Chronická lymfoleukémie (chronická lymfocytární leukémie)

Chronická lymfocytární leukémie, nejběžnější typ leukémie na Západě, se vyznačuje zralými, abnormálními neoplastickými lymfocyty s abnormálně dlouhou životností. Leukemická infiltrace je pozorována v kostní dřeni, slezině a lymfatických uzlinách.

Příznaky mohou chybět nebo zahrnovat lymfadenopatii, splenomegalii, hepatomegalii a nespecifické příznaky způsobené anémií (únava, malátnost). Diagnóza je založena na nátěru periferní krve a aspirátu kostní dřeně. Léčba se nezačíná, dokud se neobjeví příznaky, a jejím cílem je prodloužit přežití a zmírnit příznaky. Terapie zahrnuje chlorambucil nebo fludarabin, prednisolon, cyklofosfamid a/nebo doxorubicin. Stále častěji se používají monoklonální protilátky, jako je alemtuzumab a rituximab. Paliativní radioterapie se používá u pacientů, u kterých lymfadenopatie nebo splenomegalie zhoršuje funkci jiných orgánů.

Výskyt chronické lymfocytární leukémie se zvyšuje s věkem; 75 % všech případů je diagnostikováno u pacientů starších 60 let. Toto onemocnění je dvakrát častější u mužů. Přestože příčina onemocnění není známa, v některých případech se vyskytuje v rodinné anamnéze. Chronická lymfocytární leukémie je vzácná v Japonsku a Číně a její výskyt se nezdá být zvýšený u cizinců ve Spojených státech, což naznačuje genetický faktor. Chronická lymfocytární leukémie je běžná u Židů z východní Evropy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofyziologie chronické lymfocytární leukémie

V přibližně 98 % případů dochází k maligní transformaci CD4 ⁺ B buněk s počáteční akumulací lymfocytů v kostní dřeni a následnou diseminací do lymfatických uzlin a dalších lymfoidních tkání, což nakonec vede ke splenomegalii a hepatomegalii. S postupem onemocnění vede abnormální hematopoéza k rozvoji anémie, neutropenie, trombocytopenie a snížené syntézy imunoglobulinů. U mnoha pacientů se rozvíjí hypogamaglobulinemie a zhoršená tvorba protilátek, pravděpodobně v důsledku zvýšené aktivity T-supresorů. Pacienti mají zvýšenou predispozici k autoimunitním onemocněním, jako je autoimunitní hemolytická anémie (obvykle Coombs-pozitivní) nebo trombocytopenie, a mírně zvýšené riziko vzniku dalších onkologických onemocnění.

Ve 2–3 % případů se vyvíjí klonální expanze typu T-buněk a i v rámci této skupiny se rozlišuje několik podtypů (například velké granulární lymfocyty s cytopenií). Chronická lymfocytární leukémie navíc zahrnuje další chronické leukemoidní patologie: prolymfocytární leukémii, leukemickou fázi kožního T-buněčného lymfomu (Sezaryho syndrom), vlasatobuněčnou leukémii a lymfomatózní leukémii (leukemické změny u rozšířeného maligního lymfomu). Diferenciace těchto podtypů od typické chronické lymfocytární leukémie obvykle není obtížná.

Příznaky chronické lymfocytární leukémie

Nástup onemocnění je obvykle asymptomatický; chronická lymfocytární leukémie je často diagnostikována náhodně při běžných krevních testech nebo vyšetření asymptomatické lymfadenopatie. Specifické příznaky obvykle chybí, pacienti si stěžují na slabost, ztrátu chuti k jídlu, úbytek hmotnosti, dušnost při námaze, pocit plnosti v žaludku (se zvětšenou slezinou). Při vyšetření se obvykle zjistí generalizovaná lymfadenopatie, mírná až středně těžká hepatomegalie a splenomegalie. S postupem onemocnění dochází k bledosti v důsledku rozvoje anémie. U chronické lymfocytární leukémie T-buněk se obvykle pozoruje infiltrace kůže, makulopapulózní nebo difúzní. Hypogamaglobulinémie a granulocytopenie v pozdních stádiích chronické lymfocytární leukémie mohou predisponovat k rozvoji bakteriálních, virových nebo plísňových infekcí, zejména pneumonie. Často se vyvíjí herpes zoster, jehož distribuce je obvykle dermatomální.

Klinické stadium chronické lymfocytární leukémie

Klasifikace a stádium

Popis

Rái

Fáze 0	Absolutní lymfocytóza v krvi > 10 000/μl a 30 % v kostní dřeni (vyžadováno pro stadia I-IV)
Fáze I	Plus zvětšené lymfatické uzliny
Fáze II	Plus hepatomegalie nebo splenomegalie
Fáze III	Plus anémie s hemoglobinem
Fáze IV	Plus trombocytopenie s počtem krevních destiček

Binet

Fáze A	Absolutní lymfocytóza v krvi > 10 000/μl a 30 % v kostní dřeni; hemoglobin 100 g/l, krevní destičky > 100 000/μl,
Fáze B	Stejně jako u stadia A, ale s lézemi 3-5
Fáze C	Stejně jako u stadia A nebo B, ale krevní destičky

Postižené oblasti: krk, podpaží, třísla, játra, slezina, lymfatické uzliny.

Diagnóza chronické lymfocytární leukémie

Chronická lymfocytární leukémie se potvrzuje vyšetřením nátěrů periferní krve a kostní dřeně; diagnostickými kritérii jsou prodloužená absolutní lymfocytóza periferní krve (> 5000/μl) a zvýšený počet lymfocytů v kostní dřeni (> 30 %). Diferenciální diagnóza se provádí pomocí imunofenotypizace. Mezi další diagnostické znaky patří hypogamaglobulinemie (< 15 % případů), méně často zvýšení hladin laktátdehydrogenázy. V 10 % případů je pozorována středně těžká anémie (obvykle imunohemolytická) a/nebo trombocytopenie. Ve 2–4 % případů může být na povrchu leukemických buněk přítomen monoklonální sérový imunoglobulin.

Klinické stagingové systémy se používají pro prognózu a léčbu. Nejběžnějšími stagingovými systémy jsou Raiův a Binetův systém, které jsou primárně založeny na hematologických změnách a objemu lézí.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Léčba chronické lymfocytární leukémie

Specifická terapie zahrnuje chemoterapii, glukokortikoidy, monoklonální protilátky a radioterapii. Tyto látky mohou zmírnit příznaky, ale nebylo prokázáno, že by zlepšovaly přežití. Nadměrná léčba je nebezpečnější než nedostatečná.

Chemoterapie

Chemoterapie se podává v reakci na rozvoj symptomů onemocnění, včetně systémových symptomů (horečka, noční pocení, silná slabost, úbytek hmotnosti), významné hepatomegalie, splenomegalie a/nebo lymfadenopatie; lymfocytózy vyšší než 100 000/μl; infekcí spojených s anémií, neutropenií a/nebo trombocytopenií. Alkylační látky, zejména chlorambucil samostatně nebo v kombinaci s glukokortikoidy, jsou již dlouho základem léčby chronické lymfocytární leukémie B-buněk, ale fludarabin je účinnější. Poskytuje delší období remise než jiné látky, ačkoli nebylo prokázáno žádné zvýšení přežití. Interferon a, deoxykoformycin a 2-chlorodeoxyadenosin se ukázaly jako vysoce účinné u vlasatobuněčné leukémie. Pacienti s prolymfocytární leukémií a lymfomatózní leukémií obvykle vyžadují kombinované chemoterapeutické režimy a často mají pouze částečnou odpověď na terapii.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glukokortikoidní terapie

Imunohemolytická anémie a trombocytopenie jsou indikacemi pro léčbu glukokortikoidy. Prednisolon 1 mg/kg perorálně jednou denně u pacientů s diseminovanou chronickou lymfocytární leukémií někdy vede k dramatickému rychlému zlepšení, i když trvání účinku je často krátké. Metabolické komplikace a zvýšení frekvence a závažnosti infekcí vyžadují opatrnost při dlouhodobém užívání prednisolonu. Prednisolon s fludarabinem zvyšuje riziko infekcí způsobených Pneumocystis jiroveci (dříve P. carinii) a Listerií.

Terapie monoklonálními protilátkami

Rituximab je první monoklonální protilátka úspěšně použitá k léčbě lymfoidních malignit. Míra částečné odpovědi při standardních dávkách u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií je 10–15 %. U dříve neléčených pacientů je míra odpovědi 75 %, s kompletní remisí u 20 %. Míra odpovědi na alemtuzumab u dříve léčených pacientů refrakterních na fludarabin je 75 % a u dříve neléčených pacientů je to 75–80 %. Problémy spojené s imunosupresí jsou častější u alemtuzumabu než u rituximabu. Rituximab se používá v kombinaci s fludarabinem nebo s fludarabinem a cyklofosfamidem; tyto kombinace významně zvyšují míru kompletní remise u dříve léčených i dosud neléčených pacientů. V současné době se alemtuzumab v kombinaci s rituximabem a chemoterapií používá k léčbě minimální reziduální choroby, což vede k účinné eliminaci infiltrace kostní dřeně leukemickými buňkami. Při použití alemtuzumabu dochází k reaktivaci cytomegaloviru a dalších oportunních infekcí.

Radioterapie

Pro krátkodobou úlevu od příznaků onemocnění lze k léčbě oblastí lymfadenopatie, jater a sleziny použít lokální radioterapii. Někdy je účinné nízké dávky celotělového ozáření.

Prognóza chronické lymfocytární leukémie

Medián doby přežití pacientů s chronickou lymfocytární leukémií B-buněk nebo jejími komplikacemi je přibližně 7–10 let. Neléčené přežití pacientů se stadiem 0 a II při diagnóze se pohybuje od 5 do 20 let. Pacienti se stadiem III nebo IV umírají do 3–4 let od diagnózy. Progrese do selhání kostní dřeně je obvykle doprovázena krátkou délkou života. Pacienti s chronickou lymfocytární leukémií mají vysoké riziko vzniku sekundárních nádorů, zejména rakoviny kůže.

Navzdory progresi chronické lymfocytární leukémie zůstávají někteří pacienti po několik let asymptomatickí; léčba není indikována, dokud onemocnění neprogreduje nebo se neobjeví příznaky. Vyléčení je obvykle nedosažitelné a léčba si klade za cíl zmírnit příznaky a prodloužit přežití. Podpůrná péče zahrnuje transfuze červených krvinek nebo erytropoetinu při anémii; transfuze krevních destiček při krvácení způsobeném trombocytopenií; a antimikrobiální látky při bakteriálních, plísňových nebo virových infekcích. Vzhledem k tomu, že neutropenie a agamaglobulinémie snižují obranyschopnost hostitele proti bakteriím, měla by být antibiotická terapie baktericidní. U pacientů s hypogamaglobulinémií a rekurentními nebo refrakterními infekcemi, nebo profylakticky, pokud se během 6 měsíců rozvine více než dvě závažné infekce, je třeba zvážit infuze terapeutických imunoglobulinů.