Úroveň klinického výzkumu osteoartrózy

Preklinické studie zkoumají potenciální mechanismus účinku a terapeutické rozmezí (účinná - toxická dávka) léku.

Výsledky preklinické studie mohou zkrátit dobu trvání klinického hodnocení potenciálního léku, který modifikuje strukturu chrupavky.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klinické studie fáze I pro osteoartrózu

Studuje se farmakokinetika a bezpečnost léku a někdy se studuje i dávka léku. V závislosti na cílech jsou subjekty studie obvykle zdraví dobrovolníci nebo pacienti s osteoartrózou bez souběžné patologie. Pro studium bezpečnosti testovaného léku ve fázi I je optimální dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s jednou nebo více dávkami léku. Hodnocení účinnosti léčby může být druhořadým úkolem.

Klinické studie fáze II pro osteoartrózu

Cílem fáze II je stanovit ideální terapeutické rozmezí a dávkovací režimy studovaného léku. Délka studie a počet pacientů závisí na mechanismu účinku léku, jeho délce účinku, kritériích účinnosti, která budou použita v protokolu studie, variabilitě studovaných parametrů a populaci pacientů. V této a následných studiích je nutné stanovit minimální účinné a maximální tolerované dávky léku, jakož i profil účinku těchto dávek u pacientů s osteoartrózou.

Studie fáze II symptomatických léků by měla být placebem kontrolovaná, randomizovaná a dvojitě zaslepená. Účinnost lze prokázat během několika dnů od testování. K prokázání pomalého nástupu účinku léku nebo trvání dosaženého účinku může být nutná delší studie (v průběhu několika týdnů). Ještě delší studie může být nutná ke studiu bezpečnosti léku. Dlouhodobé studie symptomatických léků mohou vyžadovat podávání analgetik. Za tímto účelem by měla být krátkodobě působící analgetika podávána po vhodné vymývací době.

Klinické studie fáze III pro osteoartrózu

Cílem klinických studií fáze III je přesvědčivě prokázat účinnost a bezpečnost optimálních dávek studovaného léku a dávkovacích režimů. Během studie je hodnocen pouze jeden kloub (obvykle koleno, u bilaterální osteoartrózy - nejvíce postižený). V této fázi klinických studií je nutné definitivně stanovit dávky léku a dávkovací režim, které budou doporučeny pro použití v klinické praxi, pokračovat ve studiu jeho toxicity a porovnat testovaný lék s referenčním a/nebo placebem. Objem a délka trvání studie by měly být naplánovány tak, aby po uplynutí požadované doby byl zjištěn klinicky a statisticky významný rozdíl v parametrech účinnosti léku mezi hlavní a kontrolní skupinou pacientů. Požadovaný počet pacientů a délka trvání studie bezpečnosti léku se vypočítávají na základě doporučení pro chronická onemocnění v Pokynech pro průmysl.

Délka klinických studií fáze III, které hodnotily účinnost rychle působících symptomatických léků, by neměla překročit 4 týdny (někdy i výrazně kratší dobu). Pro objektivizaci studie je nezbytné dostatečné vymývací období (washout period). Pro hlubší studii bezpečnosti rychle působícího symptomatického léku může po krátké dvojitě zaslepené studii následovat delší dvojitě zaslepená nebo otevřená studie. Pro prokázání účinnosti pomalu působících symptomatických léků bude zapotřebí delší období a dodatečná úleva od bolesti.

Rozsah studie potřebný k prokázání účinnosti léků, které modifikují strukturu chrupavky, není definován. Doba trvání takové studie by neměla být kratší než 1 rok. Hlavním nebo primárním kritériem účinnosti by měly být strukturální změny v kloubech postižených osteoartrózou. Velikost studijní populace by měla být vypočítána na základě výsledků fáze II.

Klinické studie fáze IV pro osteoartrózu

Klinické studie fáze IV se provádějí poté, co příslušné orgány schválí klinické použití léku. Studie fáze IV se provádějí za účelem hlubšího studia klinických pozorování, což rozšiřuje seznam indikací. Studie dále zkoumá vzácné nežádoucí účinky a také účinnost dlouhodobé léčby testovaným lékem. Některé studie fáze IV mohou být otevřené.

Zařazení pacientů do studie

Pro studium symptomatického účinku testovaného agens je důležitá počáteční úroveň závažnosti symptomů, která nám umožní vyhodnotit jejich dynamiku. Následující kritéria jsou tedy povinná pro zařazení pacientů do studie účinnosti symptomatických léků:

• závažnost syndromu bolesti podle VAS není menší než 2,5 cm nebo podle 5bodové Likertovy stupnice - nejméně 1 bod;
• přítomnost určitých radiografických kritérií pro osteoartrózu, jako je stadium II (nebo vyšší) podle Kellgrena a Lawrence pro kolenní kloub (tj. přítomnost určitých oftalmologických vlákn) nebo stadium II (nebo vyšší) podle modifikované Croftovy škály pro kyčelní klouby.

Mezi kritéria pro zařazení do studie účinnosti léků, které modifikují strukturu chrupavky, patří povinná následující:

• studovat schopnost zabránit rozvoji změn charakteristických pro osteoartrózu stadia 0 nebo I na rentgenových snímcích dle Kellgrena a Lawrencea (tj. absence určitých osteofytů); studovat schopnost zpomalit patologický proces stadia II nebo III nebo zabránit jeho progresi dle Kellgrena a Lawrencea, u kterého stupeň zúžení kloubní štěrbiny umožňuje posoudit progresi onemocnění;
• Přítomnost bolesti ve studovaných kloubech v době zařazení nebo v anamnéze není nutná, dynamiku syndromu bolesti lze studovat jako sekundární (doplňkové) kritérium účinnosti.

Ve studiích léků, které modifikují strukturu chrupavky, je důležité vybrat subpopulaci pacientů s vysokým rizikem rychlé progrese osteoartrózy. K identifikaci takové subpopulace lze použít některé biologické markery, které dokáží predikovat progresi změn na rentgenových snímcích postižených kloubů.

Kritéria pro zařazení musí navíc zahrnovat věk a pohlaví sledovaných pacientů, jaká diagnostická kritéria budou použita a které klouby postižené osteoartrózou budou studovány (např. kolena nebo kyčle).

Kritéria pro vyloučení by měla být také jasně definována a měla by zahrnovat následující:

• závažnost symptomů osteoartrózy;
• stupeň radiografických změn;
• souběžná onemocnění;
• anamnéza peptického vředu (pokud existuje podezření na toxicitu léku pro gastrointestinální sliznici);
• souběžná terapie;
• těhotenství/antikoncepce;
• intraartikulární injekce depotních kortikosteroidů nebo kyseliny hyaluronové;
• přílivová laváž;
• přítomnost sekundární osteoartrózy.

Časový interval od poslední intraartikulární injekce depotního kortikosteroidu nebo kyseliny hyaluronové je důležitým kritériem pro vyloučení. Je nutné optimálně minimalizovat možný dopad intraartikulárních injekcí na symptomy osteoartrózy. Doporučený interval je alespoň 3 měsíce. Zkoušející může tento interval při použití kyseliny hyaluronové prodloužit, protože chybí spolehlivé údaje o délce trvání jejího symptomatického účinku. Při provádění dlouhodobých (více než 1 rok) studií je nutná stratifikace pacientů, kteří dostali intraartikulární injekce před zahájením studie.

Další kritéria pro vyloučení jsou:

• vážné trauma postiženého kloubu v průběhu 6 měsíců před zahájením studie;
• artroskopie do 1 roku před zahájením studie;
• poškození páteře nebo kloubů dolních končetin, doprovázené silným bolestivým syndromem, které může komplikovat posouzení vyšetřovaného kloubu;
• používání pomocných pomůcek pro pohyb pacientem (s výjimkou hole nebo berle);
• souběžná revmatická onemocnění (např. fibromyalgie);
• těžký celkový stav pacienta.

Ženy v plodném věku by měly být vyšetřeny na těhotenství a v případě zjištění těhotenství by měly být ze studie vyloučeny. Klinické charakteristiky pacientek by měly zahrnovat:

• lokalizace osteoartrózy;
• počet symptomatických kloubů s klinickými příznaky;
• přítomnost kloubů rukou postižených osteoartrózou (Heberdenovy uzliny, Bouchardovy uzliny, erozivní osteoartróza);
• trvání příznaků osteoartrózy;
• období od okamžiku diagnózy osteoartrózy;
• předchozí léčba (léky, dávky, délka léčby);
• anamnéza chirurgického ošetření vyšetřovaného kloubu (včetně artroskopie) s povinným uvedením dat;
• používání pomocných pomůcek (hole, berle, chrániče kolen);
• anamnéza intraartikulárních injekcí (lék, dávka, frekvence injekcí, délka léčby, počet cyklů) s uvedením dat posledních injekcí.

Klinické charakteristiky pacientů mohou navíc zahrnovat:

• kouření (kolik cigaret denně, jak dlouho kouří; pokud v současné době nekouří, kolik let kouří a jak dávno přestal kouřit);
• hormonální stav (postmenopauzální období);
• souběžná chronická onemocnění;
• souběžná léčba (např. estrogeny, protizánětlivé léky).

Studijní protokol je omezen na posouzení jedné skupiny kloubů (např. kolena nebo kyčle). V případě bilaterálních lézí se posuzuje kloub s nejvýraznějšími příznaky léze. Změny v kontralaterálním kloubu lze považovat za sekundární kritérium. Při studiu účinnosti potenciálních léků, které modifikují strukturu chrupavky, mohou být změny v kontralaterálním kloubu, který byl na začátku studie intaktní nebo s minimálními změnami, klinicky a statisticky významné. Tuto skutečnost je nutné vzít v úvahu při sestavování studijního protokolu a analýze výsledků.

Během fyzikálního vyšetření zkoumaných kloubů je třeba věnovat pozornost přítomnosti zánětu (např. kloubní výpotek), sníženému rozsahu pohybu, deformitám a kloubním kontrakturám. Přítomnost těžké valgózní/varózní deformity velkých kloubů je vylučovacím kritériem.

Při posuzování stupně funkční poruchy ve studovaném kloubu je nutné před zahájením studie použít systém WOMAC nebo AFI Lekena.

Na začátku a na konci studie by mělo být provedeno celkové fyzikální vyšetření.

Důležitou podmínkou pro zařazení pacienta do studie je podepsání informovaného souhlasu s účastí ve studii, vypracovaného v souladu s Helsinskou deklarací, naposledy revidovanou, a schváleného příslušnou strukturou výzkumné instituce.

Postup pro provádění klinického hodnocení

Studie účinnosti léků používaných u osteoartrózy by měly být kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené a studie s paralelními skupinami. Na začátku studie se používají screeningové a vstupní (randomizační) návštěvy, během kterých se shromažďuje anamnéza, provádějí se krevní testy a další analýzy, kontroluje se, zda pacient splňuje kritéria pro zařazení atd.; poté jsou pacienti randomizováni podle předem vyvinutého schématu.

Při každé návštěvě je kromě vyšetření postiženého kloubu nutné také změřit krevní tlak, puls, určit tělesnou hmotnost pacienta a zeptat se ho na nežádoucí účinky léčby. Pro objektivizaci získaných informací by měl být pacient vyšetřen stejným lékařem, nejlépe ve stejnou denní dobu a den v týdnu po celou dobu vyšetření.

Při tvorbě protokolu studie je nutné identifikovat primární (nejlépe jedno) kritérium účinnosti. Volba tohoto/těchto kritérií závisí na cílech studie a třídě testovaného léčiva. Pro posílení designu studie by měl být protokol doplněn o jedno nebo více sekundárních kritérií.

Požadavky na dobu vymývání

Všechny léky proti bolesti a protizánětlivé léky, včetně lokálních léků, musí být na určitou dobu vysazeny před zahájením léčby testovaným symptomatickým lékem. Délka tohoto období je určena dobou potřebnou k odeznění klinického účinku (např. 5 poločasů rozpadu léku). Během vymývacího období mohou pacienti užívat paracetamol až do 4 mg/den (v USA) a až do 3 mg/den (v evropských zemích). I druhý jmenovaný se vysazuje s přihlédnutím k tomu, že do začátku užívání testovaného léku jeho účinek ustal. Zhoršení příznaků osteoartrózy během vymývacího období musí být zaznamenáno v protokolu.

Při provádění studií léčiv, která modifikují strukturu chrupavky, není vymývací období nutné. Pokud je potřeba studovat symptomatický účinek testované látky, je vymývací období zahrnuto v protokolu.

Účel studovaného léku

Kontrolní léky mohou zahrnovat placebo nebo účinnou látku, jako je analgetikum nebo NSAID. Výhodou druhého jmenovaného je schopnost prokázat superioritu studované látky oproti lékům, které se v současnosti široce používají. V případě použití referenčního léku jako kontroly je zapotřebí větší počet pacientů. Intraartikulární injekce často vedou k placebo efektu, proto by studie účinnosti léků podávaných intraartikulárně měly být placebem kontrolované.

Topické přípravky by měly být pacientům podávány ve stejných obalech jako srovnávací přípravky (lék nebo placebo). Placebo by mělo zcela napodobovat studovaný přípravek vzhledem, vůní a lokálním účinkem na kůži. Jasné pokyny k použití přípravku by měl pacientovi poskytnout lékař osobně, písemně a měly by být také součástí informovaného souhlasu. Správnost použití přípravku se kontroluje zvážením tuby s mastí, gelem nebo jinou formou vrácenou pacientem nebo změřením objemu tekutiny v lahvičce.

Typ přípravků pro perorální a parenterální podání (včetně intraartikulárního) a jejich balení by měly být shodné s přípravky pro srovnávací podání nebo placebo. Perorální přípravky se nejlépe podávají v blistrech s nálepkami s přesným datem a časem vydání. Příjem léku pacienty se sleduje počítáním nepoužitých tablet (pilulek, kapslí).

Současně podávané léky (např. analgetika nebo NSAID ve studiích s léky modifikujícími chrupavku) mohou být podávány v lahvičkách. Použité tablety se počítají při každé návštěvě. Současně podávaná analgetika nebo protizánětlivé léky by se neměly užívat večer před návštěvou nebo v den návštěvy, protože by to mohlo ovlivnit posouzení bolesti.

Pokud není možné zajistit, aby testovaný lék podávaný parenterálně byl identický s komparátorem, měla by samotné podání provést třetí strana (např. jiný lékař nebo zdravotní sestra), aniž by pacient a zkoušející informovali, který lék byl podán.

Před intraartikulárními injekcemi se z kloubní dutiny odstraní výpotek a jeho objem se zaznamená do protokolu.

Farmakoekonomická analýza by měla být součástí všech klinických studií osteoartrózy.

Současná léčba osteoartrózy léky

Je nelogické očekávat, že se pacienti budou účastnit dlouhodobé studie bez dalšího užívání symptomatických léků. Proto by užívání analgetik mělo být povoleno, ale omezeno. Seznam léků, maximální dávky a doba podávání jsou omezené (léky proti bolesti by se neměly užívat den před návštěvou a v den návštěvy). Protokol musí nutně obsahovat část s uvedením užívání analgetik a NSAID a provádění intraartikulárních injekcí. Pokud intraartikulární podávání depotních kortikosteroidů není součástí studijního protokolu, je jejich užívání zakázáno.

Současná léčba může ovlivnit adekvátní posouzení účinnosti DMO AD. V dlouhodobých studiích však není praktické ani etické vyloučit všechny souběžně podávané léky. Vyloučeny by měly být pouze ty, které mohou ovlivnit strukturu kloubů. Současná léčba by měla být standardizována, monitorována a zaznamenána v protokolu při každé návštěvě. Jak již bylo uvedeno, upřednostňuje se paracetamol. V den návštěvy ani večer před návštěvou by se neměly užívat žádné souběžně podávané léky.

Současná nefarmakologická terapie (fyzioterapie, ergoterapie, cvičební terapie) by měla být také standardizována a uvedena do souladu s protokolem tak, aby neovlivnila výsledek studie. Protokol by měl obsahovat část, která zaznamenává informace o změnách tělesné hmotnosti (snížení/zvýšení), používání pomocných pomůcek (hole, berle atd.), jakož i o určení nebo změně postupů atd.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorní testy

U většiny multicentrických studií by se rutinní laboratorní testy ( kompletní krevní obraz, analýza moči, biochemie krve) měly provádět v centrálních laboratořích.

Rutinní analýza synoviální tekutiny by měla zahrnovat vyšetření buněk a krystalů.

Nežádoucí účinky jsou zaznamenávány do protokolu při každé návštěvě a mezi návštěvami. Uvádí se datum výskytu, závažnost, vztah ke studovanému léku (souvisí/nesouvisí), předepsaná léčba a její trvání, odeznění nežádoucího účinku.

Porušení protokolu

Opakované porušení protokolu pacientem je důvodem k jeho/jejímu vyloučení ze studie. Musí být specifikovány důvody pro ukončení účasti ve studii z důvodu porušení protokolu. Může se jednat o užívání léků, které nejsou pro tuto studii povoleny, používání pomocných zařízení pro úlevu od bolesti atd.

Kritéria pro účinnost léčby osteoartrózy

V klinických studiích osteoartrózy je nutné používat publikovaná kritéria, která použili i jiní autoři ve svých studiích, což umožňuje srovnání výsledků studií různých látek. Hlavní seznam kritérií zahrnuje ukazatele:

• bolest;
• fyzická funkce;
• celkové posouzení stavu pacienta;
• Rentgenové vyšetření nebo jiné zobrazovací metody (pro studie v délce 1 roku).

Mezi další výkonnostní kritéria, která se doporučuje zahrnout do protokolu, patří následující ukazatele:

• kvalita života (povinné) a
• Celkové posouzení lékařem.

Mezi kritéria výběru pro studie osteoartrózy patří ukazatele:

• zánět;
• biologické markery;
• ztuhlost;
• vyžadující výkon určitého množství práce (čas potřebný k překonání určité vzdálenosti, zdolání určitého počtu schodů, síla zápěstí atd.);
• počet exacerbací;
• užívání analgetik;
• rozsah pohybu;
• vzdálenost mezi kotníky;
• vzdálenost mezi mediálními kondyly stehenních kostí;
• obvod kloubu atd.

Primárním kritériem účinnosti symptomatických léků je bolest. Její vyšetření by mělo být prováděno v pravidelných intervalech, jejichž délka závisí na zkoumaném kloubu a cílech studie (alespoň 1 měsíc).

Závažnost bolesti v postiženém kloubu by měla být posouzena pomocí 5bodové Likertovy škály (0 - žádná bolest, 1 - mírná bolest, 2 - středně silná bolest, 3 - silná bolest, 4 - velmi silná bolest) nebo 10cm VAS. Dále je nutné specifikovat, co bolest spouští (např. nošení těžkých předmětů, cvičení, chůze do schodů) a/nebo kdy se bolest objevuje (např. v noci, v klidu). Pro další charakterizaci bolesti lze použít některé systémy pro hodnocení zdraví (WOMAC, HAQ, AIMS).

Pro posouzení funkce postižených kolenních a/nebo kyčelních kloubů u pacientů s osteoartrózou se doporučuje použít WOMAC nebo AFI Lequesne, v menší míře HAQ a AIMS.

Celkový stav pacienta by měl být posouzen samotným pacientem a lékařem pomocí Likertovy škály neboli VAS.

Stanovení kvality života pacientů s osteoartrózou v průběhu studie je povinné, ačkoli se netýká primárních kritérií. Konečná volba systému hodnocení kvality života (např. SF-36, EuroQol) je na výzkumníkovi.

Informativnost výše uvedených výběrových kritérií nebyla s konečnou platností stanovena, proto jejich zahrnutí do výzkumného protokolu není povinné.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metody diagnostiky osteoartrózy

Ve studiích léků modifikujících chrupavku je primárním kritériem účinnosti posouzení morfologie postiženého kloubu, které se provádí pomocí nepřímých (rentgen, ultrazvuk, MRI) a přímých (artroskopie) zobrazovacích metod. Klinické sledování pacientů užívajících tyto léky se provádí v intervalech 3 měsíců nebo kratších.

Rentgen

Vyhodnocují se rentgenové snímky jednoho kloubu ( koleno, kyčel ) nebo postižených kloubů vyšetřované ruky. Přestože je nutné vyhodnotit dynamiku nejen morfologie chrupavky, ale i kosti, primárním radiografickým kritériem pro studium progrese gonartrózy nebo koxartrózy by mělo být měření výšky kloubní štěrbiny v milimetrech, protože tento ukazatel je citlivější než metody hodnocení bodovým systémem nebo stupni. Osteofytóza a další změny v podkladové kosti by měly být studovány jako sekundární kritéria, buď měřením v milimetrech, nebo stupni s využitím publikovaných atlasů. Při studiu faktorů bránících rozvoji osteoartrózy je primárním kritériem osteofytóza, protože tento příznak je spojen s bolestí v kolenním kloubu, je zahrnut v klasifikačních kritériích ACR pro gonartrózu a je kritériem pro radiografickou klasifikaci gonartrózy podle Kellgrena a Lawrence. Kritéria pro osteoartrózu rukou by měla vycházet z kritérií publikovaných ve speciálních atlasech.

Provedení rentgenového vyšetření zkoumaných kloubů při každé návštěvě je důležitou podmínkou pro adekvátní posouzení progrese osteoartrózy. Radiografie by měla být prováděna v přísném souladu s podmínkami standardizovaného protokolu, který je vyvinut na základě publikovaných doporučení, protože variabilita měření výšky kloubní štěrbiny závisí na poloze pacienta (vzpřímená nebo s váhou, horizontální), samotném rentgenovém postupu a dalších faktorech.

Magnetická rezonance

Magnetická rezonance (MRI) umožňuje vizualizaci všech kloubních struktur současně, což umožňuje vyhodnotit kloub jako orgán. Kromě toho MRI umožňuje kvantitativní vyhodnocení řady morfologických parametrů osteoartrózy. Vyvinuté neinvazivní metody pro kvantitativní hodnocení objemu kloubní chrupavky, její tloušťky a obsahu vody, zejména v raných stádiích onemocnění, budou pravděpodobně v budoucnu široce využívány v terapeutických studiích.

Ultrazvuk a scintigrafie

Informační obsah počítačové tomografie, ultrazvuku a scintigrafie nebyl dostatečně prozkoumán, proto se uvedené metody nedoporučují pro použití v dlouhodobých studiích.

Artroskopie

Artroskopie umožňuje přímo vizualizovat kloubní chrupavku a další intraartikulární struktury, včetně menisků, synovie, vazů a chondrofytů. Pokusy o kvantifikaci těchto informací vedly k vývoji dvou typů semikvantitativních skórovacích systémů. Jeden kóduje informace o každé lézi chrupavky (primárně hloubku a oblast poškození) do skóre, která se poté sčítají; druhý využívá celkové hodnocení degenerace chrupavky v různých kompartmentech lékařem, které se zaznamenává na VAS.

Informativnost molekulárních markerů jako kritérií účinnosti patogenetické terapie osteoartózy nebyla prokázána. Biologické markery však lze využít k posouzení vlivu léků na určité patogenetické mechanismy a také ke studiu farmakodynamiky v klinických studiích fáze I.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]