třetí strany (jako jiný lékař nebo zdravotní sestra), a to bez informování pacienta a vyšetřovatele přesně to, co byl podán lék.

Před intraartikulární injekcí je výtok extrahován z kloubní dutiny, její objem je zaznamenán v protokolu.

Při provádění všech klinických studií o osteoartritidě je nutné provést farmakoekonomickou analýzu.

Souběžné léčení osteoartrózy

Je nelogické očekávat, že se pacienti budou účastnit dlouhodobé studie bez dalšího užívání symptomatických léků. Proto by mělo být povoleno užívání analgetik, ale omezené. Omezit seznam léků, maximální dávku, stejně jako čas přijetí (den před návštěvou a den návštěvy by neměl být anestetikum). Protokol by měl nutně obsahovat část, která uvádí použití analgetik a NSAID, provádění intraartikulárních injekcí. Pokud intraartikulární injekce depotních kortikosteroidů není součástí studijního protokolu, jejich použití je zakázáno.

Souběžná léčba může interferovat s odpovídajícím hodnocením účinnosti DMO AD. Při provádění dlouhodobých studií je však nepraktické a neetické vyloučit všechny souběžné léky. Vyloučení jsou pouze ty, které mohou ovlivnit strukturu kloubů. Souběžná léčba by měla být standardizována, sledována a zaznamenávána v protokolu při každé návštěvě. Jak již bylo uvedeno, je preferován paracetamol. V den návštěvy, stejně jako večer před návštěvou, se souběžná léčba nepřijímá.

Současná nefarmakologická léčba (fyzioterapie, pracovní terapie, cvičební terapie) by měla být rovněž standardizována a uvedena do souladu s protokolem takovým způsobem, aby to neovlivnilo výsledek studie. Protokol je nutné vybrat část, ve které je zaznamenána informace o změnách v tělesné hmotnosti (snížení / zvýšení), použití přídavných zařízení (hole, berle, atd), a přiřazení nebo měnící se postupy, atd.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Laboratorní testy

U většiny multicentrické studie rutinní laboratorní testy ( kompletní krevní obraz, analýzu moči, krevní chemie), by mělo být prováděno v centrálních laboratořích.

Rutinní analýza synoviální tekutiny by měla zahrnovat studii buněk a krystalů.

Nežádoucí účinky jsou zaznamenány v protokolu při každé návštěvě a mezi návštěvami. Uveďte datum výskytu, stupeň závažnosti, vztah k léčivému přípravku (související / nesouvisející), plánovanou léčbu a její trvání, vyřešení nežádoucí reakce.

Porušení protokolu

Opakované porušení protokolu pacientem je základem pro jeho vyloučení ze studie. Je třeba upřesnit důvody ukončení účasti ve studii v souvislosti s porušením protokolu. Mohou to zahrnovat užívání neoprávněných léků pro tuto studii, pomocí pomocných zařízení pro zmírnění bolesti atd.

Kritéria účinnosti léčby osteoartrózy

V klinických studiích osteoartritidy by měla být použita publikovaná kritéria, kterou ostatní autoři používají ve svých pracích, což umožňuje porovnávat výsledky studií různých činitelů. Hlavní seznam kritérií obsahuje ukazatele:

• bolest;
• fyzická funkce;
• obecné posouzení stavu pacienta;
• Rentgenové nebo jiné zobrazovací techniky (pro 1-leté studie).

Dodatečná kritéria výkonu, která jsou také doporučena pro zahrnutí do protokolu, jsou:

• kvalita života (povinná) a
• všeobecné posouzení lékaře.

Kritéria výběru pro studie osteoartrózy zahrnují:

• zánět;
• biologické markery;
• tuhost;
• vyžadující provedení určité práce (čas průchodu určité vzdálenosti, překonání určitého počtu kroků, tesařství atd.);
• počet exacerbací;
• užívání analgetik;
• objem pohybů;
• vzdálenost mezi kotníky;
• vzdálenost mezi mediálními kondyly stehenní kosti;
• obvod kloubu atd.

Primárním kritériem pro účinnost symptomatických léků je bolest. Její výzkum by měl být prováděn v pravidelných intervalech, jejichž trvání závisí na studovaném spojení a výzkumných úkolech (nejméně 1 měsíc).

Hodnocení závažnosti bolesti v postiženého kloubu by měl být s použitím 5-bodové Likertovy stupnice (0 - žádná bolest, 1 - mírné bolesti, 2 - mírné bolesti, 3 - bolest, 4 - velmi závažné bolesti) nebo 10 cm VAS. Kromě toho je třeba objasnit, že příčiny (například na sobě závaží, cvičení, chůzi do schodů) a / nebo při výskytu bolesti (například v noci, v klidu). Pro další bolestivé charakteristiky lze použít některé systémy hodnocení zdraví (WOMAC, HAQ, AIMS).

Pro hodnocení funkce postižených kolenních a / nebo kyčelních kloubů u pacientů s osteoartritidou se doporučuje použít WOMAC nebo API Leken v menším rozsahu HAQ a AIMS.

Posouzení celkového stavu pacienta samotným a lékařem by mělo být provedeno pomocí stupnice Likert nebo VASH.

Stanovení kvality života pacientů s osteoartritidou během studie je povinné, i když se nevztahuje na primární kritéria. Konečná volba systému pro hodnocení kvality života (například SF-36, EuroQol) - pro výzkumníka.

Informační obsah výše uvedených kritérií výběru není definitivně definován, proto jejich zařazení do studijního protokolu není povinné.

[20], [21], [22], [23]

Metody diagnostiky osteoartrózy

Ve studiích léčiv modifikujících hryasha struktura je hlavním kritériem pro vyhodnocení účinnosti je postiženého kloubu morfologie, který se provádí pomocí nepřímé (rentgen, ultrazvuk, MRI) a přímé (artroskopie) zobrazovacích technik. Klinické pozorování pacientů léčených těmito léky se provádí v intervalu 3 měsíců nebo méně.

Radiografie

Vyhodnotit RTG snímků kloubů ( kolena, kyčle ) nebo postižených kloubech zkoumaných kartáč. Navzdory tomu, že hodnocení by mělo být dynamická, a to nejen chrupavky morfologie, ale i kostí, primární rentgenové kritéria progrese výzkumu gonartróza nebo koxartrózy by měla být v milimetrech výšky kloubního prostoru, protože tento ukazatel je mnohem citlivější než metody hodnocení vlivu bodového systému nebo v gesci . Osteofyty, a další změny základní kosti, které mají být studovány jako druhotné kritérií či měření v milimetrech sil nebo použitím publikovaných atlasů. Ve studii týkající se faktorů, které brání rozvoji osteoartrózy, hlavním kritériem je osteofyty, protože tato funkce je spojena s bolestí v kolenním kloubu, vstupuje do klasifikační kritéria ACR pro gonartróza a klasifikační kritéria radiografická Kellgren a gonartróza od Lawrence. Kritéria pro osteoartrózy rukou by měly být založeny na zveřejněny ve speciálních atlasů.

Provedení rentgenové studie zkoumaných kloubů při každé návštěvě je důležitou podmínkou pro adekvátní hodnocení progrese osteoartrózy. Rentgenové paprsky, které mají být provedeny přesně v souladu s podmínkami standardizovaného protokolu, který je vytvořen na základě publikovaných směrech, protože variabilita měří výška společného prostoru závisí na poloze pacienta (vertikální nebo hmotnosti ložiska, horizontální), postup a další faktory radiografii.

MRT

MRI umožňuje vizualizovat všechny struktury kloubu současně, což umožňuje vyhodnotit kloub jako orgán. MRI navíc umožňuje kvantifikovat řadu morfologických parametrů osteoartrózy. Vyvinuté neinvazivní metody pro kvantifikaci objemu kloubní chrupavky, její tloušťka, obsah vody, zejména v časných stádiích onemocnění, se v terapeutických studiích budou pravděpodobně v budoucnu široce využívat.

Ultrazvuk a scintigrafie

Informatika výpočetní tomografie, ultrazvuku a scintigrafie nebyla dostatečně studována, proto se tyto metody nedoporučují používat v dlouhodobých studiích.

Artroskopie

Artroskopie je schopna přímo vizualizovat kloubní chrupavku a další intraartikulární struktury, včetně menisku, synoviální membrány, vazů, chondrofytů. Pokusy o kvantifikaci těchto informací vedly k vývoji dvou typů semikvantitativních systémů. Jeden z nich kóduje informace o každém poškození chrupavky (hlavně - hloubky a oblasti zranění) v bodech, které jsou pak sčítají, druhý používá globální hodnotící lékař hryasha degenerace v různých odděleních, která je upevněna na VAS.

Informativní hodnota molekulárních markerů jako kritéria účinnosti patogenetické terapie osteoartrózy nebyla prokázána. Nicméně biologické markery mohou být použity k vyhodnocení účinku léků na určité patogenetické mechanismy, stejně jako ke studiu farmakodynamiky ve fázi I klinických studií.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],