Malárie

Malárie (anglicky malaria; francouzsky paludisme) je akutní antroponotické přenosné protozoální onemocnění s přenosným mechanismem infekce, charakterizované výraznými příznaky intoxikace, cyklickým průběhem se střídavými atakami horečky a obdobími apyrexie, zvětšenou slezinou a játry, rozvojem hemolytické anémie s progradovaným průběhem a relapsy onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Zdrojem infekčního agens je nemocný člověk nebo parazitonoš, jehož krev obsahuje gametocyty. Malárie je přenosná infekce přenášená štípnutím komárem. Gametocyty P. vivax, P. ovale a P. malariae se v krvi nacházejí v prvních dnech onemocnění; jejich počet se zvyšuje po několika cyklech erytrocytární schizogonie. Při infekci P. falciparum se člověk stává zdrojem infekce 10–12 dní po nástupu parazitémie a může jím zůstat 2 měsíce i déle.

U malárie jsou možné různé mechanismy přenosu infekce:

Mechanismus přenosu (bodnutí komárem)

Tento mechanismus je hlavní, zajišťující existenci plazmodií jako biologického druhu. Zdrojem infekce je člověk (nemocný malárií nebo nosič parazita), v jehož krvi se nacházejí zralé gametocyty (samčí a samičí reprodukční buňky parazita). Přenašeči malárie jsou pouze samičky komárů rodu Anopheles.

V komářím žaludku, kam se s krví dostávají samčí a samičí gametocyty uvnitř erytrocytů, dochází k jejich dalšímu zrání (po lýze erytrocytů), fúzi a mnohočetnému dělení za vzniku sporozoitů, které se hromadí ve slinných žlázách komára. Nepohlavní formy parazita (trofozoiti, schizonti) po vstupu do komářího žaludku hynou.

V lidském těle tedy dochází k nepohlavní cestě vývoje parazita (schizogonie) s tvorbou a akumulací gametocytů a v těle komára k sexuální cestě (sporogonie), ke splynutí samčích a samičích gametocytů s jejich dalším vývojem a tvorbou sporozoitů.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vertikální přenosový mechanismus

Vertikální mechanismus přenosu (z matky na plod) nebo z matky na novorozence (během porodu - parenterální mechanismus). Při vertikálním přenosu se plod zřídka infikuje přes placentu. Častěji k infekci dochází během porodu, když se do krevního oběhu novorozence dostane určité množství mateřské krve, v jejíchž erytrocytech se nacházejí nepohlavní formy parazita.

Parenterální mechanismus přenosu

Parenterální mechanismus infekce vede k rozvoji tzv. schizontní malárie. Realizuje se při krevních transfuzích nebo méně často při porušení asepse při injekcích (například u drogově závislých používajících stejnou stříkačku). V případě infekce během krevní transfuze je zdrojem infekce dárce-parazitonosič, často se sublatentní parazitémií (počet parazitů je menší než pět v jednom μl krve). Proto je v oblastech světa endemických pro malárii nutné používat kromě parazitologických metod (detekce parazita v preparátech tlustých kapek a krevních nátěrech) i sérologické (imunologické) metody laboratorní diagnostiky malárie (RNIF, ELISA atd.) ke kontrole dárcovské krve. Vzhledem k tomu, že při parenterální infekci se obvykle zavádí jen několik parazitů (zejména při injekcích), může se inkubační doba prodloužit na 3 měsíce (při masivní infekci může být inkubační doba naopak velmi krátká - několik dní), což je důležité vědět při diagnostice malárie u pacientů po operaci a drogově závislých.

Podmínky šíření malárie

Pro šíření malárie v určitém regionu (zemi, území, oblasti) jsou nezbytné následující podmínky:

1. Zdroj infekce (pacient s malárií nebo nosič parazitů).
2. Přítomnost účinného přenašeče (komáři rodu Anopheles). Náchylnost k malarickým parazitům je hlavní vlastností specifického druhu komárů rodu Anopheles. Počet komárů rodu Anopheles mezi populacemi jiných druhů není tak vysoký jako u komárů nemalarických a jen zřídka se vážně obtěžují svými kousnutími. Nicméně i malé druhy za jiných příznivých okolností (blízkost míst rozmnožování komárů k lidským obydlím) mohou hrát poměrně vážnou roli. Více než 70 druhů komárů rodu Anopheles (z více než 200 známých druhů) může sloužit jako účinní přenašeči malárie.
3. Příznivé klimatické podmínky: průměrná denní teplota vzduchu nad 16 °C a přítomnost hnízdišť komárů: vodní plochy, nádrže, zavlažovací stavby atd. Minimální průměrná denní teplota vzduchu potřebná pro vývoj v těle komára Pl. vivax je 16 °C, u Pl. falciparum - 18 °C, při nižší teplotě ke sporogonii nedochází. Doba trvání sporogonie je kratší, čím vyšší je teplota (do určité úrovně, protože průměrná denní teplota 30 °C a vyšší je pro sporogonii nepříznivá). Při optimální průměrné denní teplotě (25-26 °C) trvá sporogonie u Pl. vivax 8-9 dní, u Pl. falciparum - 10-11 dní.

Celou oblast rozšíření malárie na zeměkouli (mezi 45° s. š. a 40° j. š. až 64° s. š. a 45° j. š. v různých letech) zabírá malárie druhu vivax. Oblasti výskytu malárie druhu falciparum a malárie druhu malariae jsou poněkud menší kvůli vyšší teplotě potřebné pro účinnou sporogonii; oblast výskytu malárie druhu ovale se nachází ve dvou oblastech, které spolu územně nesouvisejí: tropická Afrika a státy západní části Tichého oceánu (Indonésie, Vietnam, Filipíny, Nová Guinea atd.). V horských zemích se ohniska malárie mohou tvořit v nadmořské výšce až 1000 m v mírném klimatickém pásmu a až 1500–2500 m v subtropickém a tropickém pásmu, přičemž ohniska pouze malárie druhu vivax se vyskytují ve vysokých nadmořských výškách (1000–1500 m a výše).

Malárie se vyznačuje výraznou sezónností. V mírném a subtropickém podnebí se sezóna malárie dělí na období efektivní komáří infekce, přenosu infekce a masových projevů onemocnění. Začátek období efektivní komáří infekce (za přítomnosti zdroje infekce - pacientů, nositelů parazitů) se shoduje s okamžikem stabilního zvýšení průměrné denní teploty na 16 °C. Začátek přenosového období je spojen s dokončením sporogonie v těle komára, která závisí na konkrétních průměrných denních teplotách daného roku. V Moskevské oblasti může přenosové období malárie vivax dosáhnout 1,5-2 měsíců nebo i více, až do prvních podzimních mrazů. Hranice období masových projevů jsou méně definované. V ohniscích, kde se přenáší pouze třídenní malárie, může masová morbidita začít dlouho před začátkem přenosového období. Pozorované případy jsou primárními projevy malárie vivax s dlouhou inkubační dobou (3-10 měsíců) v důsledku infekce v předchozí sezóně a zachováním hypnozoitů v játrech (bez primárních projevů s krátkou inkubační dobou), a také vzdálenými exoerytrocytárními relapsy (po sérii atak malárie s krátkou inkubační dobou v předchozí sezóně, bez adekvátní antirelapsové terapie).

Náchylnost k malárii je univerzální. Výsledek infekce po vstupu patogenu do krevního oběhu a klinický průběh onemocnění jsou určeny individuálním imunologickým stavem, aktivitou nespecifických vrozených faktorů rezistence, intenzitou postinfekční imunity a u novorozenců hladinou specifických protilátek třídy G přijatých od matky. Výjimkou jsou domorodí obyvatelé západní Afriky a Nové Guineje, kteří jsou většinou imunní vůči infekci Pl. vivax, což je spojeno s geneticky podmíněnou absencí erytrocytárních izoantigenů skupiny Duffy, které působí jako receptory pro merozoity Pl. vivax. V tomto regionu jsou proto případy infekce malárií způsobené vivaxem pozorovány výrazně méně často než v jiných oblastech tropické Afriky.

Lidé, kteří jsou nositeli abnormálního hemoglobinu (talasemie, srpkovitá anémie, hemoglobin E, C atd.), s abnormalitami ve struktuře cytoskeletu erytrocytů (hereditární sférocytóza, jihovýchodní ovalocytóza, hereditární eliptocytóza) nebo kteří mají deficit enzymu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy erytrocytů, mají relativní odolnost vůči infekci všemi typy plazmodií. V případě infekce malárií probíhají mírně, počet parazitů v krvi zůstává na relativně nízké úrovni a případy maligní progrese (mozková malárie - falciparum) prakticky chybí. Na druhou stranu, lidé s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy jsou při užívání řady antimalarik (primachin, chinin atd.) ohroženi rozvojem akutní hemolýzy. Mechanismy přirozené rezistence vůči různým typům malárie jsou stále do značné míry nejasné a nadále se studují.

Novorozenci mají také určitou odolnost vůči infekci všemi formami malárie. To je způsobeno:

1. přítomnost pasivní imunity v důsledku protilátek třídy G, které novorozenec obdržel od hyperimunní matky (v oblastech s vysokým výskytem malárie);
2. udržení specifické imunity po narození díky protilátkám třídy A, které novorozenec přijímá s mateřským mlékem;
3. přítomnost fetálního hemoglobinu u novorozence, který je pro výživu malarického parazita málo užitečný.

Po prvních třech až šesti měsících života mají novorozenci výrazně zvýšené riziko vzniku těžkých, maligních forem malárie způsobené virem falciparum (změna červených krvinek obsahujících fetální hemoglobin na červené krvinky obsahující normální hemoglobin; přechod na smíšenou výživu - příjem kyseliny para-aminobenzoové, nezbytné pro vývoj parazita, která v mateřském mléce chybí).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Imunita u malárie

Imunita vůči malárii je nesterilní, druhově a kmenově specifická, nestabilní a krátkodobá. Pro udržení ochranné hladiny protilátek je nezbytná neustálá antigenní stimulace ve formě opakovaných malarických infekcí. Imunita vůči Pl. malariae a Pl. vivax se vytváří dříve a udržuje déle než vůči Pl. falciparum. Antimalarická imunita zahrnuje buněčné a humorální reakce. Imunitní procesy, které stimulují syntézu protilátek, začínají fagocytózou malarických parazitů makrofágy. To se projevuje hyperplazií histiofagocytárního systému sleziny, jater a kostní dřeně.

Prevalence malárie

Ze čtyř druhů lidských patogenů malárie je P. vivax nejběžnějším na světě. V subtropech a tropech převládají v genofondu populace P. vivax sporozoiti. Způsobují onemocnění po krátké inkubaci (10-21 dní). Na africkém kontinentu se P. vivax neustále vyskytuje v zemích východní Afriky u Arabů, Indů, Etiopanů a Evropanů. V zemích západní Afriky, které jsou osídleny převážně zástupci negroidní rasy, se P. vivax nevyskytuje, což je vysvětleno geneticky podmíněnou vrozenou imunitou afrických černochů vůči P. vivax [erytrocyty postrádají receptor pro merozoity P. vivax - Duffyho izoantigeny (Fy ^d nebo Fy ^b )]. Areál P. ovale je malý a skládá se ze dvou částí. Hlavní, africká část zabírá tropickou Afriku od Gambie na severu po Kongo na jihu kontinentu. Druhou částí areálu jsou země západního Tichého oceánu a jihovýchodní Asie. Geografický rozsah tropické malárie dosahuje 40° severní šířky a 20° jižní šířky. P. falciparum způsobuje až 50 % případů malárie na světě. Čtyřdenní malárie se v současnosti vyskytuje v Africe, některých oblastech Střední a Jižní Ameriky, Karibiku a jihovýchodní Asii.

Většina lidí je náchylná k malárii. Výjimkou je domorodé obyvatelstvo západní Afriky. Hyperendemické oblasti tropické Afriky, kde převládá P. falciparum, se vyznačují relativně stabilní imunitní strukturou domorodého obyvatelstva:

• Děti mladší 6 měsíců neonemocní díky pasivní imunitě, kterou získaly od matky:
• Většina dětí ve věku 6–24 měsíců je infikována bakterií P. falciparum; pasivní imunita vybledla, aktivní imunita se ještě nevyvinula; tato skupina má nejvyšší úmrtnost na malárii:
• U dětí starších 2 let je P. falciparum detekován méně často, průběh malárie je zmírněn v důsledku získané imunity a intenzita parazitémie s věkem klesá:
• U dospělých je P. falciparum zřídka detekován kvůli vysokému imunitnímu napětí, při infekci se nevyskytují žádné klinické projevy.

Tropickou malárii snadno snášejí i nositelé abnormálního hemoglobinu S (srpkovitá anémie) a lidé s některými dalšími geneticky podmíněnými abnormalitami hemoglobinu a enzymů červených krvinek (deficit G-6-PDH).

Historie výzkumu malárie

Studium malárie (jedné z nejstarších lidských nemocí) je neoddělitelně spjato s historií lidské civilizace. Předpokládá se, že malárie se na Zemi začala šířit (z africké oblasti Středomoří) asi před 10 000 lety v důsledku intenzivního rozvoje zemědělství, obchodu a objevování nových zemí. Ve starověkých egyptských papyrech, starověké čínské literatuře a kánonech klasické staroindické medicíny (ájurvédy) se dochovaly popisy klinického obrazu a epidemií malárie; i tehdy se předpokládala možná souvislost mezi rozvojem nemoci a bodnutím komáry. Později (5.-6. století př. n. l.) starořečtí lékaři: Hippokrates, Heradotus, Empedokles, podrobně popsali klinický obraz malárie. Hippokratovi se připisuje odlišení malárie od skupiny horečnatých onemocnění: navrhl rozlišovat 3 formy onemocnění: „každodenní“ (denní záchvaty), „terciální“ (záchvaty obden) a „kvartální“ (záchvaty každé 2 dny).

Začátek éry vědeckých objevů ve studiu malárie je spojován s rokem 1640, kdy španělský lékař a conquistador Juan del Vego poprvé použil k léčbě pacientů s malárií nálev z kůry chininovníku, který dříve používali Indiáni z Peru a Ekvádoru jako antipyretikum. Zásluhu na pojmenování nemoci „malárie“ (italsky: „mal aria“ – špatný vzduch) má Ital Lancisi (1717), který spojoval infekci lidí malárií prostřednictvím „jedovatých“ výparů z bažin. V roce 1880 francouzský lékař A. Laveran, působící v Alžírsku, podrobně popsal morfologii patogena malárie. V roce 1897 anglický vojenský lékař Ronald Ross v Indii stanovil mechanismus přenosu malárie.

V současné době je malárie jedním z nejzávažnějších zdravotních problémů pro více než 100 zemí Afriky, Asie a Jižní Ameriky, přičemž přibližně polovina světové populace žije v ohrožení nákazy malárií. Téměř všechny země v Evropě a Severní Americe každoročně registrují stovky importovaných případů malárie u lidí přijíždějících z regionů, kde je rozšířená, počet případů tzv. letištní malárie roste. Podle WHO onemocní malárií každý rok na světě 200–250 milionů lidí, přičemž nejméně 80 % všech případů malárie je registrováno v afrických zemích ležících jižně od Sahary. Každý rok na malárii zemře 1 až 2 miliony lidí, zejména dětí mladších 5 let. Sociální a ekonomické ztráty jen v Africe se odhadují na 2 miliardy amerických dolarů ročně. Od roku 1998 je pod záštitou WHO, Světové banky a UNICEF realizován vědecko-praktický program (Roll Back Malaria Initiative) zaměřený na kontrolu malárie (zejména v rozvojových zemích). Program je naplánován na období 2010–2015. Vývoj účinné vakcíny proti malárii aktivně probíhá, ale bude to vyžadovat dalších nejméně 10–15 let. Hledání, vývoj a zdokonalování léků pro léčbu malárie je jedním z prioritních programů WHO, různých farmaceutických společností a výzkumných ústavů po celém světě. V posledních letech zaznamenalo Rusko nárůst importovaných případů malárie v důsledku zvýšené migrace a intenzivního rozvoje mezinárodního cestovního ruchu.

Příčiny malárie

Název nemoci „malárie“ ve skutečnosti zobecňuje čtyři samostatná prvoková onemocnění způsobená čtyřmi typy patogenů.

Malárii způsobují paraziti patřící do typu Protozoa, třídy Sporozoa, čeledi Plasmodiidae, rodu Plasmodium. U lidí parazitují čtyři typy patogenu: P. vivax způsobuje třídenní malárii, P. malariae způsobuje čtyřdenní malárii, P. falciparum způsobuje tropickou malárii a P. ovale způsobuje třídenní ovale malárii.

Patogeny malárie

Budič	Forma malárie (podle MKN-10)
Plasmodium (Laverania) falciparum	Malárie způsobená Plasmodium falciparum (falciparum malárie)
Plasmodium (Plasmodium) vivax	Malárie způsobená Plasmodium vivax (malaria-vivax)
Plasmodium (Plasmodium) ovale	Malárie způsobená Plasmodium ovale (malaria-ovale)
Plasmodium (Plasmodium) malárie	Malárie způsobená Plasmodium malariae (malaria-malariae)

Ve většině domácích publikací (učebnice, manuály, referenční knihy) jsou zachovány předchozí názvy forem malárie: tropická malárie (malaria-falciparum), třídenní malárie (malaria-vivax), oválná malárie (malaria-ovale) a čtyřdenní malárie (malaria-malariae).

Každá ze čtyř forem malárie se vyznačuje svými vlastními klinickými, patogenetickými a epidemiologickými rysy. Nejvýznamnější místo zaujímá falciparum malárie, která představuje 80–90 % všech případů malárie na světě, jejíž původce patří do zvláštního podrodu (Laverania). Pouze falciparum malárie může probíhat maligně a vést k úmrtí.

Během svého životního cyklu procházejí patogeny malárie následujícím vývojovým cyklem se změnou hostitele:

• nepohlavní vývoj (schizogonie) probíhá v těle mezihostitele - člověka;
• Pohlavní vývoj (sporogonie) probíhá v těle konečného hostitele - samičky komára rodu Anopheles.

Sporozoiti se do lidského těla dostávají štípnutím infikovaného malarického komára. Po vniknutí do krve pronikají sporozoiti ze sinusoidních cév jater do hepatocytů během 15-45 minut a zahajují exoerytrocytární cyklus (tkáňová schizogonie). Selektivita a rychlost invaze jsou dány přítomností specifických receptorů na membránách hepatocytů. Paraziti se zvětšují, opakovaně se dělí a tvoří mnoho malých mononukleárních útvarů - merozoitů. Minimální délka exoerytrocytárního cyklu je 5-7 dní u P. falciparum, 6-8 dní u P. vivax, 9 dní u P. ovale a 14-16 dní u P. malariae. Poté merozoiti opouštějí hepatocyty do krve a pronikají do erytrocytů, kde dochází k erytrocytární schizogonii. Třídenní a oválná malárie se vyznačují zvláštním typem exoerytrocytárního vývoje: všichni paraziti nebo někteří z nich jsou schopni setrvat v hepatocytech po dlouhou dobu (7-14 měsíců nebo déle) v „dormantním“ stavu (hypnozoiti) a teprve po tomto období se začínají transformovat na merozoity schopné infikovat erytrocyty. To určuje možnost dlouhodobé inkubace a výskytu vzdálených relapsů až do 3 let.

Schizogonie erytrocytů je doprovázena cyklickým vývojem a mnohočetným dělením parazitů, přičemž malarické plazmodie procházejí následujícími stádii: mladý trofozoit (má prstencový tvar); vyvíjející se trofozoit; zralý trofozoit (má velké jádro): vyvíjející se schizont; zralý schizont. Po dokončení procesu schizogonie je erytrocyt zničen. Volné merozoity aktivně pronikají do nových erytrocytů, ale většina z nich hyne v důsledku účinků ochranných imunitních mechanismů hostitele. Doba trvání schizogonie erytrocytů je u P. vivax, P. ovale, P. falciparum 48 hodin a u P. malariae 72 hodin. Během erytrocytárního cyklu se některé merozoity transformují do pohlavních forem - samičích (makrogametocyty) nebo samčích (mikrogametocyty).

Gametocyty se dostávají do těla komára-přenašeče, když se živí krví pacienta s malárií nebo parazitonoše. Obsahují zralé gametocyty. V žaludku komára po 9-12 minutách samčí gametocyt vyvrhne osm tenkých pohyblivých bičíků. Volné bičíky (mikrogamety) pronikají do samičí buňky (makrogamety); po splynutí jader se vytvoří zygota - kulatá oplodněná buňka. Poté se postupně vyvíjejí ookinety, oocysty se sporozoity, jejichž zrání probíhá ve slinných žlázách komára. Při optimální teplotě okolního vzduchu (25 °C) trvá sporogonie u P. vivax 10 dní, u P. falciparum 12 dní, u P. malariae a P. ovale 16 dní; při teplotě vzduchu pod 15 °C se sporozoity nevyvíjejí.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogeneze

Všechny příznaky malárie jsou způsobeny erytrocytární schizogonií – růstem a rozmnožováním nepohlavních erytrocytárních forem parazita v krvi. Tkáňová schizogonií se klinicky neprojevuje.

Malarický záchvat je spojen s dokončením erytrocytární schizogonie, hromadným rozpadem erytrocytů a vstupem velkého množství merozoitů, metabolických produktů parazitů s pyrogenními a toxickými vlastnostmi, do krve, které vyvolávají rozvoj horečnaté reakce. Vzhledem k cyklické povaze erytrocytární schizogonie se horečnaté záchvaty opakují každých 48 hodin u třídenní, oválné a tropické malárie a každých 72 hodin u čtyřdenní malárie. Při infekci se do těla dostane heterogenní populace malarických parazitů a schizogonie v počátečním období probíhá asynchronně, v důsledku čehož může být typ horečky nepravidelný. S rozvojem imunitních reakcí se schopnost parazitovat v erytrocytech zachovává v jedné hlavní generaci plazmodií, což určuje rytmus horečky charakteristický pro tento druh. Pouze u tropické malárie může existovat několik (2-3) hlavních generací plazmodií, proto je horečka často nepravidelná.

Anémie, charakteristická pro malárii, je důsledkem ničení červených krvinek parazity, kteří se v nich nacházejí. Je známo, že P. vivax a P. ovale pronikají hlavně do mladých červených krvinek, P. malariae do zralých. P. falciparum infikuje červené krvinky různého stupně zralosti, což přispívá k jejich výraznějšímu poškození a hemolýze, proto u tropické malárie hraje hemolýza hlavní roli ve vzniku anémie. Dalšími faktory hemolýzy červených krvinek jsou také autoimunitní mechanismy, které poškozují neinfikované červené krvinky. Hyperplazie retikuloendoteliálních elementů sleziny, která se vyvíjí u malárie, inhibuje hematopoézu, což zvyšuje anémii a trombocytopenii.

Zvětšení jater a sleziny je zpočátku způsobeno přetížením orgánů, ale brzy v nich dochází k lymfoidní a retikuloendoteliální hyperplazii. V důsledku hemolýzy erytrocytů a poškození hepatocytů se rozvíjí žloutenka. Snížení absorpce sacharidů a inhibice glukoneogeneze v játrech způsobuje hypoglykémii. Aktivace anaerobní glykolýzy vede k hromadění laktátu v krvi, mozkomíšním moku a vzniku laktátové acidózy, která je jednou z příčin těžké tropické malárie.

U tropické malárie se mění vlastnosti erytrocytů, což má za následek narušení mikrocirkulace (cytoadheze, sekvestrace, rozetování). Cytoadheze je adheze infikovaných erytrocytů k endotelovým buňkám, příčina sekvestrace v kapilárách a postkapilárních venulách. Hlavní roli v cytoadhezi hrají specifické ligandové proteiny (jejich expresi na povrchu erytrocytů indukuje parazit) a receptory umístěné na vnějším povrchu endotelových buněk. Uzávěr cév způsobuje ischemii postižených orgánů. Na membránách erytrocytů se objevují výrůstky (knoflíky), které se dotýkají pseudopodovitých výrůstků vytvořených na endotelových buňkách. Některé odrůdy P. falciparum způsobují adhezi zdravých erytrocytů k infikovaným, což vede k tvorbě "rozet". Červené krvinky tuhnou, což zhoršuje reologické vlastnosti krve a zhoršuje poruchu mikrocirkulace. Důležitým škodlivým faktorem je hypoxie způsobená nedostatečnou funkcí transportu kyslíku infikovaných červených krvinek. Mozková tkáň je nejméně odolná vůči hypoxii, což přispívá k rozvoji mozkové malárie. Vyskytují se poruchy v systému srážení krve: u těžké tropické malárie jsou pozorovány známky DIC syndromu, trombocytopenie a hypofibrinogenémie. Určitá role v patogenezi tropické malárie se připisuje generalizované nespecifické zánětlivé reakci. Poškození cév je způsobeno především působením zánětlivých mediátorů. Nejaktivnější jsou produkty lipidové peroxidace a proteázy vylučované granulocyty. V patogenezi těžké malárie je značná pozornost věnována cytokinům, zejména TNF a IL (IL-2 a IL-6). Nejcharakterističtější změny u těžké tropické malárie se vyskytují v mozku, kde je pozorován edém, otok mozkové hmoty, perivaskulární a periganglionické zrůsty neuroglií (Durkovy granulomy). Kapiláry jsou blokovány napadenými erytrocyty a parazity; je pozorována rozsáhlá hemostáza. Vyvíjí se perivaskulární edém s krvácením a fokální nekrózou. Na základě patologického obrazu lze usoudit, že v případech malarického kómatu se rozvíjí specifická meningoencefalitida.

Malarická infekce může narušit imunitní odpověď hostitele, což spouští kaskádu imunopatologických reakcí. Fixace imunoglobulinů a komplementu na glomerulární bazální membrány způsobuje akutní nefropatii. Nefrotický syndrom, který se rozvíjí u pacientů se čtyřdenní malárií, je klasifikován jako imunokomplexní glomerulopatie.

Životní cyklus všech patogenů malárie

Životní cyklus všech patogenů malárie zahrnuje dva hostitele: člověka (schizogonie - nepohlavní vývojový cyklus) a komáry rodu Anopheles (sporogonie - pohlavní vývojový cyklus).

V cyklu schizogonie všech druhů malarických parazitů se tradičně rozlišují tři stádia: exoerytrocytární schizogonii (EESh), erytrocytární schizogonii (ESH) a gametocytogonii. Kromě toho se v životních cyklech Pl. vivax a Pl. ovale rozlišuje samostatné stádium - hibernace - kvůli možnému zavlečení morfologicky heterogenní skupiny sporozoitů (tachysporozoitů a bradysporozoitů nebo pouze bradysporozoitů) do lidského těla během bodnutí komárem. V těchto případech se bradysporozoity (hypnozoity) dlouhodobě uchovávají v hepatocytech v neaktivním stavu až do nástupu EES.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Exoerytrocytární schizogonie

Sporozoity zavedené do lidského těla slinami komárů velmi rychle (během 15-30 minut) vstupují krevním oběhem do jater, kde aktivně pronikají do hepatocytů, aniž by je poškozovaly. Sporozoity Pl. falciparum, Pl. malariae a tachysporozoity Pl. vivax a Pl. ovale okamžitě zahajují EES s tvorbou velkého počtu exoerytrocytárních merozoitů (až 40 000 z jednoho sporozoitu u malárie falciparum). Hepatocyty jsou zničeny a merozoity se opět dostávají do krevního oběhu s následným rychlým (během 15-30 minut) pronikáním do erytrocytů. Doba trvání EES u malárie falciparum je obvykle 6 dní, u malárie vivax - 8 dní, u malárie ovafe - 9 dní, u malárie malariae - 15 dní.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Spící fáze

U malárie vivax a malárie ovale se bradysporozoity, které pronikly do hepatocytů, transformují do neaktivních forem - hypnozoitů, které mohou zůstat bez dělení několik měsíců nebo i let až do následné reaktivace (dělení a tvorba merozoitů). Hypnozoity jsou tedy spojeny s dlouhou inkubací (až 3-10 měsíců nebo více) a rozvojem vzdálených exoerytrocytárních relapsů, které jsou charakteristické pouze pro tyto formy malárie.

Schizogonie erytrocytů

Po zavedení merozoitů do erytrocytů procházejí malaričtí paraziti opakovaně (cyklicky) postupně stádii: trofozoit (krmící se, mononukleární buňka), schizont (dělící se mnohojaderná buňka) a morula (vytvoření paraziti nacházející se uvnitř erytrocytu). Následně, po destrukci erytrocytů, merozoity vstupují do krevní plazmy. Největší počet dceřiných merozoitů se tvoří u tropické malárie - až 40 v jednom erytrocytu. Stádium ES trvá striktně definovanou dobu: 48 hodin u malárie falciparum, malárie vivax, malárie ovale a 72 hodin u malárií.

Charakteristiky erytrocytárního schizogonického cyklu a hlavní patogenetické mechanismy vývoje těžkých a komplikovaných forem malárie způsobené falciparum:

• akumulace (sekvestrace) napadených erytrocytů obsahujících dospělé trofozoity (ze stádia améboidního trofozoitu), schizonty v cévách vnitřních orgánů, především mozku, dále ledvin, jater, střev, kostní dřeně, placenty atd.;
• tvorba tzv. rozet, sestávajících z napadených a neinfikovaných erytrocytů;
• rozvoj poruch mikrocirkulace, hypoxie tkání, metabolická acidóza (významná akumulace kyseliny mléčné);
• aktivace MFS (primárně imunitní odpovědi Th-1) se zvýšenou syntézou tumor nekrotizujícího faktoru-a, γ-interferonu, interleukinu-1 a dalších cytokinů, které poškozují cévní endotel a způsobují adhezi erytrocytů k endotelu cév.

V posledních letech se zvažuje zvláštní role zvýšené syntézy oxidu dusnatého (NO) endotelovými buňkami mozkových cév při rozvoji mozkové formy malárie způsobené falciparum.

Důležitým patofyziologickým mechanismem při rozvoji těžkých forem malárie způsobené virem falciparum ve srovnání s jinými formami malárie je hypoglykémie, která u pacientů, zejména u dětí a těhotných žen, zhoršuje poruchy mikrocirkulace a metabolismu (metabolickou acidózu). Při rozvoji hypoglykémie u malárie způsobené virem falciparum se rozlišují tři hlavní faktory: snížená glukogeneze v játrech, využití glukózy parazity a stimulace sekrece inzulínu. Zároveň může být hypoglykémie důsledkem hyperinzulinémie, která se vyvine po podání chininu k zastavení záchvatů malárie způsobené virem falciparum.

V důsledku prodloužené perzistence parazita (bez adekvátní terapie) v malárii-malarickém onemocnění se může v důsledku imunitního mechanismu (ukládání imunitních komplexů obsahujících antigeny parazita na bazální membráně ledvinových glomerulů) rozvinout nefrotický syndrom.

Je třeba poznamenat, že hlavní klinické projevy všech forem malárie (intoxikace, zvětšená játra a slezina, anémie) jsou spojeny se stádiem erytrocytární schizogonie (opakované nepohlavní rozmnožování parazitů v erytrocytech) a čím vyšší je obsah parazitů v 1 μl krve pacienta, stanovený mikroskopií tlustého krevního filmu, tím závažnější malárie obvykle probíhá. Proto je v laboratorní diagnostice malárie důležité nejen stanovit typ malarického plazmodia, ale také určit úroveň parazitémie. Podle maximální úrovně parazitémie jsou formy malárie rozděleny sestupně: malárie falciparum (až 100 tisíc v μl nebo více), malárie vivax (až 20 tisíc v μl, méně často více), malárie ovale a malárie malariae (až 10-15 tisíc v μl). U malárie způsobené falciparum, která se vyskytuje s vysokou úrovní parazitémie (100 tisíc na μl a vyšší), se výrazně zvyšuje riziko vzniku závažných, fatálních komplikací, což určuje taktiku intenzivní (parenterální) antimalarické terapie.

Výskyt febrilních paroxysmů u malárie je způsoben hemolýzou erytrocytů, uvolněním merozoitů do plazmy, destrukcí části z nich (druhá část merozoitů je opět zavedena do erytrocytů), aktivací MFS a zvýšenou syntézou interleukinu-1, -6, tumor nekrotizujícího faktoru a a dalších endogenních pyrogenů (zánětlivých cytokinů), které ovlivňují termoregulační centrum hypotalamu.

V přítomnosti jedné generace plazmodií v krvi se od prvních dnů onemocnění pravidelně střídají paroxysmy. U malárie falciparum a vivax (v hyperendemických oblastech s intenzivním přenosem malárie) se u neimunních jedinců často vyskytuje počáteční (startující) horečka spojená s vývojem několika generací patogenů v erytrocytech pacientů najednou s různou dobou ukončení vývojového cyklu, což vede k vrstvení atak, vyhlazení období apyrexie a zkreslení typického paroxysmu.

S rozvojem onemocnění se zvyšují specifické i nespecifické obranné faktory (do konce 1.-2. týdne), některé generace umírají a jedna (dvě) vedoucí generace parazitů zůstávají s rozvojem typických paroxysmů obden (nebo každý den).

Zvětšení jater a sleziny u všech forem malárie je spojeno s jejich výrazným prokrvením, otokem a hyperplazií metastatického kloubu.

Malárie zpravidla vždy vede k hemolytické hypochromní anémii, v jejíž patogenezi hraje důležitou roli řada faktorů:

• intravaskulární hemolýza infikovaných erytrocytů;
• fagocytóza infikovaných i neinfikovaných erytrocytů retikuloendoteliálními buňkami sleziny;
• sekvestrace (akumulace) erytrocytů obsahujících zralé parazity v kostní dřeni, potlačení hematopoézy;
• imunitní mechanismus (destrukce nepostižených erytrocytů v důsledku adsorpce imunitních komplexů obsahujících C-3 frakci komplementu na membráně erytrocytů).

Stádium gametocytogonie je jakousi odnoží od stádia ES. Některé z merozoitů (geneticky podmíněný proces) se po zavedení do erytrocytu místo opakování nepohlavního vývojového cyklu mění v pohlavní formy - gametocyty (samčí a samičí).

Charakteristiky gametocytogonálního stádia u malárie způsobené falciparum:

• gametocyty se objevují v periferní krvi nejdříve 10-12 dní po onemocnění;
• Gametocyty, které se hromadí v průběhu onemocnění, mohou cirkulovat v krevním řečišti po dlouhou dobu (až 4-6 týdnů nebo i déle).

U jiných forem malárie (vivax, ovale, malariae) lze gametocyty detekovat v periferní krvi od prvních dnů onemocnění a rychle (během několika hodin až dnů) odumírají.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Symptomy malárie

S ohledem na druhové charakteristiky malarických parazitů a odpovídající příznaky malárie se rozlišují čtyři formy onemocnění: třídenní malárie (vivax-malaria, malaria tertiana), čtyřdenní malárie (malaria quartana), tropická malárie (falciparum-malaria, malaria tropica), třídenní oválná malárie (ovale-malaria).

Průběh primární malárie zahrnuje počáteční období onemocnění, období vrcholu onemocnění a zotavení. Bez léčby nebo při nedostatečné etiotropní terapii malárie přechází do období relapsu. Existují exoerytrocytární a erytrocytární relapsy, podle doby vývoje - časné a pozdní. Erytrocytární relapsy se pozorují u infekce všemi typy plazmodií. Časné se vyskytují do 2 měsíců po primárních atakách; relapsy, které se vyvinou později, se považují za pozdní. Bez léčby nebo při nesprávné léčbě třídenní a oválné malárie nastává "klid" trvající 6-11 měsíců s vymizením parazitů z krve a klinickou pohodou. Poté přicházejí pozdní relapsy (způsobené aktivací hypnozoitů v játrech), opět nahrazené latentním obdobím bez léčby, po kterém se onemocnění znovu objevuje.

P. falciparum žijí v lidském těle (bez léčby) až 1,5 roku, P. vivax a P. ovale - až 3 roky, P. malariae - po mnoho let, někdy i po celý život.

Formuláře

Podle doporučení WHO se malárie dělí na nekomplikovanou, těžkou a komplikovanou. Maligní formy malárie a komplikace jsou charakteristické především pro infekci P. falciparum. Onemocnění způsobené P. vivax, P. ovale a P. malariae má zpravidla benigní průběh.

Třídenní malárie

Inkubační doba třídenní malárie je od 10-21 dnů do 6-14 měsíců. Prodromální příznaky malárie před primárním záchvatem malárie jsou pozorovány zřídka, ale často předcházejí relapsům a projevují se pocitem celkové malátnosti, slabosti, únavy, bolesti v bederní oblasti, končetinách, mírným zvýšením tělesné teploty, ztrátou chuti k jídlu, bolestí hlavy. Délka prodromálního období je v průměru 1-5 dnů.

Zpočátku je teplotní křivka nepravidelná (počáteční horečka), což je spojeno s asynchronním uvolňováním několika generací P. vivax do krve. Následně začínají typické malarické záchvaty přerušovanou třídenní horečkou, která naznačuje tvorbu hlavní generace parazitů v krvi. Při malarickém horečnatém záchvatu jsou klinicky jasně vyjádřeny tři fáze, bezprostředně na sebe navazující: fáze zimnice, horka a pocení. Malarický záchvat začíná zimnicí, její intenzita se může lišit - od mírného třesu až po omračující zimnici. V této době si pacient lehne do postele, neúspěšně se snaží zahřát, ale zimnice se stupňuje. Kůže se stává suchou, drsnou nebo na dotek „husí“, chladnou, končetiny a viditelné sliznice jsou cyanotické. Pozorují se následující příznaky malárie: silná bolest hlavy, někdy zvracení, bolesti kloubů a bederní oblasti. Fáze zimnice trvá od několika minut do 1-2 hodin a je nahrazena fází horečky. Pacient si svléká oblečení a spodní prádlo, ale to mu nepřináší úlevu. Tělesná teplota dosahuje 40-41 °C, kůže se stává suchou a horkou, obličej zrudne. Zintenzivňuje se bolest hlavy, bolest v bederní oblasti a kloubech, možné je delirium a zmatenost. Horečnaté stádium trvá jednu až několik hodin a je nahrazeno obdobím pocení. Teplota kriticky klesá, pocení je často intenzivní, takže pacient musí opakovaně měnit spodní prádlo. Oslabený atakou brzy usne. Délka ataky je 6-10 hodin. Za typický je považován nástup ataky v ranních a odpoledních hodinách. Po atace začíná období apyrexie, které trvá asi 40 hodin. Po 2-3 teplotních atakách jsou játra a slezina zřetelně zvětšeny. Změny v krvi: anémie, která se postupně rozvíjí od druhého týdne onemocnění, leukopenie, neutropenie s posunem pásomnic doleva, relativní lymfocytóza, aneozinofilie a zvýšená sedimentace erytrocytů.

V přirozeném průběhu onemocnění bez etiotropní léčby se po 12-14 atakách (4-6 týdnech) intenzita horečky snižuje, ataky postupně ustupují, velikost jater a sleziny se zmenšuje. Po 2 týdnech až 2 měsících však dochází k časným relapsům, charakterizovaným synchronní teplotní křivkou, zvětšením jater a sleziny a anémií. Následně s růstem imunity paraziti z krve mizí a začíná latentní období. Pokud se v této době neprovádí léčba histoschizotropními léky, dochází po 6-8 měsících (a někdy i po 1-3 letech) k aktivaci „spících“ tkáňových forem parazitů a rozvoji vzdálených relapsů. Vyznačují se akutním nástupem, mírnějším průběhem, časným zvětšením sleziny, krátkým počtem atak (až 7-8), menší intenzitou a trváním parazitémie a přítomností gametocytů v krvi.

Ovale malárie

V mnoha klinických a patogenetických rysech je ovale malárie podobná třídenní malárii vivax. Inkubační doba ovale malárie je 11-16 dní. U ovale malárie má patogen sklon k primární latenci. Inkubační doba může trvat 2 měsíce až 2 roky nebo déle. Mezi příznaky malárie patří intermitentní třídenní horečka, méně často denní. Horečnaté záchvaty se často vyskytují ve večerních hodinách, spíše než v první polovině dne, jak je typické pro jiné formy malárie. Ovale malárie se vyznačuje především mírným průběhem s malým počtem paroxysmů, které se vyskytují bez výrazné zimnice a s nižší teplotou na vrcholu záchvatů. Je charakteristické, že paroxysmy během primárního záchvatu velmi často spontánně ustávají. To se vysvětluje rychlým vznikem stabilní imunity. Pokud se neprovádí léčba histoschizotropními léky, jsou možné 1-3 relapsy s intervalem mezi relapsy od 17 dnů do 7 měsíců.

[ 35 ], [ 36 ]

Quartan

Obvykle probíhá benigně. Inkubační doba je 3 až 6 týdnů. Prodromální příznaky malárie jsou pozorovány zřídka. Nástup onemocnění je akutní. Od prvního záchvatu se vytváří intermitentní horečka s periodicitou záchvatů každé 2 dny. Paroxysmus obvykle začíná v poledne, jeho průměrná délka je asi 13 hodin. Období zimnice je dlouhé a výrazné. Období horka trvá až 6 hodin, je doprovázeno bolestí hlavy, myalgií, artralgií, někdy nevolností a zvracením. Někdy jsou pacienti neklidní a deliriózní. V interiktálním období je stav pacientů uspokojivý. Anémie, hepatosplenomegalie se rozvíjejí pomalu - ne dříve než 2 týdny po nástupu onemocnění. Bez léčby je pozorováno 8-14 záchvatů, ale proces erytrocytární schizogonie na nízké úrovni trvá mnoho let. Nejčastěji se infekce vyskytuje formou parazitonosičství bez aktivace erytrocytární schizogonie, což z těchto jedinců činí potenciálně nebezpečné dárce. V endemických ohniscích způsobuje čtyřdenní malárie nefrotický syndrom s nepříznivou prognózou u dětí.

Tropická malárie

Nejzávažnější forma malárie. Inkubační doba je 8–16 dní. Na jejím konci se u některých neimunních jedinců objevují prodromální příznaky malárie trvající několik hodin až 1–2 dny: malátnost, slabost, únava, bolesti těla, bolesti svalů a kloubů, bolest hlavy. U většiny pacientů začíná tropická malárie akutně, bez prodromálního období, zvýšením tělesné teploty na 38–39 °C. Pokud cykly erytrocytární schizogonie v několika generacích P. falciparum v infikovaném organismu nekončí současně, často se to klinicky projevuje absencí cyklické periodicity febrilních záchvatů. Záchvaty, probíhající se střídavou změnou fází, začínají zimnicí trvající 30 minut až 1 hodinu. Během této doby je kůže při vyšetření bledá, na dotek studená, často s drsností, jako je „husí kůže“. Zimnice je doprovázena zvýšením tělesné teploty na 38–39 °C. S ústupem zimnice začíná druhá fáze paroxysmu - horečka. Pacienti pociťují mírný pocit tepla, někdy až pocit skutečného horka. Kůže se na dotek stává horkou, obličej je hyperemický. Tato fáze trvá přibližně 12 hodin, poté ji vystřídá mírné pocení. Tělesná teplota klesá na normální a subnormální hodnoty a po 1-2 hodinách opět stoupá. V některých případech je nástup tropické malárie doprovázen nevolností, zvracením, průjmem. Někdy se zaznamenávají katarální příznaky malárie z horních cest dýchacích: kašel, rýma, bolest v krku. V pozdější fázi se na rtech a křídlech nosu objevují herpetické vyrážky. V akutním stádiu pacienti zaznamenávají hyperémii spojivky, v závažných případech onemocnění ji mohou doprovázet petechiální nebo větší subkonjunktivální krvácení.

Během vrcholu tropické malárie je zimnice méně výrazná než v prvních dnech onemocnění, její trvání je 15-30 minut. Horečka trvá několik dní, období apyrexie jsou zaznamenána jen zřídka. Při mírném průběhu onemocnění dosahuje tělesná teplota na vrcholu 38,5 °C, trvání horečky je 3-4 dny; při středním stupni závažnosti - 39,5 °C a 6-7 dní. Těžký průběh onemocnění je charakterizován zvýšením tělesné teploty na 40 °C a více a její trvání je osm nebo více dní. Délka trvání jednotlivých paroxysmů (a ve skutečnosti vrstvení několika) u tropické malárie dosahuje 30-40 hodin. Převládá nepravidelný typ teplotní křivky, méně často se pozoruje remitující, občas - intermitentní a konstantní typy.

Zvětšení jater se obvykle stanoví 3. den onemocnění, zvětšení sleziny také od 3. dne, ale obvykle se zaznamenává pouze perkusí; jasná palpace je možná až 5.–6. den. Při ultrazvukovém vyšetření břišních orgánů se zvětšení jater a sleziny stanoví již 2.–3. den po objevení klinických projevů tropické malárie. Poruchy metabolismu pigmentů se pozorují pouze u pacientů s těžkou a méně často středně těžkou tropickou malárií. Více než trojnásobné zvýšení aktivity sérových aminotransferáz je považováno za indikátor nepříznivé prognózy. Mezi metabolické poruchy u tropické malárie patří změny v systému hemostázy a hypoglykémie. Kardiovaskulární poruchy jsou funkční povahy a projevují se tachykardií, tlumenými srdečními ozvy a hypotenzí. Občas je slyšet přechodný systolický šelest na srdečním hrotu. U těžkých forem onemocnění se pozorují změny na EKG ve formě deformace terminální části ventrikulárního komplexu: zploštění a inverzní konfigurace vlny T, snížení segmentu ST. Současně se snižuje napětí vln R ve standardních svodech. U pacientů s cerebrální formou jsou změny vlny P typu P-pulmonale.

U tropické malárie se často pozorují poruchy CNS spojené s vysokou horečkou a intoxikací: bolest hlavy, zvracení, meningismus, křeče, ospalost, někdy syndrom podobný deliriu, ale vědomí pacienta je zachováno.

Charakteristickými příznaky středně těžké a těžké malárie jsou hemolytická anémie a leukopenie, eozinofilie a neutropenie, v leukocytárním vzorci je zaznamenána relativní lymfocytóza. U těžkých forem onemocnění je možná neutrofilní leukocytóza; sedimentace erytrocytů (ESR) je trvale a významně zvýšená. Trombocytopenie je typickým znakem všech typů malárie. Stejně jako u jiných infekčních onemocnění se u pacientů vyskytuje přechodná proteinurie.

Recidivující tropická malárie je způsobena buď nedostatečnou etiotropní léčbou, nebo rezistencí P. falciparum na používané chemoterapeutika. Přirozený průběh tropické malárie s příznivým výsledkem netrvá déle než 2 týdny. Při absenci etiotropní terapie dochází k relapsům po 7-10 dnech.

Těhotenství je obecně uznávaným rizikovým faktorem tropické malárie. To je dáno vyšším výskytem těhotenství, tendencí k závažným klinickým formám, rizikem pro zdraví a život dítěte a omezeným terapeutickým arzenálem. Tropická malárie u dětí mladších pěti let by měla být považována za potenciálně smrtelné onemocnění. U dětí mladších věkových skupin (do 3-4 let), zejména u kojenců, má malárie jedinečný klinický obraz: chybí jí nejvýraznější klinický příznak - malarický paroxysmus. Současně se pozorují takové příznaky malárie, jako jsou křeče, zvracení, průjem, bolesti břicha, s rychle postupujícím zhoršováním stavu dítěte. Výskyt křečí a dalších mozkových příznaků nemusí nutně znamenat rozvoj mozkové malárie - to je často jeden z příznaků neurotoxikózy. Parazitemie u malých dětí je obvykle vysoká: P. falciparum může postihnout až 20 % červených krvinek. Onemocnění se může rychle zzhoubnit a skončit smrtí dítěte.

Komplikace a důsledky

Registrováno ve všech stádiích tropické malárie. Prognosticky nepříznivé příznaky malárie, naznačující možnost vzniku maligní formy malárie. - denní horečka, absence apyrexie mezi atakami, silná bolest hlavy, generalizované křeče opakující se více než dvakrát za 24 hodin, decerebrační rigidita, hemodynamický šok (systolický krevní tlak pod 70 mm Hg u dospělého a méně než 50 mm Hg u dítěte). O tom svědčí i vysoká parazitémie (více než 100 tisíc P. falciparum v 1 μl krve), detekce různých věkových stádií parazita v periferní krvi, přítomnost gametocytů, zvýšená leukocytóza (více než 12,0x10 ⁹ /l). Hypoglykémie méně než 2,2 mmol/l, dekompenzovaná metabolická acidóza, více než trojnásobné zvýšení aktivity sérových aminotransferáz, stejně jako snížení hladiny glukózy v mozkomíšním moku a hladina laktátu více než 6 μmol/l jsou také prognosticky nepříznivé.

Těžké léze CNS u tropické malárie jsou sjednoceny pod názvem „mozková malárie“, jejímž hlavním příznakem je rozvoj komatózního stavu. Malariální kóma může být komplikací primární, opakované a rekurentní malárie, ale častěji se vyskytuje u primární malárie, zejména u dětí, těhotných žen a mladých a středních lidí.

Mozková forma je nejčastější komplikací těžké formy malárie způsobené falciparum. V moderních podmínkách se mozková forma rozvíjí u 10 % všech případů malárie způsobené falciparum na světě a 60–80 % všech úmrtí v důsledku onemocnění je spojeno s touto komplikací. Mozková forma se může vyvinout od prvních dnů, ale častěji je zaznamenána ve 2. týdnu onemocnění kvůli absenci specifické nebo nedostatečné terapie. K úmrtí může dojít během 1–2 dnů. V klinickém obraze mozkové malárie se rozlišují tři období: omráčení, stupor a pravé kóma.

Stádium omámení se vyznačuje duševní a fyzickou letargií pacienta, rychlým vyčerpáním. Orientuje se v čase a prostoru, ale neochotně navazuje kontakt, odpovídá na otázky jednoslabičně, rychle se unavuje. Šlachové reflexy jsou zachovány.

Stádium soporu se projevuje hlubokou prostrací pacienta s vzácnými záblesky vědomí. Možné jsou ataxie, amnézie, křeče, někdy epileptiformní povahy. Rohovkové reflexy jsou zachovány, zornice jsou normální. Šlachové reflexy jsou zvýšené, objevují se patologické reflexy.

V kómatu je pacient v bezvědomí a nereaguje na vnější podněty. Pozoruje se porucha konvergence, divergentní strabismus, plovoucí pohyby očních bulv s otevřenými víčky (jako by se pacient díval do stropu), horizontální a vertikální nystagmus, paralýza šestého páru hlavových nervů; chybí šlachové a břišní reflexy, vegetativní funkce jsou ostře narušeny. Jsou vyjádřeny meningeální příznaky malárie a patologické reflexy Babinského, Rossolimova atd. Je zaznamenána inkontinence moči a stolice. Lumbální punkce odhaluje zvýšený nitrolební tlak bez výrazných poruch proteinového a buněčného složení mozkomíšního moku. V silné kapce a krevním nátěru pacientů s komatózní malárií je stanoven vysoký stupeň parazitémie s různými věkovými stadii P. falciparum. Současně jsou známy případy fatálních konců mozkové malárie s velmi nízkou úrovní parazitémie. Mozková malárie u dětí je často doprovázena anémií. Anémie zhoršuje neurologický a somatický stav dítěte. Při účinné léčbě se vědomí obvykle vrací náhle.

U mozkové malárie se psychózy mohou vyvinout jako důsledek dystrofických změn v mozkovém parenchymu. V akutním období se psychózy vyskytují ve formě deliria, amencie, epileptických záchvatů a manických stavů. Postmalarické psychózy jsou charakterizovány depresí, duševní slabostí, hysterií, syndromy podobnými schizofrenii a u dětí dočasným zpožděním duševního vývoje. Někdy se pozorují i vzdálené následky mozkové malárie: hemiplegie, ataxie, fokální příznaky hlavových nervů, extrapyramidové poruchy, mono- a polyneuritida.

Častou komplikací všech forem malárie je hypochromní anémie. Těžká anémie je diagnostikována, když hematokrit klesne pod 20 % a hladina hemoglobinu je nižší než 50 g/l. Stupeň anémie závisí na typu parazita, stejně jako na intenzitě a délce trvání infekce. Závažnost malárie u domorodých obyvatel tropických zemí je často zhoršována nedostatkem železa a kyseliny listové ve stravě. Po prvních atakách malárie se může rozvinout anémie, která je u tropické malárie výraznější než u jiných forem.

Infekčně toxický šok (ITS) s rozvojem DIC syndromu je komplikací charakteristickou pro malárii-falsirarum, která se vyskytuje s vysokou parazitémií. Charakteristickým rysem je rozvoj akutní adrenální insuficience. Průběh infekčně toxického šoku v horkém podnebí je doprovázen hypovolemií.

Vývoj akutního selhání ledvin je obvykle pozorován u maligního, komplikovaného průběhu malárie způsobené falciparum. Charakteristickým znakem je rozvoj oligurie a anurie se zvýšením kreatininu a močoviny v krvi; analýza moči odhaluje výraznou proteinurii, cylindrurii, pyurii a mikrohematurii.

Nefrotický syndrom je charakteristickou komplikací malárie, vyznačující se pomalým, stabilně progresivním průběhem, doprovázeným edémy, arteriální hypertenzí, proteinurií a rozvojem selhání ledvin.

Hemoglobinurická horečka je důsledkem masivní intravaskulární hemolýzy jak při intenzivní invazi, tak v důsledku užívání některých antimalarik (chinin, primachin, sulfonamidy) u jedinců s deficitem enzymu glukóza-6-fosfátdehydrogenáza. V těžké formě se rozvíjí intenzivní žloutenka, těžký hemoragický syndrom, anémie a anurie, doprovázené zimnicí, horečkou (40 °C), bolestí v bederní oblasti, opakovaným zvracením žluči, myalgií, artralgií. Moč získává tmavě hnědou barvu, což je způsobeno přítomností oxyhemoglobinu. Počet erytrocytů se v těžkých případech sníží na 1x1012 ^/ l a hladina hemoglobinu klesá na 20-30 g/l. V krvi s malarickou hemoglobinurií je velmi málo parazitů nebo nejsou detekováni vůbec. Při rychlém vysazení antimalarika, které způsobilo hemolýzu červených krvinek, se stav pacienta zlepšuje bez závažných následků. V těžkých případech může být prognóza v důsledku rozvoje akutního selhání ledvin nepříznivá. V posledních letech se uvažuje o autoimunitní povaze vývoje akutní hemolýzy spojené s dlouhodobým a častým užíváním antimalarik - chininu a primachinu. Zaznamenává se vysoká horečka (s mírnou parazitémií), moč se zbarvuje do černého, v krevním testu se stanoví anémie, leukocytóza, zrychlená sedimentace erytrocytů (ESR), selhání ledvin rychle postupuje, což vede k fatálnímu výsledku při absenci adekvátní terapie.

Malarický algid se vyznačuje klinickými projevy typickými pro infekční toxický šok: hemodynamické a mikrocirkulační poruchy, poruchy hemostázového systému, selhání více orgánů a hypotermie. Na rozdíl od mozkové malárie je vědomí zachováno, i když se později může vyvinout kóma. Algid se může vyvinout na pozadí plicního edému, metabolické acidózy a těžké dehydratace. Je zaznamenána vysoká úroveň parazitémie. Prognóza do značné míry závisí na včasné a správné léčbě.

Akutní plicní edém u pacientů s tropickou malárií často vede k úmrtí. Mechanismus této závažné komplikace nebyl plně prozkoumán. Plicní edém může být vyvolán nadměrnou rehydratací, ale může se také vyvinout na pozadí normálního tlaku v plicním oběhu. V současné době většina vědců považuje akutní respirační selhání u tropické malárie za projev syndromu respirační tísně u dospělých.

Vzácnou, ale závažnou komplikací jakékoli klinické formy malárie s hyperreaktivní splenomegalií nebo bez ní je ruptura sleziny. Ruptura může být způsobena torzí slezinného pedikulu s akutní krevní stází a rozvojem subkapsulárního hematomu.

U tropické malárie jsou možné léze rohovky oka, iritida, iridocyklitida, opacifikace sklivce, optická neuritida, chorioretinitida a krvácení do sítnice; existují zprávy o paralýze očních svalů způsobené lézemi III., IV. a VI. páru hlavových nervů a paralýze akomodace.

Recidivy malárie

Úroveň parazitémie během relapsu je obvykle nižší než během primárních příznaků malárie. Vzhledem ke zvýšenému pyrogennímu prahu v průběhu infekce se klinické projevy během relapsu obvykle vyskytují s vyšší parazitémií. Relapsy zpravidla probíhají benigně, se středně výrazným toxickým syndromem a pravidelným střídáním malarických paroxysmů od začátku relapsu; počet paroxysmů je výrazně menší než během primárních projevů onemocnění. Podle doby nástupu se rozlišují časné (rozvoj klinických projevů během prvních 2 měsíců po primárních projevech malárie) a pozdní (po 2 měsících) relapsy. Podle původu se relapsy dělí na erytrocytární (všechny formy malárie) a exoerytrocytární (pouze u malaria-vivax a ovale).

[ 37 ], [ 38 ]

Diagnostika malárie

Diagnóza malárie je založena na epidemiologických datech (pobyt v ohnisku malárie, absence nebo nedostatečnost chemoprofylaxe), na klinickém obrazu onemocnění (charakteristické ataky) a je potvrzena laboratorními testy.

Diagnóza malárie by měla zohlednit:

• akutní nástup onemocnění, výrazné příznaky intoxikace, cyklický průběh se střídavými atakami horečky a obdobími apyrexie, zvětšení jater a sleziny, rozvoj progresivní hemolytické anémie;
• údaje z epidemiologické anamnézy (pobyt v oblasti s vysokým rizikem malárie, krevní transfuze, drogová závislost);

Délka trvání malárie s přihlédnutím k rozvoji relapsů s jedinou infekcí a bez adekvátní etiotropní terapie

Forma malárie	Trvání infekce
	Normální	Maximum
Malárie falciparum	Až 1 rok	Až 3 roky
Malárie-malarie	Až 2–3 roky	Možné na celý život
Malárie-vivax a ovale	Až 1,5-2 roky	Až 4-5 let

• výsledky laboratorních testů:
  • výsledky hemogramu: snížené hladiny hemoglobinu, leukopenie, lymfomonocytóza, zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR);
  • výsledky mikroskopie husté kapky krve (v případech nízké parazitémie sledování alespoň 100 zorných polí): detekce plazmodií a stanovení úrovně parazitémie v 1 µl krve (100 zorných polí - 0,2 µl krve).

Toto je nezbytné:

1. Pro výběr stupně intenzity specifické antimalarické terapie (při vysoké úrovni parazitémie u pacientů s tropickou malárií je vhodnější parenterální podávání léků).
2. Pro sledování účinnosti specifické terapie.

Úroveň parazitémie lze také posoudit spočítáním procenta postižených erytrocytů na 100 leukocytů v silné kapce krve (v tomto případě je pro posouzení počtu parazitů v 1 μl nutné znát celkový počet leukocytů a erytrocytů v 1 μl u pacienta);

• mikroskopická data krevního nátěru k určení typu plasmodia. Silná kapka a krevní nátěr se barví metodou dle Romanovského-Giemsy.

V důsledku akumulace napadených erytrocytů obsahujících dospělé trofozoity a schizonty v cévách vnitřních orgánů se při vyšetření preparátu husté kapky u mírné formy malárie způsobené falciparum v erytrocytech stanoví pouze mladé (juvenilní) trofozoity ve stádiu prstence. Výskyt napadených erytrocytů obsahujících dospělá stádia vývoje parazita (dospělé nebo améboidní trofozoity, schizonty) v periferní krvi je nepříznivým laboratorním příznakem, který naznačuje těžký (komplikovaný) průběh malárie způsobené falciparum.

Stupně parazitémie u malárie

Stupně parazitémie	Konvenční označení	Počet parazitů v zorném poli	Počet parazitů v 1 µl krve
IV.	+	1–20 ve 100 polích	5–50
III.	+ +	10–100 ve 100 polích	50–500
II.	+ + +	1–10 v 1 poli	500–5000
Já	+ + + +	Více než 10 v 1 poli	Více než 5000

U jedinců, kteří měli první kontakt (neimunní) s touto infekcí, malých dětí, se první ataky mohou objevit s velmi nízkou parazitémií, někdy nedetekovatelnou mikroskopicky; to vyžaduje opakovaný krevní test (tlustá kapka) po 6-12 hodinách, nejpozději však do 24 hodin.

Laboratorní diagnostika malárie zahrnuje mikroskopické vyšetření vzorků krve (metoda silné kapky a tenkého nátěru) barvených dle Romanovského-Giemsy.

Vyšetření na malárii podléhají následující pacienti: febrilní pacienti s neurčenou diagnózou po dobu 3 dnů během epidemické sezóny a 5 dnů po zbytek roku; pacienti s pokračujícím periodickým zvýšením tělesné teploty navzdory léčbě v souladu se stanovenou diagnózou; příjemci krve se zvýšením tělesné teploty v posledních 3 měsících po transfuzi; osoby žijící v aktivním ohnisku s jakýmkoli zvýšením tělesné teploty. Je třeba vzít v úvahu, že během prvních atak malárie je počet parazitů v periferní krvi malý, proto je nutné co nejdůkladnější vyšetření. Malárie s nízkou parazitémií se vyskytuje také u osob, které před onemocněním užívaly antimalarika z profylaktického hlediska (supresivní terapie) nebo léky (tetracyklin, sulfonamidy), které mají supresivní účinek na plazmodia malárie. Odběr krve k vyšetření se doporučuje provádět jak při horečce, tak při apyrexii. K detekci parazitů se vyšetřuje silná kapka, protože objem krve v ní je 30–40krát větší než v tenkém nátěru. V případě vysoké parazitémie je patogen malárie detekován i při vyšetření tenkého nátěru. Morfologické znaky a tinktoriální vlastnosti (barvitelnost) různých věkových stádií nepohlavních forem v erytrocytech jsou jasně rozlišitelné v tenkém nátěru. Je nutné určit typ parazita: to je zvláště důležité u P. falciparum. U nekomplikované tropické malárie je P. falciparum pozorován v periferní krvi pouze ve stádiu mladých prstencovitých trofozoitů. V případě primární infekce jsou v periferní krvi detekována zralejší stádia parazita, pokud má onemocnění těžký maligní průběh. Parazitemie se zvyšuje rychleji než při infekci jinými typy patogenů. Gametocyty P. falciparum dozrávají pomalu, ale žijí dlouho (až 6 týdnů), zatímco gametocyty jiných druhů umírají několik hodin po svém zrání. Gametocyty detekované u tropické malárie pomáhají určit dobu onemocnění: v časném období (s nekomplikovaným průběhem) jsou detekovány pouze prstencovité trofozoity, během vrcholného období - prstence a gametocyty (při primární infekci bez léčby to naznačuje, že malárie trvá nejméně 10-12 dní); V období rekonvalescence se nacházejí pouze gametocyty. Během léčby se hladina parazitémie v periferní krvi stanovuje dynamicky. Den po zahájení etiotropní léčby by se měla snížit o 25 % nebo více a 3. den by neměla překročit 25 % původní hodnoty. Přítomnost parazitů v krevním preparátu 4. den po zahájení léčby, za předpokladu splnění všech podmínek pro úspěšnou léčbu, je známkou rezistence patogenu na použitý lék.

V posledních letech se v endemických ohniscích k rychlému získání předběžné odpovědi používají rychlé testy (imunochromatografické metody) založené na detekci specifického proteinu HRP-2a a enzymu pLDH P. falciparum. Testy jednoho ze známých rychlých testů KAT-PF (KAT MEDICAL, Jihoafrická republika) prokázaly vysokou účinnost a specificitu vůči P. falciparum. Porovnání výsledků rychlého testu, mikroskopie a PCR ukázalo, že jeho diagnostická účinnost dosahuje 95–98 %. Použití rychlých testů umožňuje zjistit výsledek za pouhých 10 minut. Laboratorní personál zvládne reakci za 1–2 hodiny. Rychlé metody umožňují lidem žijícím nebo cestujícím v endemických oblastech provádět samodiagnostiku; lze je provádět v terénu. V Rusku je rychlá diagnostika malárie v současné době omezena na jednotlivé klinické studie.

V moderních podmínkách, zejména v masových studiích, má zvláštní význam metoda PCR založená na detekci DNA parazita malárie. Metoda může být použita k určení nosičství při nízké parazitémii a smíšené infekci různými typy plazmodií, stejně jako k rozlišení relapsu rezistentní malárie falciparum od reinfekce P. falciparum. V současné době se používá hlavně v epidemiologických studiích.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciálně-diagnostické hledání malárie se provádí v závislosti na závažnosti klinických projevů onemocnění a jeho délce trvání. V první řadě se malárie odlišuje od onemocnění, která probíhají s prodlouženou horečkou, zvětšením jater, sleziny a možným rozvojem anémie: břišní tyfus a paratyfus, brucelóza, leptospiróza, sepse, lymfogranulomatóza. V prvních 5 dnech od začátku onemocnění je v neendemických oblastech častou chybnou diagnózou malárie chřipka (nebo jiné akutní respirační virové infekce).

V tropických zemích Jižní Ameriky, Afriky, jihovýchodní Asie a Indie se provádí diferenciální diagnostika malárie s hemoragickými virovými horečkami (žlutá zimnice, horečka dengue atd.).

U mozkové formy malárie-falciparum se diferenciální diagnostika malárie provádí s encefalopatií (kómatem) vyvíjející se s dekompenzovaným diabetes mellitus, selháním jater a ledvin, stejně jako s edémem a otokem mozku s meningitidou nebo meningoencefalitidou bakteriální nebo virové etiologie.

Léčba malárie

Léčba malárie zahrnuje zastavení akutních záchvatů onemocnění, prevenci relapsů a nosičství gamet a obnovení narušených tělesných funkcí.

Antimalarika se dělí do následujících skupin v závislosti na jejich účinku na konkrétní stádium vývoje parazita: hematoschizotropní látky, účinné proti nepohlavním erytrocytárním stádiím plazmodií; histoschizotropní látky, účinné proti nepohlavním tkáňovým stádiím plazmodií; gamotropní látky, způsobující smrt gametocytů v krvi pacienta nebo narušující zrání gamemontů a tvorbu sporozoitů v těle komára.

Etiotropní léčba

Etiotropní léčba malárie u pacientů s malárií by měla být předepsána ihned po stanovení klinické a epidemiologické diagnózy a odběru krve k parazitologickému vyšetření.

V současnosti používané léky patří do šesti skupin chemických sloučenin: 4-aminochinoliny (chlorochin - delagyl, chlorochinfosfát, nivachin), chinolinmethanoly (chinin - chinin dihydrochlorid, chinin sulfát, chinimax, meflochin), fenantrenmethanoly (halfan, halofantrin), deriváty artemisininu (artesunát, artemether, arteether), antimetabolity (proguanil), 8-aminochinoliny (primachin, tafenochin). Dále se používají kombinovaná antimalarika: savarin (chlorochin + proguanil), malaron (atovachon + proguanil), koartem nebo riamet (artemether + lumefantrin).

Pokud je u pacienta zjištěna infekce P. vivax, P. ovale nebo P. malariae, používají se léky ze skupiny 4-aminochinolinů, nejčastěji chlorochin (delagyl). Léčba malárie probíhá takto: první dva dny se lék užívá v denní dávce 10 mg/kg báze (čtyři tablety delagylu najednou), 3. den - 5 mg/kg (dvě tablety delagylu) jednorázově. Existují ojedinělé zprávy o rezistenci kmenů P. vivax na chlorochin v Barmě, Indonésii, Papui Nové Guineji a Vanuatu. V takových případech by měla být léčba prováděna meflochinem nebo chininem podle léčebného režimu pro nekomplikovanou malárii. Záchvaty ustávají po 24-48 hodinách a paraziti mizí z krve 48-72 hodin po zahájení užívání chlorochinu.

Pro radikální vyléčení (prevenci vzdálených relapsů) malárie způsobené P. vivax nebo P. ovale se po ukončení chlorochinové kúry používá tkáňový schizontocid primachin. Užívá se po dobu 14 dnů v dávce 0,25 mg/kg (základ) denně. Kmeny P. vivax rezistentní na primachin (tzv. kmeny typu Chesson) se vyskytují na tichomořských ostrovech a v zemích jihovýchodní Asie. V těchto případech je jedním z doporučených režimů užívání primachinu v dávce 0,25 mg/kg denně po dobu 21 dnů.

Pokud je u neimunních jedinců v mírných případech zjištěn P. falciparum, jsou léky volby dle doporučení WHO meflochin a deriváty artemisininu (artemether, artesunát, arteether); lze také použít halofantrin. Při absenci meflochinu a halofantrinu a/nebo při kontraindikacích pro užívání těchto léků se chinin předepisuje v kombinaci s antibiotiky (tetracyklin, doxycyklin). Tetracyklin se užívá v dávce 0,5 g dvakrát denně po dobu 7–10 dnů; lze jej nahradit doxycyklinem v denní dávce 0,1 g, doba podávání je 7–10 dnů. V oblastech, kde je P. falciparum rezistentní na meflochin a chinin, se k léčbě nekomplikované tropické malárie doporučuje kombinace přípravků meflochinu a artemisininu (artesmether, artemether). Kombinace fansidaru a artesunátu je účinná při léčbě nekomplikované tropické malárie. Přípravky artemisininu se široce používají k léčbě multirezistentní tropické malárie v jihovýchodní Asii, řadě zemí Jižní Ameriky a Afriky. Působí velmi rychle jak na krevní stádia, tak na gametocyty. Tyto léky se však z těla rychle vylučují, a proto dochází k relapsům malárie. Vhodnější je předepisovat je v kombinaci s meflochinem v následujících dávkách:

• artesunát: 4 mg/kg dvakrát denně po dobu 3 dnů; meflochin: 15 mg/kg jednou 2. den nebo 25 mg/kg ve dvou dávkách 2. a 3. den;
• artemether: 3,2 mg/kg jednou denně po dobu 3 dnů; meflochin: 15 mg/kg jednou 2. den nebo 25 mg/kg ve dvou dávkách 2. a 3. den.

Léčebné režimy pro nekomplikovanou malárii

	Aplikační schémata
Příprava	První dávka, mg/kg	Následné dávky, mg/kg (interval, h)	Délka kurzu, dny
Chlorochin	10 (pozemek)	10 - 1-2 dny 5 - 3 dny	3
Fansidar (sulfadoxin + pyrimethamin)	2,50–1,25	-	1
Chinin, Kinimax, Kinoform	10 (pozemek)	7,5 (8)	7–10
Meflochin	15 (pozemek)	-	1
Halofantrin	8 (sůl)	8 (6)	1
Artesunát	4	2 (12)	7
Arteméter	3.2	1,6 (24)	7,0
Chinin-tetracyklin	10,0–1,5	10,0 (8) + 5,0 (6)	10,0+7,0
Coartem (artemether + lumefantrin)	1,3+8 0	1,3–8,0 (8)	3.0

Pokud není typ patogenu stanoven, doporučuje se léčba probíhat podle léčebných režimů pro tropickou malárii. Pokud pacient zvrací dříve než 30 minut po užití předepsaného antimalarika, je třeba znovu užít stejnou dávku. Pokud se zvracení objeví 30–60 minut po užití tablet, je předepsána dodatečná polovina dávky tohoto léku.

Pacienti s těžkou tropickou malárií by měli být hospitalizováni na jednotce intenzivní péče nebo na resuscitačním oddělení. Chinin zůstává lékem volby pro léčbu těžké tropické malárie. Při léčbě komplikovaných forem (mozková malárie, algid) se první dávka (7 mg/kg) chininové báze podává intravenózně po dobu 30 minut. Poté se dalších 10 mg/kg podává intravenózně kapačkou po dobu 4 hodin. Pacient tak dostane 17 mg/kg chininové báze během prvních 4,5 hodin po zahájení léčby. Podle jiného schématu se počáteční dávka 20 mg/kg chininové báze podává po dobu 4 hodin. Obě schémata jsou pacienty uspokojivě tolerována - bez kardiovaskulárních nebo jiných poruch. Udržovací dávka 10 mg/kg chininové báze se podává v 8hodinových intervalech, doba podávání je 1,5-2 hodiny. Chinin je vhodné kombinovat s tetracyklinem (250 mg čtyřikrát denně po dobu 7 dnů) nebo doxycyklinem (0,1 g denně po dobu 7-10 dnů). Pro léčbu dětí se doporučuje podat úvodní dávku (15 mg/kg) chininové báze intravenózně kapačkou v 5% roztoku glukózy po dobu 4 hodin. Udržovací dávka (10 mg/kg) se podává po dobu 2 hodin ve 12hodinových intervalech. Stejná dávka se používá i pro intramuskulární podání, ale chinin se doporučuje pětinásobně zředit v destilované vodě a rozdělit do dvou injekcí do různých hýždí.

Artemether se používá jako alternativní lék k léčbě komplikované tropické malárie v denní dávce 3,2 mg/kg první den léčby. V následujících šesti dnech se podává v dávce 1,6 mg/kg intramuskulárně v kombinaci s jednou dávkou meflochinu.

Pacientům s těžkými a komplikovanými formami malárie je předepsána intenzivní patogenetická terapie. Při rehydrataci je třeba dbát na plicní a mozkový edém, ale hypovolemie není o nic méně nebezpečná. Pokud je rehydratace neúspěšná, mohou se u těchto pacientů vyskytnout nedostatečnost tkáňové perfuze, acidóza, hypotenze, šok a selhání ledvin. Rozvíjející se anémie obvykle neohrožuje život, ale pokud je hematokrit snížen na 15-20 %, je třeba podat transfuzi červených krvinek nebo plné krve. U DIC syndromu se používá transfuze čerstvé plné krve nebo koncentrátů koagulačních faktorů a krevních destiček. V případě hypoglykémie by se mělo použít intravenózní podání 40% roztoku glukózy.

Základem léčby mozkového edému je detoxikace, dehydratace, kontrola mozkové hypoxie a respiračních poruch (oxygenoterapie, umělá plicní ventilace). Antikonvulziva se podávají dle indikace. Zkušenosti s léčbou mozkové malárie prokázaly neúčinnost a dokonce i nebezpečí použití osmotických diuretik: nízkomolekulární dextrany; adrenalin; prostacyklin; pentoxifylin; cyklosporin; hyperimunitní séra. Hyperbarická oxygenace se také nedoporučuje.

V případě akutního selhání ledvin nebo akutního selhání ledvin a jater je třeba denní dávku chininu snížit na 10 mg/kg z důvodu možné akumulace léku a roztoky podávat rychlostí 20 kapek za minutu. V počátečním období akutního selhání ledvin se provádí forsírovaná diuréza, a pokud nedojde k účinku a azotemie se zvyšuje, používá se hemodialýza nebo peritoneální dialýza, která obvykle dává dobré výsledky. V případě hemoglobinurické horečky se lék, který způsobil hemolýzu, vysadí. V případě potřeby se nahradí jinými antimalarickými léky a současně se předepisují glukokortikosteroidy (prednisolon 1-2 mg/kg) a detoxikační terapie.

V případě ruptury sleziny, která se obvykle vyvíjí v případech rychlého a významného zvětšení orgánu, je indikován urgentní chirurgický zákrok.

K léčbě relapsů tropické malárie se vybírá dříve nepoužitý lék nebo se používá předchozí, ale v kombinaci s jinými antimalarickými léky. Nosičství gamet se eliminuje primachinem po dobu 1-3 dnů v běžných terapeutických dávkách.

Účinnost léčby malárie se sleduje vyšetřením husté kapky krve s počtem parazitémií v 1 μl. Tato vyšetření se provádějí denně od 1. do 7. dne po zahájení etiotropní léčby. Pokud paraziti během této doby vymizí, provádějí se další vyšetření krevních preparátů 14., 21. a 28. den po zahájení léčby.

[ 42 ], [ 43 ]

Hodnocení účinnosti

Účinnost etiotropní léčby malárie u pacientů s malárií se hodnotí třemi parametry: časné selhání (EF), pozdní selhání (LF) a účinná léčba.

Po užití antimalarika může pacient zvracet (zejména u dětí). Je důležité si uvědomit, že pokud se zvracení objeví méně než 30 minut po užití léku, je třeba znovu užít stejnou dávku a po 30-60 minutách - poloviční dávku použitého léku.

Hodnocení účinnosti léčby malárie (WHO, 1996)

Předčasné selhání (EF)	Zhoršení nebo přetrvávání klinických příznaků malárie za přítomnosti parazitémie během prvních 3 dnů od zahájení specifické terapie
Pozdní selhání (LF)	Znovuobjevení charakteristických klinických příznaků malárie (včetně rozvoje závažného onemocnění) za přítomnosti parazitémie od 4. do 14. dne od zahájení specifické terapie
Účinnost léčby	Absence parazitémie po 14 dnech od zahájení specifické terapie při absenci kritérií RN a PN

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Radikální léčba malárie

Radikální léčba malárie se provádí současně s léčbou zastavující nebo bezprostředně po ní.

1. Pro prevenci exoerytrocytárních relapsů malárie vivax a malárie ovale, aby se ovlivnily hyptozoity, se primachin předepisuje v dávce 45 mg (27 mg báze) denně (3 tablety) - 14denní kúra nebo 6 tablet - 1krát týdně - 6-8 týdnů (v případě deficitu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy). Léčivo tafenochin - analog primachinu, ale s vyšší klinickou účinností a nižší frekvencí nežádoucích účinků, prochází klinickými studiemi.
2. K prevenci přenosu malárie způsobené virem falciparum (ovlivněním gametocytů) se primachin používá v dávce 45 mg (27 mg báze) denně (3 tablety) - 3 dny. Léčba se provádí v oblastech endemických pro tropickou malárii. Při použití přípravku Fansidar k léčbě pacientů, kteří prodělali malárii způsobenou virem falciparum, se primachin nepředepisuje kvůli účinnému účinku pyrimethaminu, který je součástí přípravku Fansidar, na gametocyty Pl. falciparum.

Léčba těžké a/nebo komplikované malárie způsobené virem falciparum se provádí na jednotkách intenzivní péče. Pokud perorální podávání léků není možné, provádí se parenterální terapie jedním z následujících léků:

• chinin dihydrochlorid - 10-20 mg/kg (až 2,0 g denně) intravenózně v 500 ml 5% roztoku glukózy, pomalu, 2-3krát denně, dokud se pacient nezotaví ze závažného stavu, poté jeden z perorálních léků dle léčebného režimu pro nekomplikovanou malárii falciparum;
• V moderních podmínkách se v některých zemích používají nové bylinné přípravky k léčbě těžkých forem malárie způsobené virem falciparum (tyto přípravky nejsou v Rusku certifikovány): Artemether (Artenam) - 160 mg intramuskulárně první den, poté 80 mg po dobu 6 dnů; Artesunát - 50 mg intramuskulárně (intravenózně) 2krát denně po dobu 7 dnů; Artemisinin - 1200 mg intramuskulárně po dobu 7 dnů.

Patogenetická léčba malárie závisí na závažnosti malárie a rozvoji komplikací. Předepisuje se detoxikační terapie, korekce metabolické acidózy, hypoglykémie, diuretika, antihistaminika, glukokortikosteroidy (dle indikace), vitamíny, kardiovaskulární a další léky. V případě anurie lze provést peritoneální dialýzu. Při léčbě hemoglobinurické horečky se v první řadě vysazují léky, které způsobily hemolýzu, a provádí se transfuze erytrocytární masy.

Rekonvalescenti jsou propouštěni po absolvování kompletní kúry etiotropní parazitologické léčby (ukončení terapie) při přítomnosti 2-3 negativních výsledků krevních testů (tlustá kapka). Pacienti, kteří prodělali malárii vivax a malárii ovale, mohou podstoupit následnou kúru léčby primachinem ambulantně. Pacienti, kteří prodělali malárii, jsou sledováni po dobu 1-1,5 měsíce s opakovanými parazitologickými testy tlusté kapky krve každých 7-10 dní. Pacienti, kteří prodělali malárii vivax, malárii ovale a malárii malariae, jsou sledováni po dobu dvou let s povinnými parazitologickými testy tlusté kapky při jakémkoli zvýšení teploty.

Prevence

WHO bojuje proti malárii na celém světě v rámci programu Roll Back Malaria Programme, který byl přijat v roce 1998. V současné době WHO stanovila pro evropský region nový cíl - eliminovat třídenní malárii (P. vivax) do roku 2010 a tropickou malárii do roku 2015. Nejdůležitějším článkem v komplexu opatření je včasná detekce a léčba zdrojů infekce.

Preventivní opatření v ohnisku nákazy jsou zaměřena na včasnou detekci a léčbu malárie, jakož i nositelů parazitů (zdrojů infekce), a také na boj s nosiči malárie. V současné době neexistují žádné účinné vakcíny pro aktivní imunizaci proti malárii.

Individuální profylaxe malárie během pobytu v endemickém ohnisku je zaměřena na prevenci infekce a prevenci záchvatu malárie. Prevence infekce spočívá v přijetí opatření na ochranu před bodnutím komáry (používání repelentů, sítí na oknech a dveřích, závěsů do postelí, oděvů zakrývajících paže a nohy při pobytu venku večer a v noci). V souladu s doporučeními WHO spočívá prevence záchvatu malárie v užívání antimalarik, která se doporučují pouze neimunním osobám cestujícím do ohnisek s vysokým rizikem infekce malárií a nedostatkem dostupné lékařské péče (odlehlost zdravotnických zařízení, nemožnost rychlého krevního testování na malárii).

Potřeba užívání, délka a frekvence užívání léků se určuje pouze po konzultaci se specialistou na infekční choroby. Je důležité identifikovat kontraindikace pro užívání chemoterapeutických léků a přítomnost závažných souběžných onemocnění. Těhotné ženy bez imunity a malé děti by neměly navštěvovat oblasti s endemickým výskytem malárie.

Vzhledem k vysoké rezistenci Pl. falciparum vůči chlorochinu je v současnosti standardem prevence malárie způsobené virem falciparum dle doporučení WHO meflochin (250 mg jednou týdně, 2 týdny před odjezdem do endemické oblasti a po dobu 4 týdnů po návratu). Užívání dalších léků (doxycyklin, chlorochin v kombinaci s proguanilem, atovachin v kombinaci s proguanilem, primachin a další) určuje specialista na infekční choroby s přihlédnutím k epidemiologické situaci v oblasti pobytu a dalším výše uvedeným faktorům.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Předpověď

Ve většině případů je úmrtnost způsobena tropickou malárií, přesněji její mozkovou formou, která se vyskytuje v 10 % případů těžké formy malárie falciparum. Smrtelné následky u jiných typů malárie jsou velmi vzácné. Tropická malárie však při včasné diagnóze a správné léčbě končí úplným uzdravením.

U pacientů, kteří prodělali tropickou malárii, se doporučuje zavést dispenzární sledování po dobu 1–1,5 měsíce a provádět parazitologické krevní testy v intervalech 1–2 týdnů. Dispenzární sledování pacientů, kteří prodělali malárii způsobenou P. vivax, P. ovale, P. malariae, by mělo být prováděno po dobu dvou let. Jakékoli zvýšení tělesné teploty vyžaduje laboratorní krevní testy k včasné identifikaci malarických plazmodií.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]