Dědičné a metabolické nefropatie u dětí: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Vrozené vady ledvin a močových cest tvoří až 30 % z celkového počtu vrozených anomálií v populaci. Hereditární nefropatie a renální dysplazie jsou komplikovány chronickým selháním ledvin již v dětství a tvoří přibližně 10 % všech případů terminálního chronického selhání u dětí a mladých dospělých. Prakticky důležité je v každém konkrétním případě identifikovat „vrozenou složku“. Existují zásadně odlišné přístupy k léčbě vrozené a získané nefropatie u dětí; získaná onemocnění ledvin, která se vyvinula na pozadí vrozených, mají specifické rysy v průběhu, v přístupu k léčbě, v prognóze; otázky prevence vrozené nefropatie často vyžadují genetické poradenství.

Z hlediska klinických projevů lze všechny dědičné a vrozené nefropatie rozdělit do 7 skupin:

1. Anatomické anomálie struktury urogenitálního systému: anomálie počtu, polohy, tvaru ledvin, anomálie struktury ledvinové pánvičky a kalichů; anomálie vývoje močovodů, močového měchýře a močové trubice. Tato skupina zahrnuje anomálie krevních a lymfatických cév ledvin.
2. Anomálie tvorby ledvinové tkáně s nedostatkem parenchymu nebo hypoplazií ledvin - normonefronické a oligonefronické.
3. Anomálie renální diferenciace nebo dysplazie:
   • acystické formy - jednoduchá totální dysplazie, jednoduchá fokální dysplazie, segmentální renální dysplazie;
   • cystická dysplazie - fokální cystická nebo multilakunární cysta, totální cystická dysplazie, multicystická ledvina, medulární cystická choroba nebo Fanconiho nefronoftiza, kortikální renální dysplazie;
   • totální polycystické onemocnění ledvin dvou typů - autozomálně dominantní polycystické onemocnění neboli dospělý typ a autozomálně recesivní polycystické onemocnění neboli infantilní typ polycystické onemocnění;
   • kortikální polycystická choroba ledvin nebo glomerulocystická ledvina;
   • mikrocystická kůra, včetně vrozené familiární nefrózy a nefrózy finského typu.
4. Primární a sekundární tubulopatie.

Primární tubulopatie projevující se převládajícím poškozením proximálních tubulů jsou renální tubulární acidóza typu 2, glycinurie, renální meliturie, De Toni-Debre-Fanconiho syndrom, fosfátový diabetes, cystinurie. Primární tubulopatie s převládajícím poškozením distálních tubulů a sběrných kanálků jsou renální tubulární acidóza typu 1, nefrogenní diabetes insipidus, pseudohyperaldosteronismus (Lidlův syndrom) a pseudohypoaldosteronismus. Fanconiho nefronoftiza je variantou tubulopatie, která se vyskytuje s poškozením celého tubulárního aparátu.

Sekundární tubulopatie se vyvíjejí s dědičnou metabolickou patologií. Tato velká skupina zahrnuje galaktosemie, hepatocerebrální dystrofie (Wilsonova-Konovalovova choroba), familiární hyperkalciurie, poruchy metabolismu purinů, primární hyperparatyreózu, hypofosfaturii, glykogenózy, diabetes mellitus, xanthinurii, Loweův syndrom, oxalurie, tyrosinózu, Fabryho chorobu, fruktosemie, celiakii a cystinózu.

5. Hereditární nefritida: Alportův syndrom, familiární chronická nefritida bez hluchoty, nefritida s polyneuropatií, familiární benigní hematurie.
6. Nefro- a uropatie ve struktuře chromozomálních a monogenních syndromů.
7. Embryonální nádor ledvin (Wilmsův nádor).

Společné rysy vrozených nefropatií:

1. Patologická porodnická anamnéza a patologické těhotenství u probanda. Faktem je, že fenotypové projevy patologického genu (nebo genů) se projevují pod vlivem vnějších faktorů; penetrance patologických genů se zvyšuje za nepříznivých vnějších vlivů.
2. Obvykle se objevuje v raném věku (do 6-7 let).
3. U většiny typů vrozených patologií existuje dlouhé kompenzované stádium, takže typické jsou „náhodné“ detekce.
4. Při podrobnějším vyšetření v kompenzovaném stádiu je často zjištěn časný pokles parciálních tubulárních funkcí nefronu.
5. Typické příznaky nestability buněčných membrán: zvýšené koncentrace ethanolaminu, fosfatidylethanolaminu a 2-aminoethylfosfonátu v krvi, zvýšené fosfolipázy v moči, krystalurie. Významnou četnost těchto poruch lze zjevně považovat za projev dysembryogeneze na subcelulární úrovni.

Indikace pro vyšetření dětí na dědičné a metabolické nefropatie jsou následující.

1. Detekce renální patologie u malých dětí (do 3-4 let).
2. „Náhodná“ detekce patologie v moči během rutinních vyšetření.
3. Detekce renální patologie v rodině, kde jsou pacienti s renální patologií, s časnými formami hypertenze, s chronickými onemocněními trávicích orgánů, s obezitou, s vadami sluchu a zraku.
4. Přítomnost vrozených anomálií jiných orgánů a systémů (kostra, srdce, cévy). Nejvýznamnějšími znaky pro diagnostiku vrozené povahy nefropatie jsou přítomnost více než 5 tzv. „vedlejších“ stigmat dysembryogeneze, tendence k arteriální hypotenzi a oxalát-vápenatá krystalurie. Při přítomnosti dvou ze tří uvedených je pravděpodobnost, že se jedná o vrozenou nefropatii nebo že se získané onemocnění močového systému vyvine na pozadí vrozené nebo dědičné vady, 75 %.

Převážná většina uvedených variant vrozené nefropatie je vzácná a existují jednotlivé nebo desítky popisů spolehlivě zdokumentovaných případů. Podrobný popis jednotlivých typů hereditární nefropatie lze nalézt v odborné literatuře.

Jedním z klinicky významných typů tubulopatií je skupina transportních poruch v reabsorpci bikarbonátu, vylučování vodíkových iontů nebo obojím, definovaná jako renální tubulární acidóza (RTA).Prevalence těchto vad není známa, ale je zjevně mnohem vyšší než jejich detekce. Klinické varianty poruch acidobazické funkce ledvin u dětí jsou ve většině případů vrozenou vadou (dědičné nebo sporadické případy). Renální tubulární acidóza u dětí v prvních měsících života může být projevem funkční nezralosti ledvin. Kostní deformity, které vznikají v důsledku kompenzačního vyplavování vápníku z kostní tkáně v reakci na chronickou metabolickou acidózu, jsou obvykle považovány za projevy křivice z nedostatku vitaminu D a nejsou rozpoznány. Obvykle ve věku 12–14 měsíců dochází k zrání enzymatických systémů zodpovědných za acidobazickou funkci ledvin a infantilní forma renální tubulární acidózy se spontánně zahojí. U řady onemocnění a otrav se mohou vyvinout sekundární formy renální tubulární acidózy. Renální tubulární acidóza je hyperchloremická metabolická acidóza s normálními hodnotami renální tubulární acidózy (deficit plazmatických aniontů). Vzorec pro renální tubulární acidózu je založen na myšlence elektroneutrality plazmy. Je odvozen ze zjednodušeného Gambleova diagramu a poskytuje představu o koncentraci reziduálních, tj. nedetekovatelných aniontů v plazmě. Patří mezi ně sírany, fosfáty, laktát a anionty organických kyselin. Normální hodnoty renální tubulární acidózy kolísají v rozmezí 12,0±4,0 mmol/l. Renální tubulární acidóza u dětí se předpokládá, pokud je metabolická acidóza doprovázena hyperchlorémií a normálními hodnotami renální tubulární acidózy. Metabolická acidóza se zvýšenými hladinami Renální tubulární acidóza je spojena s nadměrnou tvorbou nebo nedostatečným vylučováním aniontů, nikoli s tubulární poruchou acidifikace. Tato varianta se vyskytuje při ketoacidóze na pozadí diabetes mellitus, při hladovění, při urémii, intoxikaci methanolem, toluenem, ethylenglykolem, při rozvoji laktátového acidotického stavu v důsledku hypoxie a šoku.

Na základě klinických a patofyziologických příznaků existují 3 typy renální tubulární acidózy:

• Typ I - distální;
• Typ II - proximální;
• Typ III je kombinací typů I a II nebo variantou typu I a v současné době se nerozlišuje jako samostatná forma;
• Typ IV – hyperkalemický – je vzácný a vyskytuje se téměř výhradně u dospělých.

Nejjednodušší přibližné rozdělení renální tubulární acidózy na proximální a distální variantu lze provést posouzením vylučování amonných iontů. Proximální varianta je doprovázena normální nebo zvýšenou hladinou denního vylučování NH4 _, distální varianta jejím snížením. Proximální renální tubulární acidóza(Typ II) - zhoršená reabsorpce bikarbonátu v proximálních tubulech a snížený renální práh pro vylučování bikarbonátu. Izolované formy primární proximální renální tubulární acidózy jsou poměrně vzácné. Klinické popisy proximální renální tubulární acidózy v literatuře jsou velmi rozmanité. Zdá se, že renální tubulární acidóza typu II je v naprosté většině kombinována s dalšími defekty proximálních tubulů. Nejvýraznějším příznakem je růstová retardace. Pacienti nemají nefrokalciózu a urolitiázu; deformity podobné křivici jsou pozorovány jen zřídka. Možná je svalová slabost a patologie očí a extraokulárních svalů.

Distální renální tubulární acidóza(Typ I) je nejčastější formou renální tubulární acidózy. Vada spočívá v porušení distální acidifikace, v neschopnosti ledvin snížit pH moči pod 5,5 při zátěži chloridem amonným. Cytochemicky se rozlišují 4 varianty poruch.

1. Klasická nebo sekreční absence enzymu H-ATPázy v interkalovaných buňkách sběrných kanálků A. Enzym je zodpovědný za sekreci protonů.
2. Gradientní deficit se projevuje neschopností vytvořit gradient koncentrace H₂ mezi luminální membránou a intracelulárním prostředím v důsledku zvýšeného protiproudu již vylučovaného protonu. Ledviny si zachovávají schopnost zvyšovat parciální tlak CO₂ _v moči při maximální alkalizaci a normálně okyselovat moč v reakci na zátěž furasemidem. Tato varianta je někdy považována za sekundární defekt v důsledku intracelulární acidózy epitelu proximálních tubulů, což způsobuje zpočátku zvýšené vylučování amoniaku, což vede k poškození distálních struktur a rozvoji gradientně deficitní varianty renální tubulární acidózy. Proximální a distální renální tubulární acidózu lze tedy považovat za časná a pozdní stádia jednoho procesu.
3. Proporčně závislá varianta se projevuje neschopností udržet transepiteliální potenciální rozdíl. Tato varianta se projevuje přetrvávající, ale mírnou metabolickou acidózou; po zatížení bikarbonátem _je parciální tlak CO2 v krvi a moči velmi malý.
4. Napěťově závislá varianta, u které dochází k hyperkalémii v důsledku zhoršené sekrece draslíku. K diagnostice této varianty u dospělých se používá zátěž amiloridem k inhibici a bumetamylem ke stimulaci napěťově závislé sekrece draslíku a vodíkových iontů.

Nejtypičtější klinické příznaky renální tubulární acidózy typu I jsou:významné zpomalení růstu; deformace skeletu prudce postupuje v prepubertálním období; charakteristická je polyurie; hypokalemie s periodicky se zvyšující svalovou slabostí; konstantní hyperkalciurie, nefrokalcinóza a nefrolitiáza vedou k rozvoji chronického selhání ledvin. Morfologicky je u mladých dospělých stanovena chronická tubulointersticiální nefritida s vyústěním ve sklerózu. Možná je senzorineurální ztráta sluchu. Ve všech případech renální tubulární acidózy vyšetřovací program nutně zahrnuje audiogram. Předpokládá se, že u dětí s renální tubulární acidózou distálního typu se téměř vždy jedná o primární vadu, geneticky podmíněnou. Možné jsou jak familiární, tak sporadické případy. Předpokládá se, že k přenosu vady dochází autozomálně dominantním typem, ale rozvinutý klinický obraz se vyskytuje pouze u homozygotů. Léčba renální tubulární acidózy je omezena na úlevu od chronické acidózy předepisováním citrátových směsí a alkalických nápojů a opatrným předepisováním vitaminu D v individuálním dávkování k potlačení sekundární hyperparatyreózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]