Intersticiální cystitida

Intersticiální cystitida je klinický syndrom, jehož hlavní příznaky jsou považovány za chronickou pánevní bolest, časté bolestivé močení, imperativní nutkání a nykturie (za přítomnosti sterilní moči). U většiny pacientů se při absenci Hunnerova vředu, který je pro toto onemocnění charakteristický, jedná o vylučovací diagnózu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Vzhledem ke složitosti a nejednoznačnosti diagnostických kritérií jsou epidemiologické studie extrémně obtížné. Podle Oravista byl ve Finsku v roce 1975 výskyt intersticiální cystitidy u žen 18,1 případů na 100 000; kombinovaný výskyt u mužů a žen byl 10,6 na 100 000. Těžká intersticiální cystitida byla diagnostikována u 10 % pacientů. V roce 1989 zjistila populační studie ve Spojených státech 43 500 pacientů s potvrzenou diagnózou intersticiální cystitidy. O něco později, v roce 1990, Held diagnostikoval 36,6 případů onemocnění na 100 000. V roce 1995 bylo v Nizozemsku zjištěno 8 až 16 případů intersticiální cystitidy na 100 000 obyvatel. O jejím výskytu v naší zemi však neexistují žádné údaje.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Příčiny intersticiální cystitida

Mezi rizikové faktory pro rozvoj intersticiální cystitidy patří chirurgické zákroky v gynekologii, porodnictví, spastická kolitida, syndrom dráždivého tračníku, revmatoidní artritida, bronchiální astma, alergické reakce na léky, autoimunitní a některá další onemocnění.

Navzdory rozmanitosti teorií vzniku intersticiální cystitidy (zhoršená propustnost uroteliálních buněk, autoimunitní mechanismy, genetická predispozice, neurogenní a hormonální faktory nebo vystavení toxickým látkám) je tedy její etiologie a patogeneze neznámá. V tomto ohledu je léčba této kategorie pacientů složitým úkolem a z mnoha léků používaných k léčbě onemocnění není žádný 100% účinný.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomy intersticiální cystitida

Hlavními příznaky intersticiální cystitidy jsou bolest v pánevní oblasti a časté močení (až stokrát denně bez inkontinence) a přetrvávají v noci, což vede k sociální maladaptaci pacientů: 60 % pacientů se vyhýbá sexuálním vztahům; počet sebevražd mezi pacienty je dvakrát vyšší než v populaci.

Intersticiální cystitida je jednou z příčin chronické pánevní bolesti u žen a chronické abakteriální prostatitidy neboli prostatodynie u mužů.

Byla přijata multifaktoriální teorie změn stěny močového měchýře u pacientů s intersticiální cystitidou, která zahrnuje změny povrchu urothelu a extracelulární matrix, zvýšenou propustnost urothelu, vliv mastocytů a změny aferentní inervace stěny močového měchýře (neuroimunitní mechanismus).

Formuláře

Vředy jsou fisury, často pokryté fibrinem, pronikající do lamina propria, ale ne hlouběji než do svalové vrstvy. Kolem vředu se vytváří zánětlivý infiltrát složený z lymfocytů a plazmatických buněk. Ulcerózní léze močového měchýře při intersticiální cystitidě je nutné odlišit od radiačního poranění, tuberkulózy a nádorů močového měchýře a pánevních orgánů.

Pouze přítomnost Hunnerova vředu močového měchýře je považována za indikaci k endoskopické léčbě (TUR, koagulace, transuretrální laserová resekce).

Při poklesu kapacity močového měchýře, doprovázeném poruchami urodynamiky horních močových cest, se provádějí různé typy augmentačních střevních plastik nebo cystektomie s náhradní plastikou močového měchýře.

Výsledky multicentrických studií prokázaly, že monoterapii nelze použít k léčbě intersticiální cystitidy (syndromu bolestivého močového měchýře). Úspěšná může být pouze komplexní terapie založená na individuálních charakteristikách pacienta, použití léků s prokázanou účinností, které ovlivňují známé články patogeneze onemocnění. Navzdory rozmanitosti léků používaných k léčbě intersticiální cystitidy tedy nelze žádný z nich považovat za zcela účinný.

Pro rozhodnutí, zda je ta či ona metoda léčby vhodná, jsou zapotřebí multicentrické randomizované placebem kontrolované studie. A jak Hanash a Pool o intersticiální cystitidě již v roce 1969 uvedli: „... příčina je neznámá, diagnóza je obtížná a léčba je paliativní, účinek je krátkodobý.“

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika intersticiální cystitida

Hlavní fáze diagnostiky intersticiální cystitidy: analýza stížností pacientů (včetně různých typů dotazníků - Pelvic Pain a Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), data z vyšetření, cystoskopie (přítomnost Hunnerova vředu, glomerulací) a UDI; test draslíku, vyloučení jiných onemocnění dolních močových cest s podobným klinickým obrazem.

Kritéria NIH/NIDDK pro diagnózu intersticiální cystitidy

Kritéria vyloučení	Pozitivní faktory	Kritéria pro zařazení
Věk mladší 18 let; Nádor močového měchýře; Kameny močovodu, močového měchýře; Tuberkulózní cystitida; Bakteriální cystitida; Postradiační cystitida, Vaginitida; Genitální nádory; Genitální herpes; Divertikul močové trubice; Frekvence močení méně než 5krát za hodinu; Nykturie méně než 2krát; Doba trvání onemocnění je kratší než 12 měsíců	Bolest v močovém měchýři, když je plný, která ustupuje během močení. Neustálá bolest v pánevní oblasti, nad pubis, v hrázi, pochvě, močové trubici. Cystometrická kapacita močového měchýře je menší než 350 ml, bez instability detruzoru. Glomerulace při cystoskopii	Přítomnost Hunnerova vředu v močovém měchýři

Podle cystoskopického obrazu se rozlišují dvě formy intersticiální cystitidy: ulcerózní (vznik Hunnerova vředu), pozorovaná v 6-20 % případů, neulcerózní, která se detekuje mnohem častěji.

Jak je uvedeno výše, jednou z teorií vzniku intersticiální cystitidy je poškození glykosaminoglykanové vrstvy. Draslíkový test používaný v diagnostice tohoto onemocnění indikuje zvýšenou propustnost urothelu pro draslík, což následně vede k výskytu silné bolesti v močovém měchýři při jeho zavedení. Je třeba poznamenat, že tento test má nízkou specificitu a negativní výsledek nevylučuje přítomnost intersticiální cystitidy u pacienta.

Metodika provedení testu draslíku

• Roztok 1: 40 ml sterilní vody. Během 5 minut pacient vyhodnotí bolest a přítomnost imperativního nutkání k močení pomocí 5bodového systému.
• Roztok 2: 40 ml 10% roztoku chloridu draselného ve 100 ml sterilní vody. Během 5 minut pacient vyhodnotí bolest a přítomnost imperativního nutkání k močení pomocí 5bodového systému.

Korelace pozitivního testu na draslík a skóre na škále PUF během testu na draslík

Skóre na škále PUF	Pozitivní výsledek testu, %
10–14	75
15–19	79
>20	94

Vzhledem k přerušovanému a progresivnímu nárůstu příznaků onemocnění a také k nespecifickosti symptomů, které mohou být způsobeny jinými gynekologickými a urologickými onemocněními, je diagnostika intersticiální cystitidy poměrně obtížná.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Léčba intersticiální cystitida

Zásady léčby intersticiální cystitidy:

• obnovení integrity urothelia;
• snížení neurogenní aktivace;
• potlačení kaskády alergických reakcí.

Na základě mechanismu účinku se hlavní typy konzervativní léčby intersticiální cystitidy dělí do tří kategorií:

• léky, které přímo nebo nepřímo mění nervové funkce: narkotická nebo nenarkotická analgetika, antidepresiva, antihistaminika, protizánětlivé léky, anticholinergika, antispasmodika;
• cytodestruktivní metody, které ničí deštníkové buňky močového měchýře a po jejich regeneraci vedou k remisi: hydrobougienage močového měchýře, instilace dimethylsulfoxidu, dusičnanu stříbrného;
• cytoprotektivní metody, které chrání a obnovují mucinovou vrstvu v močovém měchýři. Mezi tyto léky patří polysacharidy: heparin sodný, pentosanpolysulfát sodný a případně kyselina hyaluronová.

Evropská urologická asociace vypracovala úrovně důkazů a doporučení pro léčbu intersticiální cystitidy (syndromu bolestivého močového měchýře).

• Úrovně důkazů:
  • 1a - data z metaanalýz nebo randomizovaných studií;
  • 1c - data z alespoň jedné randomizované studie;
  • 2a - jedna dobře navržená kontrolovaná studie bez randomizace;
  • 2c - jedna dobře organizovaná studie jiného typu;
  • 3 neexperimentální výzkum (srovnávací výzkum, série pozorování);
  • 4 - odborné komise, odborné posudky.
• Úroveň doporučení:
• A - Klinická doporučení jsou založena na vysoce kvalitním výzkumu, včetně alespoň jedné randomizované studie:
• B - klinická doporučení jsou založena na studiích bez randomizace;
• C - nedostatek použitelných klinických studií odpovídající kvality.

Léčba intersticiální cystitidy: užívání antihistaminik

Histamin je látka uvolňovaná mastocyty a vyvolávající rozvoj bolesti, vazodilatace a hyperémie. Obecně se uznává, že infiltrace a aktivace mastocytů je jedním z mnoha článků v patogenezi intersticiální cystitidy. Tato teorie sloužila jako základ pro použití antihistaminik v léčbě intersticiální cystitidy.

Hydroxyzin je tricyklický antagonista piperazin-histaminového receptoru-1. TS Theoharides a kol. jako první popsali jeho účinnost v dávce 25–75 mg denně u 37 ze 40 pacientů s intersticiální cystitidou.

Cimetidin je blokátor H2-receptorů. Klinická účinnost cimetidinu (400 mg dvakrát denně) byla prokázána v dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované prospektivní studii u 34 pacientů s neulcerózní intersticiální cystitidou. Ve skupině pacientů léčených touto léčbou bylo dosaženo významného snížení závažnosti klinického obrazu (z 19,7 na 11,3) ve srovnání s placebem (19,4 na 18,7). U většiny pacientů došlo k ústupu bolesti nad stydkou kostí a nykturie.

Je třeba poznamenat, že během biopsie před a po léčbě antihistaminiky nebyly zjištěny žádné změny sliznice močového měchýře, takže mechanismus účinku těchto léků zůstává nejasný.

Léčba intersticiální cystitidy: užívání antidepresiv

Amitriptylin je tricyklické antidepresivum, které ovlivňuje centrální a periferní anticholinergní aktivitu, má antihistaminické, sedativní účinky a inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a norepinefrinu.

V roce 1989 Nappo a kol. poprvé naznačili účinnost amitriptylinu u pacientů s bolestí v suprapubické oblasti a častým močením. Bezpečnost a účinnost léku po dobu 4 měsíců v dávce 25-100 mg byla prokázána v dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované prospektivní studii. Bolest a nutkání k močení se v léčené skupině významně snížily, kapacita močového měchýře se zvýšila, ale nevýznamně.

Devatenáct měsíců po ukončení léčby byla dobrá odpověď na lék udržována. Amitriptylin má výrazný analgetický účinek v doporučené dávce 75 mg (25-100 mg). Je nižší než dávka používaná k léčbě deprese (150-300 mg). Regrese klinických symptomů se rozvíjí poměrně rychle - 1-7 dní po zahájení užívání léku. Užívání dávky nad 100 mg je spojeno s rizikem náhlé koronární smrti.

Glykosaminoglykanová vrstva je součástí zdravé uroteliální buňky, která zabraňuje jejímu poškození různými agens, včetně infekčních. Jednou z hypotéz pro vznik intersticiální cystitidy je poškození glykosaminoglykanové vrstvy a difúze škodlivých agens do stěny močového měchýře.

Pentosan polysulfát sodný je syntetický mukopolysacharid vyráběný ve formě pro perorální podání. Jeho účinek spočívá v korekci defektů glykosaminoglykanové vrstvy. Používá se v dávce 150-200 mg dvakrát denně. V placebem kontrolovaných studiích byl zaznamenán pokles močení, snížení jeho nucení na močení, nikoli však nykturie. Nickel a kol. při použití různých dávek léku prokázali, že jejich zvýšení nevede k výraznějšímu zlepšení kvality života pacienta. Délka užívání léku má určitý význam. Předepisování pentosan polysulfátu sodného je vhodnější pro neulcerózní formy intersticiální cystitidy.

Nežádoucí účinky léku v dávce 100 mg třikrát denně jsou pozorovány poměrně vzácně (méně než 4 % pacientek). Mezi ně patří reverzibilní alopecie, průjem, nevolnost a vyrážka. Krvácení se vyskytuje velmi vzácně. Vzhledem k tomu, že lék in vitro zvyšuje proliferaci buněk rakoviny prsu MCF-7, měl by být předepisován s opatrností pacientkám s vysokým rizikem vzniku tohoto nádoru a ženám v premenopauzálním věku.

Mezi další perorální léky, které byly kdy použity k léčbě intersticiální cystitidy, patří nifedipin, misoprostol, methotrexát, montelukast, prednisolon a cyklosporin. Skupiny pacientů užívajících tyto léky jsou však relativně malé (od 9 do 37 pacientů) a účinnost těchto léků nebyla statisticky prokázána.

Podle L. Parsonse (2003) může být léčba intersticiální cystitidy pomocí následujících léků úspěšná u 90 % pacientů:

• pentosan polysulfát sodný (perorálně) 300-900 mg/den nebo heparin sodný (intravezikálně) 40 tisíc IU v 8 ml 1% lidokainu a 3 ml izotonického roztoku chloridu sodného;
• hydroxyzin 25 mg na noc (50-100 mg na jaře a na podzim);
• amitriptylin 25 mg na noc (50 mg každé 4–8 týdny) nebo fluoxetin 10–20 mg/den.

Léčba intersticiální cystitidy: heparin sodný

Vzhledem k tomu, že poškození glykosaminoglykanové vrstvy je jedním z faktorů rozvoje intersticiální cystitidy, používá se heparin sodný jako analog mukopolysacharidové vrstvy. Kromě toho má protizánětlivý účinek, inhibuje angiogenezi a proliferaci fibroblastů a hladkého svalstva. Parsons a kol. uvádějí účinnost podávání 10 tisíc IU heparinu sodného 3krát týdně po dobu 3 měsíců u 56 % pacientů; remise přetrvávala 6–12 měsíců (u 50 % pacientů).

Použití heparinu sodného po intravezikálním podání dimethylsulfoxidu je považováno za účinnou léčebnou metodu.

Dobrých výsledků bylo dosaženo intravezikálním podáním heparinu sodného s hydrokortizonem v kombinaci s oxybutyninem a tolterodinem. Účinnost metody byla 73 %.

Léčba intersticiální cystitidy: kyselina hyaluronová

Kyselina hyaluronová je součástí glykosaminoglykanové vrstvy, která se ve vysokých koncentracích nachází v subepiteliální vrstvě stěny močového měchýře a je určena k ochraně její stěny před dráždivými složkami moči. Kyselina hyaluronová navíc váže volné radikály a působí jako imunomodulátor.

Morales a kol. zkoumali účinnost intravezikálního podávání kyseliny hyaluronové (40 mg jednou týdně po dobu 4 týdnů). Zlepšení bylo definováno jako snížení závažnosti symptomů o více než 50 %. Účinnost užívání se zvýšila z 56 % po 4 týdnech podávání na 71 % po 12 týdnech užívání. Účinek přetrvával po dobu 20 týdnů. Nebyly zjištěny žádné známky toxicity léku.

Léčba intersticiální cystitidy: dimethylsulfoxid

Účinek léku je založen na zvýšení propustnosti membrány, protizánětlivém a analgetickém působení. Kromě toho podporuje rozpouštění kolagenu, relaxaci svalové stěny a uvolňování histaminu žírnými buňkami.

Byly provedeny tři studie, které prokázaly snížení závažnosti symptomů u 50–70 % pacientů užívajících dimethylsulfoxid v 50% koncentraci. Perez Marrero a kol. v placebem kontrolované studii u 33 pacientů potvrdili účinnost (v 93 % případů) intravezikálního podání dimethylsulfoxidu ve srovnání s placebem (35 %). Data byla potvrzena UDI, dotazníky a močovými deníky. Po čtyřech léčebných cyklech však byla míra recidivy onemocnění 59 %.

Léčba intersticiální cystitidy: použití BCG terapie

Patogenetické zdůvodnění pro použití BCG vakcíny k imunoterapii rakoviny močového měchýře zahrnuje imunitní dysregulaci s možným rozvojem nerovnováhy mezi T2 a T2 pomocnými receptory. Intravezikální podání vakcíny je metodou imunoterapie povrchového karcinomu močového měchýře.

Údaje o účinnosti terapie BCG jsou velmi protichůdné – od 21 do 60 %. Studie ICCTG naznačuje, že není vhodné léčit intersticiální cystitidu použitím vakcíny BCG pro imunoterapii rakoviny močového měchýře se středně těžkými a těžkými klinickými příznaky.

Srovnávací studie použití dimethylsulfoxidu a BCG vakcín pro imunoterapii rakoviny močového měchýře ukázala, že nebyly zjištěny žádné výhody BCG terapie.

Jeho účinek je založen na ischemické nekróze senzorických nervových zakončení ve stěně močového měchýře, zvýšení koncentrace růstového faktoru vázaného na heparin a změně mikrovaskularizace, ale v současné době je úroveň důkazů pro tuto léčebnou metodu 3C.

Nedoporučuje se provádět sakrální neuromodulaci mimo specializovaná oddělení (úroveň důkazu - 3B).