Syndrom imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, enteropatie (IPEX)

Imunodysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie (vázaná na chromozom X - IPEX) je vzácné, závažné onemocnění. Poprvé bylo popsáno před více než 20 lety ve velké rodině, kde byla identifikována dědičnost vázaná na pohlaví.

Patogeneze syndromu X-vázané imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Bylo prokázáno, že IPEX se vyvíjí v důsledku zhoršené regulace funkcí CD4+ buněk ve formě zvýšené aktivity T-buněk a hyperprodukce cytokinů. Modelem IPEX jsou myši „Scurfy“ (sf). Onemocnění u nich je vázané na chromozom X a je charakterizováno kožními lézemi, vývojovým zpožděním, progresivní anémií, trombocytopenií, leukocytózou, lymfadenopatií, hypogonadismem, infekcemi, průjmem, střevním krvácením, kachexií a předčasnou smrtí. Imunologické studie odhalily zvýšenou aktivitu CD4+ buněk a hyperprodukci cytokinů (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y a TNF-a). V roce 2001 byla u myší detekována mutace v genu f0xp3. Tento gen kóduje protein scurfin, který se podílí na regulaci transkripce genů.

Gen f0xp3 zodpovědný za vývoj IPEX je mapován na Xp11.23-Xq13.3 poblíž genu WASP. Je specificky exprimován regulačními T buňkami CD4+CD25+. Mutace v tomto genu byly identifikovány u pacientů s IPEX.

Za normálních okolností autoreaktivní T a B buňky podléhají během zrání rychlé eliminaci. Spolu s pasivními mechanismy autotolerance se tohoto procesu účastní i regulační CD4+ T buňky (T buňky), které udržují periferní autotoleranci potlačením aktivace a expanze autoreaktivních T lymfocytů. Většina CD4+ T buněk konstitučně exprimuje CD25.

Gen F0xp3 kódující protein scurfin, který inhibuje transkripci, je specificky exprimován na CD25+ CD4+ T buňkách v brzlíku a periferii. CD25+ CD4+ T buňky jsou populací funkčně zralých lymfocytů, které rozpoznávají širokou škálu „vlastních“ a „cizích“ antigenů. Absence T buněk v brzlíku vede k rozvoji autoimunitních onemocnění. Bylo prokázáno, že CD25+ CD4+ T buňky v periferní krvi exprimují f0xp3 a jsou schopny potlačit aktivaci a expanzi jiných T buněk. Aktivace CD25-CD4+ T buněk stimulací TCR indukuje expresi f0xp3 a f0xp3+ CD25-CD4+ T buňky mají stejnou supresivní aktivitu jako CD25+ CD4+ T buňky. Buňky CD25-Tr se mohou po stimulaci antigenem stát CD25+.

Příznaky syndromu X-vázané imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Hlavními příznaky syndromu X-vázané imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie jsou endokrinopatie, celiakie-negativní enteropatie, ekzém, autoimunitní hemolytická anémie. Klinické projevy se obvykle rozvíjejí v perinatálním období nebo v prvních měsících života. Byly popsány ojedinělé případy „pozdního nástupu“ IPEX (po prvním roce života a dokonce i u dospělých).

Prvními příznaky syndromu vázané na X chromozom, polyendokrinopatie a enteropatie jsou typicky diabetes mellitus 1. typu a enteropatie, reprezentované sekrečním průjmem nebo ileem. U pacientů s diabetem je i přes užívání inzulinu obtížné dosáhnout stavu euglykémie. Příčinou diabetu u IPEX je destrukce buněk ostrůvků v důsledku zánětu, a nikoli jejich ageneze, jak se dříve předpokládalo. Průjem se někdy vyvine před zahájením krmení a vždy se s krmením zhoršuje, což často vede k nemožnosti enterální výživy. Použití agliadinové diety je ve většině případů neúčinné. Průjem je často doprovázen střevním krvácením.

Další klinické příznaky syndromu X-vázané imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie se vyskytují hlavně u pacientů starších tří let. Jak již bylo uvedeno výše, patří mezi ně ekzém (exfoliativní nebo atopická dermatitida), trombocytopenie, Coombs-pozitivní hemolytická anémie, autoimunitní neutropenie, lymfadenopatie, hypotyreóza. U pacientů bez diabetu mellitus se často rozvíjí polyartritida, astma, ulcerózní kolitida, membranózní glomerulonefropatie a intersticiální nefritida, sarkoidóza, periferní polyneuropatie.

Infekční projevy (sepse, včetně sepse spojené s katétrem, peritonitida, pneumonie, septická artritida) nejsou vždy komplikací imunosupresivní terapie. Hlavními patogeny infekcí jsou enterokoky a stafylokoky. Příčinami zvýšené náchylnosti k infekcím může být imunitní dysregulace a/nebo neutropenie. K infekci přispívá přítomnost enteropatie a kožních lézí.

Porucha růstu může začít prenatálně a kachexie je běžným rysem IPEX syndromu. OCA se rozvíjí z několika příčin: enteropatie, špatně kompenzovaný diabetes mellitus, zvýšené uvolňování cytokinů.

Nejčastějšími příčinami úmrtí pacientů jsou krvácení, sepse, nekontrolovaný průjem a komplikace diabetu. Fatální následky jsou často spojeny s očkováním, virovými infekcemi a dalšími exogenními imunostimulačními účinky.

Laboratorní nálezy syndromu vázané na X imunitní dysregulaci, polyendokrinopatie a enteropatie

Poměr CD4+/CD8+ v subpopulacích periferních T-lymfocytů je u většiny pacientů normální. Počet HLA-DR+ a CD 25+ T buněk je zvýšený. Proliferativní odpověď lymfocytů na mitogeny je mírně snížená nebo normální. Stimulace lymfocytů mitogeny in vitro vede ke zvýšené expresi IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 a snížené expresi INF-γ. U většiny pacientů jsou sérové koncentrace imunoglobulinů IgA, IgG a IgM normální, pouze v ojedinělých případech byla zjištěna hypogamaglobulinémie, snížená produkce specifických protilátek po očkování a snížená proliferativní aktivita T buněk. Koncentrace IgE je zvýšená. Často je zjištěna eoinofilie. U většiny pacientů se nacházejí autoprotilátky; jedná se o protilátky proti buňkám pankreatických ostrůvků, inzulínu, glutamové dekarboxyláze (GAD), hladkému svalstvu, erytrocytům, střevnímu epitelu, gliadinu, ledvinovým antigenům, hormonům štítné žlázy a keratinocytům.

Histologické vyšetření odhaluje atrofii střevní sliznice, infiltraci lamina propria a submukózní vrstvy zánětlivými buňkami. Zánětlivá infiltrace je přítomna v mnoha orgánech. Ve slinivce břišní - ložiska zánětu a snížení počtu nebo absence buněk ostrůvků; v játrech - cholestáza a tuková degenerace; v kůži - infiltrace imunitními buňkami a změny charakteristické pro psoriatickou dysplazii; v ledvinách - tubulointersticiální nefritida, fokální tubulární aplazie, membránová glomerulopatie a granulární imunitní depozita v bazálních membránách glomerulů a tubulů.

Léčba syndromu vázané na X imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie

Chronická imunosupresivní terapie, včetně cyklosporinu A, takrolimu, kortikosteroidů, infliximabu a rituximabu, má u některých pacientů pozitivní účinek. Dlouhodobé užívání takrolimu je omezeno kvůli toxicitě. Ve většině případů i přes léčbu onemocnění nadále stabilně progreduje.

Transplantace kmenových buněk byla provedena pouze u několika pacientů a dostupné výsledky nám neumožňují posoudit její účinnost u IPEX syndromu.