Chronická myeloleukémie

Chronická myeloidní leukémie (chronická granulocytární leukémie, chronická myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie) se vyvíjí, když v důsledku maligní transformace a klonální myeloproliferace pluripotentních kmenových buněk začíná významná hyperprodukce nezralých granulocytů.

Onemocnění je zpočátku asymptomatické. Progrese chronické myeloidní leukémie je latentní s nespecifickým, „benigním“ stádiem onemocnění (malátnost, ztráta chuti k jídlu, úbytek hmotnosti), postupně přecházející do akcelerační fáze a krize s výraznějšími příznaky onemocnění, jako je splenomegalie, bledost, krvácení, sklon k subkutánním krvácením, horečka, lymfadenopatie a kožní změny. Pro stanovení diagnózy je nutné vyšetřit nátěr periferní krve, punktát kostní dřeně a stanovit filadelfský chromozom. Použití imatinibu významně zlepšilo odpověď na léčbu a přežití pacientů. Schopnost imatinibu způsobit vyléčení je v současné době studována. K léčbě se také používají myelosupresivní léky (např. hydroxyurea), transplantace kmenových buněk, interferon a.

Chronická myeloidní leukémie tvoří přibližně 15 % všech leukémií u dospělých. Vyskytuje se v jakémkoli věku, ale zřídka se rozvine před 10. rokem věku, přičemž střední věk při diagnóze je 45–55 let. Je stejně častá u mužů i žen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofyziologie chronické myeloidní leukémie

Většina případů chronické myeloidní leukémie je zřejmě vyvolána translokací známou jako filadelfský chromozom, která se nachází u 95 % pacientů. Jedná se o reciproční translokaci t(9;22), při které je část chromozomu 9 obsahující onkogen c-abl translokována na chromozom 22 a fúzována s genem BCR. Fúzovaný gen ABL-BCR hraje důležitou roli v patogenezi chronické myeloidní leukémie a vede k produkci specifické tyrosinkinázy. Chronická myeloidní leukémie vzniká hyperprodukcí granulocytů abnormální pluripotentní hematopoetickou buňkou, zpočátku v kostní dřeni a poté extramedulárně (např. játra, slezina). Ačkoli převládá produkce granulocytů, neoplastický klon zahrnuje také erytrocyty, megakaryocyty, monocyty a dokonce i některé T- a B-lymfocyty. Normální kmenové buňky jsou zachovány a mohou být aktivní i po lékové inhibici klonu chronické myeloidní leukémie.

Chronická myeloidní leukémie se zpočátku projevuje jako neaktivní, chronická fáze, která může trvat několik měsíců až několik let. V některých případech se poté rozvine akcelerační fáze, která se projevuje nedostatkem účinku terapie, narůstající anémií a progresivní trombocytopenií, následovaná terminální fází, blastickou krizí, kdy se blastové nádorové buňky vyvíjejí v extramedulárních oblastech (např. kosti, centrální nervový systém, lymfatické uzliny, kůže). Progrese onemocnění, stejně jako u akutní leukémie, vede k rychlému rozvoji komplikací, včetně sepse a krvácení. U některých pacientů chronická fáze přímo přechází do fáze blastické krize.

Příznaky chronické myeloidní leukémie

Onemocnění je zpočátku často zákeřné, s postupným rozvojem nespecifických symptomů (např. únava, slabost, anorexie, úbytek hmotnosti, horečka, noční pocení, pocit plnosti břicha), které mohou vést k vyšetření. Bledost, krvácení, snadná podkožní krvácení a lymfadenopatie nejsou na začátku onemocnění typické, ale středně těžká až těžká splenomegalie je běžná (vyskytuje se u 60–70 % pacientů). S postupem onemocnění se může splenomegalie zvyšovat, může se objevit bledost a krvácení. Zlověstnými prekurzory jsou horečka, nápadná lymfadenopatie a kožní vyrážka.

Diagnóza chronické myeloidní leukémie

Chronická myeloidní leukémie je často diagnostikována na základě kompletního krevního obrazu získaného náhodně nebo během vyšetření splenomegalie. Počet granulocytů je zvýšený, obvykle méně než 50 000/μl u asymptomatických pacientů a 200 000–1 000 000/μl u symptomatických pacientů; počet krevních destiček je normální nebo mírně zvýšený; hladina hemoglobinu je obvykle vyšší než 100 g/l.

Nátěr periferní krve může pomoci odlišit chronickou myeloidní leukémii od leukocytózy jiných etiologií. U chronické myeloidní leukémie nátěr ukazuje převážně nezralé granulocyty, absolutní eosinofilii a bazofilii, ačkoli u pacientů s počtem leukocytů nižším než 50 000/μl může být počet nezralých granulocytů malý. Leukocytóza u pacientů s myelofibrózou je obvykle doprovázena přítomností jaderných červených krvinek, kapkovitě tvarovaných červených krvinek, anémií a trombocytopenií. Leukemoidní myeloidní reakce způsobené rakovinou nebo infekcemi jsou vzácně doprovázeny absolutní eosinofilií a bazofilií.

Hladiny alkalické fosfatázy jsou obvykle nízké u chronické myeloidní leukémie a zvýšené u leukemoidních reakcí. Vyšetření kostní dřeně by mělo být provedeno k posouzení karyotypu, celularity (obvykle zvýšené) a rozsahu myelofibrózy.

Diagnóza je potvrzena detekcí chromozomu Ph cytogenetickou nebo molekulární analýzou, ačkoli u 5 % pacientů chybí.

Během akcelerační fáze se obvykle rozvíjí anémie a trombocytopenie. Může se zvýšit hladina bazofilů a může být narušeno zrání granulocytů. Zvyšuje se podíl nezralých buněk a hladina alkalické fosfatázy leukocytů. V kostní dřeni se může vyvinout myelofibróza a mikroskopicky mohou být viditelné sideroblasty. Vývoj neoplastického klonu může být doprovázen vývojem nových abnormálních karyotypů, často je identifikován další chromozom 8 nebo izochromozom 17.

Další progrese může vést k rozvoji blastické krize s výskytem myeloblastů (u 60 % pacientů), lymfoblastů (30 %) a megakaryoblastů (10 %). Další chromozomální abnormality jsou detekovány u 80 % pacientů.

[ 6 ], [ 7 ]

Léčba chronické myeloidní leukémie

S výjimkou některých případů, kdy je transplantace kmenových buněk úspěšná, léčba není kurativní, ale imatinibem lze prodloužit přežití.

Imatinib inhibuje specifickou tyrosinkinázu syntetizovanou genem BCR-ABL. Léčivo je vysoce účinné při dosažení kompletní klinické a cytogenetické remise u Ph-pozitivní chronické myeloidní leukémie a je účinnější než jiné léčebné režimy (např. interferon ± cytosin arabinoside). Imatinib je také lepší než jiné typy terapie v akcelerační fázi a blastické krizi. Kombinace chemoterapie s imatinibem v blastické krizi se vyznačují vyšší odpovědí než každý léčebný přístup samostatně. Léčba je výborně snášena. Vysoká délka trvání kompletní remise při terapii imatinibem nám umožňuje doufat v možnost vyléčení tohoto onemocnění.

Starší chemoterapeutické režimy se používají k léčbě pacientů s negativním BCR-ABL, u kterých došlo k relapsu po léčbě imatinibem, a pacientů s energetickou krizí. Základními léky terapie jsou busulfan, hydroxyurea a interferon. Terapie hydroxyureou se nejsnadněji monitoruje a má málo vedlejších účinků. Počáteční dávka je obvykle 500 až 1000 mg perorálně dvakrát denně. Kompletní krevní obraz se sleduje každý 1 nebo 2 týdny a dávka se podle toho upravuje. Busulfan často způsobuje nepředvídatelnou systémovou myelosupresi a interferon způsobuje chřipkový syndrom, který pacienti často špatně tolerují. Hlavními výhodami těchto léků jsou snížení splenomegalie a adenopatie a kontrola nádorové zátěže, což vede ke snížení pravděpodobnosti masivní lýzy nádoru a dny. Žádný z těchto léků nezvyšuje medián přežití po dobu delší než 1 rok ve srovnání s neléčenými pacienty. Primárním cílem terapie je tedy úleva od symptomů a léčba se nepokračuje při přítomnosti významné toxicity.

Ačkoli se ozařování sleziny používá zřídka, může být užitečné v případech refrakterní chronické myeloidní leukémie nebo v terminálních stádiích onemocnění u pacientů s těžkou splenomegalií. Celková dávka se obvykle pohybuje od 6 do 10 Gy, rozdělená do frakcí po 0,25 až 2 Gy/den. Léčba by měla být zahájena velmi nízkými dávkami a pečlivě sledována podle počtu bílých krvinek. Účinnost je obvykle nízká.

Splenektomie může zmírnit břišní diskomfort, snížit trombocytopenii a snížit potřebu krevních transfuzí, pokud splenomegalii nelze kontrolovat chemoterapií nebo radioterapií. Splenektomie hraje důležitou roli v chronické fázi chronické myeloidní leukémie.

Prognóza chronické myeloidní leukémie

Před léčbou imatinibem zemřelo 5 až 10 % pacientů do 2 let od stanovení diagnózy; 10 až 15 % pacientů zemřelo každý následující rok. Medián přežití byl 4 až 7 let. Většina pacientů umírá během blastické krize nebo akcelerační fáze. Medián přežití po blastické krizi je 3 až 6 měsíců, ale po dosažení remise se může prodloužit až na 12 měsíců.

Ph-negativní chronická myeloidní leukémie a chronická myelomonocytární leukémie mají méně příznivou prognózu než Ph-pozitivní chronická myeloidní leukémie. Jejich klinické projevy jsou podobné myelodysplastickému syndromu.