Krevní paratyroidní hormon

Referenční koncentrace (norma) parathormonu u dospělých je 8-24 ng / l (RIA, N-terminální PTH); intaktní molekula PTH - 10-65 ng / l.

Paratyroidní hormon - polypeptid sestávající z 84 aminokyselinových zbytků, je tvořen a sekretován příštítnými žlázami ve formě vysokomolekulárních prohormonů. Progormon po ukončení buněk podstupuje proteolýzu tvorbou parathormonu. Produkce, sekrece a hydrolytické štěpení parathormonu reguluje koncentraci vápníku v krvi. Snižování tohoto stavu vede ke stimulaci syntézy a uvolňování hormonu a snižování způsobuje opačný efekt. Parathormon zvyšuje koncentraci vápníku a fosfátu v krvi. Parathyroidní hormon působí na osteoblasty, což způsobuje zvýšení demineralizace kostní tkáně. Aktivní nejen samotný hormon, ale také jeho aminoterminální peptid (1-34 aminokyselin). Je tvořena hydrolýzou parathormonu v hepatocytech a ledvinách ve větším množství, čím nižší je koncentrace vápníku v krvi. U osteoklastů se aktivují enzymy, které ničí kostní materiál, a v buňkách proximálních tubulů ledvin je inhibována reverzibilní reabsorpce fosfátů. Četnost absorpce vápníku se zvyšuje.

Vápník je jedním z nezbytných prvků života savců. Podílí se na výkonu řady důležitých extracelulárních a intracelulárních funkcí.

Koncentrace extracelulárního a intracelulárního vápníku přísně regulována směrový přenos přes buněčnou membránu a intracelulární membrány organel. Tato selektivní doprava vede k velkému rozdílu v koncentraci extracelulárního a intracelulárního vápníku (více než 1000 krát). Takový významný rozdíl činí vápník vhodným intracelulárním poslem. Tak, kosterním svalu dočasné zvýšení cytosolického koncentrace vápníku vede k jeho interakci s kalcium-vazebných proteinů - troponin C a kalmodulin, spouštění svalové kontrakce. Proces excitace a kontrakce myokardiocytů a hladkých svalů je také závislý na vápníku. Dále, intracelulární koncentrace vápníku reguluje řadu dalších buněčných procesů aktivací protein kinázy a fosforylace enzymů. Vápník se podílí na činnosti, a dalšími buněčnými poslů - cyklický adenosin monofosfát (cAMP) a inositol 1,4,5-trifosfát a tím zprostředkovává buněčnou odpověď na celou řadu hormonů, včetně epinefrii, glukagonu, vazonressin, cholecystokininu.

Celkově je lidské tělo je asi 27,000 mmol (asi 1 kg), vápník ve formě hydroxyapatitu v kosti a pouze 70 mmol intracelulární a extracelulární tekutině. Extracelulární vápenatý stanoveny tři formy: neionizované (nebo s ní spojené proteiny, zejména albumin) - asi 45 až 50%, ionizované (dvojmocné kationty) - asi 45%, a skládá se z kalcium-aniontových komplexů - cca 5%. Proto je celková koncentrace vápníku významně ovlivněna obsahem albuminu v krvi (při stanovení koncentrace celkového vápníku se vždy doporučuje tento index upravit v závislosti na obsahu albuminu v séru). Fyziologické účinky vápníku jsou způsobeny ionizovaným vápníkem (Ca ++).

Koncentrace ionizovaného vápníku v krvi je udržována ve velmi úzkém rozmezí - 1,0 až 1,3 mmol / l tím, že reguluje průtok Ca ++ do a ven z kostry, a přes epitelu renálních tubulů a střevech. Navíc, jak je znázorněno na obrázku, stabilní koncentrace Ca ++ v extracelulární tekutině může být udržována navzdory značná množství z potravin, mobilizaci kost vápníku a filtrován ledvinami (např. Od 10 g Ca ++ v primární renální filtrátu vstřebává zpět do krve 9,8 g).

Homeostáza vápníku je velmi složitý vyvážený a vícesložkový mechanismus, základní funkce, které jsou receptory vápníku na buněčné membrány, které rozpoznávají minimální hladiny výkyvy vápníku a spouštět buněčné kontrolních mechanismů (např. Snížení vápníku vede ke zvýšené sekreci parathormonu a snížené sekreci kalcitoninu), a efektorové orgány a tkáň (kosti, ledviny, střeva), reagovat na hormony kaltsiytropnye odpovídající změnou v dopravě Ca ++.

Metabolismus vápníku úzce souvisí s metabolizmem fosforu (především fosfátu - P04) a jejich koncentrace v krvi je nepřímo závislá. Tento vztah je zvláště významný pro anorganické sloučeniny fosforečnanu vápenatého, které představují pro tělo bezprostřední nebezpečí kvůli jejich nerozpustnosti v krvi. To znamená, že produkt z celkové koncentrace vápníku a celkového fosfátu v krvi je podporována ve velmi přísné rozsah nepřesahuje množství 4 (měřeno v mmol / l), protože hodnota tohoto indexu nad 5 začíná aktivní vysrážení fosforečnanu vápenatého, solí, což způsobuje poškození cév (a rychlý vývoj aterosklerózy), kalcifikace měkkých tkání a blokáda malých tepen.

Hlavními hormonálními mediátory homeostázy vápníku jsou parathormon, vitamín D a kalcitonin.

Parathyroidní hormon produkovaný sekrečními buňkami příštítných tělísek hraje ústřední roli v homeostáze vápníku. Jeho koordinované působení na kosti, ledviny a střeva vede ke zvýšení přenosu vápníku do extracelulární tekutiny a ke zvýšení koncentrace vápníku v krvi.

Paratyroidní hormon je protein s 84 aminokyselinami o hmotnosti 9500 Da, kódovaný genem umístěným na krátkém ramene 11. Chromozomu. Formuje se jako hormon pre-proparatyroidní, který spadá do endoplazmatického retikula a ztrácí 25-aminokyselinové místo. Meziproduktový pro-gramaton se dopravuje do Golgiho aparátu, kde se od něj štěpí hexapeptidový N-koncový fragment a vytvoří se konečná molekula hormonu. Parathyroidní hormon má extrémně krátký poločas v cirkulující krvi (2-3 minuty), v důsledku čehož se štěpí na C-terminální a N-koncové fragmenty. Pouze fragment N-konce (1-34 aminokyselinových zbytků) si zachovává fyziologickou aktivitu. Přímým regulátorem syntézy a sekrece parathormonu je koncentrace Ca ++ v krvi. Parathyroidní hormon se váže na specifické receptory cílových buněk: renální a kostní buňky, fibroblasty. Chondrocyty, myocytární cévy, tukové buňky a placentální trofoblasty.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Vliv parathormonu na ledviny

Distální nefron uspořádány jako PTH receptorů a receptorů pro vápník, což umožňuje extracelulární Ca ++, aby nejen přímá (prostřednictvím receptorů pro vápník), ale také nepřímo (prostřednictvím modulace hladiny PTH v krvi) účinek na renální homeostázy složka vápníku. Intracelulární mediátorem působení parathormonu aktů c-AMP, což vylučování je biochemický marker aktivity příštítných tělísek. Účinky parathormonu zahrnují:

1. zvýšení vstřebávání Ca ++ v distálním tubulu (ve stejnou dobu v přebytku přidělování PTH Ca ++ vylučování v moči se zvyšuje v důsledku nárůstu vápníku v důsledku hyperkalcémie filtrací);
2. zvýšení exkrece fosfátu (působí na proximální a distální tubuly, parathormon inhibuje přenos fosfátů závislé na Na);
3. zvýšené vylučování bikarbonátu vzhledem k inhibici reabsorpce v proximálním tubulu, což vede k močového alkalizaci (a v případě nadměrné sekrece PTH - zvláštní formu tubulární acidóza v důsledku intenzivní odstoupení od trubkového alkalického aniont);
4. zvýšení clearance volné vody a tím i objem moči;
5. zvyšuje aktivitu vitaminu D-la-hydroxylázy, syntetizuje aktivní formu vitaminu D3, který katalyzuje mechanismus vstřebávání vápníku v střevě, a tím ovlivňuje trávicí složku metabolismu vápníku.

V souladu s tím, že je uvedeno výše v primární hyperparatyreózy kvůli nadměrnému působení PTH jeho renální účinky se projevují jako hyperkalciurii, hypofosfatémií, hyperchloremické acidózy, polyurie, polydipsie, a zvýšené vylučování ledvin cAMP frakce.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Vliv parathormonu na kost

Parathormon okazyaet jak anabolické a katabolické účinky na kostní tkáně, které mohou být odděleny jako časná fáze akčního (Ca ++ uvolnění z kostí pro rychlé obnovení rovnováhy s extracelulární tekutiny) a pozdní fáze, během které je enzym stimulované syntézy kosti (jako je například lysozomální enzymy), podporující kostní resorpci a remodelaci. Primární aplikace bod PTH kosti jsou osteoblasty, osteoklasty, protože se zdá, mají PTH receptory. Působením parathormonu osteoblastů produkují celou řadu mediátorů, mezi nimiž je zvláštní místo, které zaujímají prozánětlivý cytokin interleukin-6 a osteoklasty diferenciační faktor, má silný stimulační účinek na diferenciaci a proliferaci osteoklastů. Osteoblasty mohou rovněž inhibovat funkci osteoklastů produkcí osteoprotegerinu. Tak je kostní resorpce osteoklasty zprostředkována nepřímo prostřednictvím osteoblastů. To zvyšuje uvolňování alkalické fosfatázy a vylučování hydroxyprolinu močovým měchýřem, což je marker destrukce kostní matrice.

Unikátní dvojí působení parathormonu na kost byla objevena v 30. Letech XX století, kdy bylo možné stanovit nejen resorpční, ale také svůj anabolický efekt na kostní tkáň. Nicméně, pouze 50 let později, na základě experimentálních studií s rekombinantním parathormonu vyšlo najevo, že dlouhodobé konstantní vliv nadměrné parathormonu má osteorezorbtivnoe akci a pulzní přerušovaný průtok to do krve stimuluje kostní remodelace [87]. K dnešnímu dni, syntetický PTH (of teriparatid) droga má pouze terapeutický účinek proti osteoporóze (a ne jen pozastavit její progrese) počtu schválených pro použití v USA FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Účinek parathormonu na střevo

Pratový hormon nemá žádný přímý účinek na gastrointestinální absorpci vápníku. Tyto účinky jsou zprostředkovány regulací syntézy aktivního vitamínu D (1,25 (OH) 2D3) v ledvinách.

Další účinky parathormonu

Při pokusech in vitro byly objeveny další účinky parathormonu, jejichž fyziologická úloha ještě není plně pochopena. Byla tedy objasněna možnost změny průtoku krve v střevních cévách, zvýšení lipolýzy v adipocytech, zvýšení glukoneogeneze v játrech a ledvinách.

Vitamín D3, již zmíněný výše, je druhým silným humorálním činidlem v systému regulace homeostázy vápníku. Výkonný jednosměrný akce, což způsobuje zvýšení absorpce vápníku ve střevě a zvýšení koncentrace Ca ++ v krvi, ospravedlňuje název tohoto druhého faktoru - hormon biosyntéza D. Vitamín D je složitý vícestupňový proces. V lidské krvi lze současně lokalizovat asi 30 metabolitů, derivátů nebo prekurzorů nejaktivnějšího 1,25 (OH) 2-dihydroxylované formy hormonu. Prvním krokem je syntéza hydroxylace na atomu uhlíku v poloze 25 styrenového kruhu vitamínu D, který je buď přiváděn s potravinami (ergokalciferol), nebo vyrobené na kůži pod vlivem ultrafialového záření (cholekalciferol). Ve druhém stupni se molekula rehydroxyluje v pozici la se specifickým enzymem proximálních renálních kanálků - vitaminu D-la-hydroxylázy. Mezi mnoha derivátů vitaminu D a izoforem, pouze tři mají výraznou metabolickou aktivitu - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 a l, 25 (OH) 2D3, ale pouze druhá působí jednosměrně a 100-krát silnější než jiné varianty vitaminu. Působí na specifické receptory enterocytů jader, vitamin Dg stimuluje syntézu transportní protein nesoucí vápníku a fosfátu transport přes buněčnou membránu do krve. Negativní koncentrace zpětné vazby 1,25 (OH) 2 vitamin Dg a Ia-hydroxylázy činnost poskytuje autoregulace Nepřiznat přebytek aktivní vitamin D4.

Existuje také mírný osteorhetický účinek vitaminu D, který se projevuje výhradně v přítomnosti parathormonu. Vitamín Dg také působí zpomalující dávkově závislý reverzibilní účinek na syntézu parathormonu pomocí příštítných tělísek.

Kalcitonin je třetí hlavní složkou hormonální regulace metabolismu vápníku, ale jeho účinek je mnohem slabší než předchozí dvě látky. Kalcitonin je 32 aminokyselinový protein, který je sekretován parafolikulárními C-buňkami štítné žlázy v reakci na zvýšení koncentrace extracelulárního Ca ++. Jeho hypokalkemický účinek se dosáhne inhibicí aktivity osteoklastů a zvýšením vylučování vápníku v moči. Dosavadní fyziologická úloha kalcitoninu u lidí nebyla plně prokázána, protože jeho účinek na metabolismus vápníku je nevýznamný a překrývá se s jinými mechanismy. Úplná nepřítomnost kalcitoninu po celkové tyreoidektomii není doprovázena fyziologickými abnormalitami a nevyžaduje substituční terapii. Významný nadbytek tohoto hormonu, například u pacientů s karcinomem štítné žlázy medulární, nevede k významnému porušení homeostázy vápníku.

Regulace sekrece parathormonu normální

Hlavním regulátorem sekrece parathormonu je extracelulární vápník. Dokonce i mírné snížení koncentrace Ca ++ v krvi způsobuje okamžité zvýšení sekrece parathormonu. Tento proces závisí na závažnosti a trvání hypokalcémie. Primární krátkodobé snížení koncentrace Ca ++ má za následek uvolnění parathormonu nahromaděného v sekrečních granulích během prvních několika sekund. Po 15-30 minutách trvání hypokalcémie se také zvyšuje pravá syntéza parathormonu. Pokud stimul pokračuje v působení, pak se během prvních 3-12 hodin (u potkanů) pozoruje mírné zvýšení koncentrace matricové RNA parathormonu. Prodloužená hypokalcemie stimuluje hypertrofii a proliferaci paratyroidních buněk, které lze detekovat během několika dnů nebo týdnů.

Vápník působí na příštítné tělní žlázy (a další efektorové orgány) přes specifické receptory vápníku. Poprvé on navrhl existenci podobných struktur Browna v roce 1991, a později receptor byl izolován, klonován, jeho funkce a distribuce byly studovány. Toto je první z receptorů nalezených u člověka, který rozpoznává přímo iont, spíše než organickou molekulu.

Receptor lidského Ca ++ je kódován genem na chromozomu 3ql3-21 a skládá se z 1078 aminokyselin. Molekula receptorového proteinu se skládá z velkého N-koncového extracelulárního segmentu, centrálního (membránového) jádra a krátkého C-konce intracytoplasmatického ocasu.

Objev receptoru umožnil vysvětlit vznik familiární hypokalciurní hyperkalcémie (bylo zjištěno více než 30 různých mutací receptorového genu u nosičů této choroby). Aktivace mutací receptorů Ca ++ vedoucích k familiární hypoparatyreóze byla také nedávno zavedena.

Ca ++ - receptor je široce exprimována v organismu, a to nejen na orgánů zapojených do metabolismu vápníku (příštítných tělísek, ledvin, štítné žlázy, C-buněk, kostní), ale i v jiných orgánech (hypofýzy, placenta, keratinocyty, prsní žlázy, buňky vylučující gastrin).

Nedávno byl objeven jiný membránový receptor vápníku umístěný na parateroidních buňkách, placentě, proximálních renálních tubulech, jejichž úloha stále vyžaduje další studium receptoru vápníku.

Mezi dalšími modulátory sekrece parathormonu patří horčík. Ionizovaný hořčík má účinek na sekreci parathormonu, podobně jako vápník, ale mnohem méně výrazný. Vysoká hladina Mg ++ v krvi (může nastat při selhání ledvin) vede k útlumu sekrece parathormonu. Současně způsobuje hypomagnesémii nezvýší sekreci parathormonu, jak by se dalo očekávat snížení jeho paradoxní, že, zřejmě kvůli intracelulární inhibice syntézy PTH s nedostatkem iontů hořčíku.

Vitamín D, jak již bylo zmíněno, také přímo ovlivňuje syntézu parathormonu prostřednictvím genetických transkripčních mechanismů. Navíc 1,25- (OH) D potlačuje sekreci parathormonu s nízkým obsahem vápníku v séru a zvyšuje intracelulární degradaci jeho molekuly.

Jiné lidské hormony mají určitý modulační účinek na syntézu a sekreci parathormonu. Takže katecholaminy, které působí hlavně prostřednictvím 6-adrenergních receptorů, zvyšují sekreci parathormonu. To je zvláště výrazné u hypokalcémie. Antagonisté 6-adrenoreceptorů obvykle snížit koncentraci PTH v krvi, ale s hyperparatyreózy, tento účinek je minimální vzhledem k citlivosti změny paratireotsitov.

Glukokortikoidy, estrogeny a progesteron stimulují sekreci hormonu parathormonu. Kromě toho mohou estrogeny modulovat citlivost paratyroidních buněk na Ca ++, ovlivnit stimulaci transkripce genu parathormonu a jeho syntézu.

Vylučování parathormonu je také regulováno rytmem uvolňování do krve. Takže kromě stabilní tonické sekrece byl vytvořen impulsní výtok, který zabírá celkem 25% z celkového objemu. Při akutní hypokalcémii nebo hyperkalcémii reaguje první na pulzní složku sekrece a poté po prvních 30 minutách reaguje tonická sekrece.