Charcot-Marie-Tooth nemoc

Atrofie peroneálního svalu, syndrom nebo Charcot-Marie-Toothova choroba je celá skupina chronických dědičných onemocnění s poškozením periferních nervů.

Podle ICD-10 v části onemocnění nervového systému je kódem tohoto onemocnění G60.0 (dědičná motorická a senzorická neuropatie). Je také zahrnut do seznamu nemocí pro vzácná onemocnění.

Epidemiologie

Podle klinických statistik je prevalence všech typů Charcot-Marie-Toothovy choroby na 100 tisíc obyvatel 19 případů (podle jiných zdrojů jeden případ na 2,5-10 tisíc obyvatel).

CMT typu 1 tvoří asi dvě třetiny případů (jeden případ na 5-7 tisíc obyvatel) a téměř 70% z nich je spojeno s duplikací genu PMP22. Ve světě tento typ onemocnění postihuje více než 1,2 milionu lidí.

Výskyt CMT typu 4 se odhaduje na 1-5 případů na 10 tisíc dětí. [1]

Příčiny charcot-Marie-Tooth nemoc

Podle  klasifikace polyneuropatických syndromů se peroneální (peroneální) svalová atrofie, neurotická amyotrofie Charcot-Marie-Tooth nebo Charcot-Marie-Toothova choroba (zkráceně CMT) vztahují na geneticky podmíněné motoricko-senzorické polyneuropatie. [2]

To znamená, že důvody jeho výskytu jsou genetické mutace. A v závislosti na povaze genetických abnormalit se hlavní typy nebo typy tohoto syndromu liší: demyelinizační a axonální. První skupina zahrnuje Charcot-Marie-Toothovu chorobu typu 1 (CMT1), ke které dochází v důsledku duplikace genu PMP22 na chromozomu 17, který kóduje transmembránový periferní myelinový protein 22. Výsledkem je segmentální demyelinizace axonálního obalu (procesy nervových buněk) a dochází ke snížení rychlosti nervového vedení. Signály. Kromě toho mohou existovat mutace v některých dalších genech.

Axonální formou je Charcot-Marie-Toothova choroba typu 2 (CMT2), která postihuje samotné axony a je spojena s patologickými změnami v genu MFN2 na lokusu 1p36.22, který kóduje membránový protein mitofusin-2, který je nezbytný pro mitochondriální fúzi a tvorbu funkčních mitochondriálních sítí v periferních nervech buněk. Existuje více než tucet podtypů CMT2 (s mutacemi ve specifických genech).

Je třeba poznamenat, že nyní bylo identifikováno více než sto genů, jejichž poškození zděděné způsobuje různé podtypy Charcot-Marie-Toothovy choroby. Například mutace v genu RAB7 vyvíjejí CMT typu 2B; změna genu SH3TC2 (který kóduje jeden z proteinů Schwannových buněčných membrán) způsobuje CMT typu 4C, který se projevuje v dětství a je charakterizován demyelinizací motorických a senzorických neuronů (jeden a půl tuctu forem typu 4 tato nemoc se rozlišuje).

V raném dětství se také začíná rozvíjet vzácný SMT typu 3 (nazývaný Dejerine-Sottův syndrom) způsobený mutacemi v genech PMP22, MPZ, EGR2 a dalších.

Když se CMT typu 5 vyskytne ve věku 5–12 let, zaznamenává se nejen motorická neuropatie (ve formě spastické paraparézy dolních končetin), ale také poškození optických a sluchových nervů.

Pro CMT typu 6 je charakteristická svalová slabost a atrofie optického nervu (se ztrátou zraku), stejně jako problémy s rovnováhou. A s Charcot-Marie-Toothovou chorobou typu 7 není pozorována pouze motoricko-senzorická neuropatie, ale také onemocnění sítnice ve formě retinitis pigmentosa.

Častější X-vázaná SMT nebo Charcot-Marie-Toothova choroba s tetraparézou končetin (oslabení pohybu paží a nohou) u mužů je demyelinizační typ a považuje se za výsledek mutace genu GJB1 na dlouhé rameno chromozomu X, který kóduje konexin 32, transmembránový protein Schwannovy buňky a oligodendrocyty, který reguluje přenos nervových signálů. [3]

Rizikové faktory

Hlavním rizikovým faktorem pro CMT je přítomnost tohoto onemocnění v rodinné anamnéze, tj. U blízkých příbuzných.

Podle genetiků platí, že pokud jsou oba rodiče nositeli autozomálně recesivního genu Charcot-Marie-Toothovy choroby, riziko vzniku dítěte, u kterého se toto onemocnění vyvine, je 25%. A riziko, že dítě bude nést tento gen (ale samo nebude mít žádné příznaky), se odhaduje na 50%.

V případě X-vázané dědičnosti (když je mutovaný gen na X chromozomu ženy) existuje 50% riziko, že matka předá tento gen svému synovi a vyvine se u něj CMT nemoc. Když se narodí dítě ženy, nemoc se nemusí objevit, ale synové dcery (vnoučata) mohou dědit defektní gen - s rozvojem onemocnění.

Patogeneze

U každého typu Charcot-Marie-Toothovy choroby je její patogeneze způsobena dědičnou anomálií periferních nervů: motorickými (motorickými) a senzorickými (senzorickými).

Pokud typ CMT demyelinizuje, vede destrukce nebo poškození myelinového obalu, který chrání axony periferních nervů, ke zpomalení přenosu nervových impulsů periferního nervového systému - mezi mozkem, svaly a smyslovými orgány.

U axonálního typu onemocnění jsou axony přímo ovlivněny, což negativně ovlivňuje sílu nervových signálů, což je nedostatečné pro plnou stimulaci svalů a smyslových orgánů.

Přečtěte si také:

• Dědičné neuropatie
• Příčiny a patogeneze polyneuropatie

Jak se šíří Charcot-Marie-Tooth syndrom? Defektní geny mohou být zděděny autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním způsobem.

Nejběžnější - autozomálně dominantní dědičnost - nastává, když existuje jedna kopie mutovaného genu (přenášená jedním z rodičů). A pravděpodobnost přenosu CMT na každé z narozených dětí se odhaduje na 50%. [4]

U autozomálně recesivní dědičnosti vyžaduje choroba dvě kopie defektního genu (po jednom od každého rodiče, který nemá žádné známky onemocnění).

Ve 40-50% případů dochází k autosomálně dominantní dědičné demyelinaci, tj. CMT typu 1; ve 12-26% případů - axonální CMT, tj. Typ 2. A v 10-15% případů je pozorována X-vázaná dědičnost. [5]

Symptomy charcot-Marie-Tooth nemoc

První příznaky tohoto onemocnění se obvykle začínají objevovat v dětství a u adolescentů a postupně se vyvíjejí po celý život, i když se syndrom může projevit později. Kombinace příznaků je variabilní a nelze předvídat rychlost progrese onemocnění, ani jeho závažnost.

Existují takové typické příznaky počáteční fáze jako zvýšená celková únava; snížený tonus (slabost) svalů nohou, kotníků a dolních končetin; nedostatek reflexů. To ztěžuje pohyb nohou a vede k dysbasii (narušení chůze) ve formě vyšší výšky nohou, často s častým klopýtáním a pádem. Známky Charcot-Marie-Toothovy nemoci u malého dítěte mohou být výrazná nemotornost a potíže s chůzí, neobvyklé pro věk, spojené s  oboustranně visící nohou . Charakteristické jsou také deformity chodidla: vysoká klenba (dutá noha) nebo silná plochá chodidla, zakřivené (kladivkovité) prsty.

V případě chůze po prstech na pozadí svalové hypotenze může neurolog mít podezření, že dítě má CMT typu 4, ve kterém děti v dospívání nemusí být schopny chodit.

Jak postupuje, atrofie svalů a slabost se rozšířily do horních končetin, což ztěžuje jemnou motoriku a normální činnosti rukou. Snížení hmatových vjemů a schopnost cítit se teplé a chladné, stejně jako necitlivost nohou a rukou, naznačuje poškození axonů smyslových nervů.

U dětí s Charcot-Marie-Toothovou chorobou typu 3 a 6 se projevuje citlivá ataxie (zhoršená koordinace pohybů a rovnováhy), záškuby a třes svalů, poškození lícního nervu, atrofie zraku s nystagmem, ztráta sluchu.

V pozdějších fázích může dojít k nekontrolovatelným třesům (třesům) a častým svalovým křečím; problémy s pohybem mohou vést k rozvoji bolesti: svalové, kloubní, neuropatické.

Komplikace a důsledky

Charcot-Marie-Tooth nemoc může mít komplikace a následky, jako jsou:

• častější podvrtnutí a zlomeniny;
• kontraktury spojené se zkrácením periartikulárních svalů a šlach;
• skolióza (zakřivení páteře);
• problémy s dýcháním - s poškozením nervových vláken, které inervují svaly bránice:
• ztráta schopnosti samostatného pohybu.

Diagnostika charcot-Marie-Tooth nemoc

Diagnostika zahrnuje klinické vyšetření, anamnézu (včetně rodinné anamnézy), neurologické a systémové vyšetření.

Testy se provádějí za účelem kontroly rozsahu pohybu, citlivosti a šlachových reflexů. Vedení nervu lze hodnotit pomocí instrumentální diagnostiky - elektromyografie nebo  elektroneuromyografie . Může být také vyžadován ultrazvuk nebo MRI. [6]

Genetická nebo DNA diagnostika k identifikaci nejčastějších genetických mutací, které způsobují CMT ve vzorku krve, jsou omezené, protože testy DNA nejsou v současné době k dispozici pro všechny typy CMT. Podrobnosti viz -  Genetický výzkum

V některých případech se provádí biopsie periferního nervu (obvykle gastrocnemius).

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí u dalších periferních neuropatií, Duchennova svalová dystrofie, myelopatických a myastenických syndromů, diabetické neuropatie, u myeloaptií v případě mnohočetné a amyotrofické laterální sklerózy, syndromu Guillain-Barré, traumatu peroneálního nervu a jeho atrofie disku (včetně páteře) ), poškození mozečku nebo thalamu, stejně jako vedlejší účinky chemoterapie (při léčbě cytostatiky, jako je vinkristin nebo paclitaxel). [7]

Léčba charcot-Marie-Tooth nemoc

Léčba tohoto dědičného onemocnění dnes spočívá ve fyzioterapeutických cvičeních (zaměřených na posílení a protažení svalů); pracovní terapie (která pomáhá pacientům se svalovou slabostí v rukou); používání ortopedických pomůcek k usnadnění chůze. V případě potřeby užijte léky proti bolesti nebo antikonvulziva. [8]

V případě výrazných plochých chodidel lze provést osteotomii a v případě deformace pat je indikována jejich chirurgická korekce - artrodéza. [9]

Probíhá výzkum genetické složky nemoci a metod její léčby. Použití kmenových buněk, některých hormonů, lecitinu nebo kyseliny askorbové dosud nepřineslo pozitivní výsledky.

Ale díky nejnovějšímu výzkumu se v blízké budoucnosti může v léčbě Charcot-Marie-Toothovy choroby skutečně objevit nový. Od roku 2014 tedy francouzská společnost Pharnext vyvíjí a od poloviny roku 2019 klinické studie léku PXT3003 pro léčbu CMT typu 1 u dospělých potlačují zvýšenou expresi genu PMP22, zlepšují myelinaci periferních nervů a oslabení neuromuskulárních příznaků. 

Specialisté lékařské společnosti Sarepta Therapeutics (USA) pracují na genové terapii pro Charcot-Marie-Toothovu chorobu typu 1. Tato terapie bude využívat neškodný adeno-asociovaný virus (AAV) rodu Dependovirus s lineárním jednořetězcovým genomem DNA, který bude přenášet gen NTF3 do těla, který kóduje protein neurotrophin-3 (NT-3) nezbytný pro fungování Schwannových nervových buněk.

Do konce roku 2020 zahájí společnost Helixmith klinické studie genové terapie Engensis (VM202) vyvinuté v Jižní Koreji k léčbě svalových symptomů u CMT typu 1. [10]

Prevence

Prevencí CMT může být genetické poradenství budoucích rodičů, zejména pokud má někdo z manželského páru toto onemocnění v rodině. Byly však identifikovány případy mutací genových bodů de novo, tj. Při absenci nemoci v rodinné anamnéze.

Během těhotenství vám odběr vzorků choriových klků (od 10. Do 13. Týdne těhotenství) a analýza plodové vody (ve věku 15-18 týdnů) umožňují zkontrolovat pravděpodobnost Charcot-Marie-Toothovy choroby u nenarozeného dítěte.

Předpověď

Obecně prognóza různých typů Charcot-Marie-Toothovy choroby závisí na klinické závažnosti, ale v každém případě onemocnění postupuje pomalu. Mnoho pacientů má zdravotní postižení, i když to nezkrátí průměrnou délku života.