Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP) je symetrická polyneuropatie nebo polyradikuloneuropatie, která se projevuje svalovou slabostí, sníženou citlivostí a parestézií.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie je v dětství relativně vzácná. Jedna studie popsala 13 pacientů ve věku 1,5 až 16 let, z nichž 3 (23 %) měli monofázický průběh, 4 (30 %) měli jednu epizodu a 6 (46 %) mělo více exacerbací. U dětí je nástupu příznaků zřídka předcházeno infekcemi, nástup je často postupný a prvním projevem jsou často změny v chůzi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneze

Stejně jako u Guillain-Barréova syndromu zánět a demyelinizace kořenů a proximálních nervů naznačuje, že průběh onemocnění a patologické změny lze nejlépe vysvětlit řadou imunitních procesů. V tomto ohledu mohou být důležité T a B lymfocyty, specifické protilátky proti nervovým antigenům, aktivované makrofágy, cytokiny (jako je TNF-a) a složky komplementu. U chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie je však imunologická kaskáda ještě méně pochopena než u Guillain-Barréova syndromu. Je obzvláště nejasné, jaké specifické imunologické mechanismy jsou zodpovědné za delší průběh a nižší výskyt spontánních remisí u CIDP než u Guillain-Barréova syndromu. Hledání odpovědi na tuto otázku může vést k objevu, že Guillain-Barréův syndrom a chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie jsou akutní a chronické varianty stejného procesu, které se liší některými specifickými imunitními mechanismy.

Experimentální alergická neuritida (EAN) poskytuje důkazy o významu imunitních mechanismů v patogenezi chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie a o možném vztahu mezi akutními a chronickými zánětlivými demyelinizačními polyradikuloneuropatiemi. Králíci imunizovaní jednorázovou velkou dávkou periferního myelinu vyvinou experimentální alergickou neuritidu s chronickým progresivním nebo relabujícím průběhem. Klinické, elektrofyziologické a patomorfologické charakteristiky tohoto stavu jsou podobné CIDP u lidí. Ačkoli byly identifikovány protilátky proti myelinu, specifické T-buněčné reakce namířené proti nim nebyly identifikovány. Podávání myelinu nebo myelinových proteinů P2 a P0 krysám Lewis indukuje akutnější variantu EAN, kterou lze přenést na syngenní zvířata pomocí antigenně (P2 a P0) specifických T-buněk. Humorální mechanismy mohou mít také určitý význam, pokud jsou protilátky schopny proniknout hemato-neurální bariérou. Hemato-neurální bariéru lze experimentálně narušit podáním ovalbumin-specifických aktivovaných T-lymfocytů s následnou intraneurální injekcí ovalbuminu. Následuje endoneurální perivenózní zánětlivá infiltrace T lymfocyty a makrofágy s rozvojem bloku vedení vzruchů a mírné demyelinizace, kterou lze významně zvýšit současným podáváním antimyelinových imunoglobulinů. V tomto experimentálním modelu se tedy T lymfocyty hromadí v periferních nervech, mění propustnost hemato-neurální bariéry a spolu s antimyelinskými protilátkami způsobují primární demyelinizaci, přičemž jejich účinek je závislý na dávce.

Prvky imunitního útoku, které vedou k rozvoji chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie u lidí, nejsou tak dobře známy jako u syndromu Guillain-Barré nebo v experimentálních modelech. V biopsii surálního nervu u pacientů s CIDP byla infiltrace CD3 ⁺ T-lymfocytů zjištěna v 10 ze 13 případů a T-lymfocyty byly nalezeny v epineuriu v 11 ze 13 případů. Kromě toho se často nacházejí endoneuriální perivaskulární akumulace CD68 ⁺ makrofágů. Na rozdíl od syndromu Guillain-Barré nejsou u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie hladiny cytokinů v mozkomíšním moku a hladiny TNF-α v séru zvýšené.

Přítomnost a role dominantní skupiny cirkulujících protilátek u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie byly studovány méně dobře než u syndromu Guillain-Barré. Protilátky proti gangliozidu GM1, které patří do třídy IgM, jsou detekovány pouze u 15 % pacientů s CIDP a protilátky IgG proti GM1 nebyly detekovány u žádného pacienta. Navíc pouze 10 % pacientů s CIDP má sérologický důkaz infekce C. jejuni. Protilátky IgG a IgM proti jiným gangliosidům, chondroitin sulfátu, sulfatidům nebo myelinovým proteinům byly detekovány v méně než 10 % případů. Monoklonální protilátky IgM, které se vázaly na lidský mozkový tubulin, byly detekovány u několika pacientů s pomalu progresivním průběhem a elektrofyziologickým průkazem demyelinizace. U větší série pacientů s CIDP však byly protilátky proti beta-tubulinu detekovány imunoblottingem pouze u 10,5 % případů. Na rozdíl od Guillain-Barréova syndromu tedy chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie není spojena s žádnými specifickými infekcemi ani s vyššími titry protilátek proti myelinovým autoantigenům nebo glukokonjugátům. Pro identifikaci faktorů, které vyvolávají rozvoj chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, a pro určení sledu patogenetických reakcí vedoucích k rozvoji onemocnění jsou zapotřebí další studie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomy chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie

Příznaky se obvykle zhoršují po dobu nejméně 2 měsíců, přičemž jsou možné stabilně progredující, postupně progredující nebo recidivující varianty průběhu. U některých pacientů se příznaky mohou zhoršovat až do úmrtí, zatímco u jiných je průběh kolísavý s opakovanými exacerbacemi a remisemi po dlouhou dobu. Slabost může být pozorována v proximálních i distálních svalech. Šlachové reflexy jsou oslabeny nebo mizí. Postižení hlavových nervů, jako je okulomotorický, trochleární a abducens, je méně časté, ale možné.

V jedné studii, která zahrnovala 67 pacientů splňujících klinická a elektrofyziologická kritéria pro chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii, mělo 51 % z nich určité odchylky od klasického obrazu chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, včetně 10 % s čistě motorickými poruchami, 12 % se syndromem senzorické ataxie, 9 % s obrazem mnohočetné mononeuritidy, 4 % se syndromem paraplegie a 16 % s relabujícím průběhem s opakovanými epizodami připomínajícími Guillain-Barréův syndrom. Ve stejné sérii mělo 42 % pacientů syndrom bolesti, který je častější než v předchozích pozorováních. U pacientů s diabetes mellitus se může vyvinout progresivní, středně těžká, převážně motorická polyneuropatie postihující dolní končetiny, která splňuje jak elektrofyziologická, tak klinická kritéria pro chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie

U chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, jako je Guillain-Barréův syndrom, má EMG, měření rychlosti nervového vedení a vyšetření mozkomíšního moku velkou diagnostickou hodnotu. Biochemické krevní testy pomáhají vyloučit metabolické polyneuropatie, které mohou mít podobné projevy (například polyneuropatie u diabetes mellitus, urémie, poškození jater a hypotyreózy). Důležité je také vyloučit polyneuropatie spojené s HIV infekcí a lymskou boreliózou. Elektroforéza proteinů pomáhá vyloučit monoklonální gamapatii, která se může vyskytnout u myelomu nebo monoklonální gamapatie neznámého původu. Detekce monoklonální gamapatie je indikací k hledání osteosklerotického myelomu nebo izolovaného plazmocytomu pomocí rentgenového vyšetření kostí. Kromě toho je v tomto případě nutné také vyšetřit moč na monoklonální protein a někdy provést vyšetření kostní dřeně.

EMG odhaluje změny v potenciálech motorických jednotek charakteristické pro denervaci a různé stupně fibrilace v závislosti na délce a závažnosti léze. Rychlost vedení vzruchů v motorických a senzorických vláknech v horních a dolních končetinách je obvykle zpomalena o více než 20 % (pokud demyelinizační proces není omezen na kořeny míšních nervů a proximální nervy). Mohou být detekovány vodivé bloky různého stupně a časové disperze celkového akčního potenciálu svalu nebo akčních potenciálů nervových vláken. Distální latence jsou u tohoto onemocnění obvykle prodlouženy. Rychlost vedení vzruchů v proximálních nervových segmentech je zpomalena ve větší míře než v distálních segmentech. Elektrofyziologickým kritériem parciálního vodivého bloku u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie je více než 20% pokles amplitudy celkového akčního potenciálu svalu během stimulace proximálního nervu ve srovnání s distální stimulací (např. v lokti a ruce). Multifokální motorická neuropatie je považována za samostatné onemocnění, které není spojeno s CIDP. Přítomnost částečných bloků vedení vzruchů v motorických vláknech u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie však naznačuje určitý překryv klinických a elektrofyziologických dat u multifokální motorické neuropatie a chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie.

Při vyšetření mozkomíšního moku hladina proteinu obvykle přesahuje 0,6 g/l a cytóza zůstává normální (ne více než 5 buněk). Může být zvýšena lokální syntéza IgG. Možné je i zvýšení hladiny Q-albuminu, které naznačuje poškození hematoneurální nebo hematoencefalické bariéry.

Biopsie surálního nervu může mít určitou diagnostickou hodnotu, odhaluje známky zánětu a demyelinizace a někdy i výrazný otok myelinové pochvy. Vyšetření nervových vláken může odhalit známky segmentální demyelinizace, ale v některých případech převládá axonální degenerace.

V posledních letech se objevila řada zpráv o schopnosti MRI detekovat známky probíhajícího zánětlivého procesu u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie. MRI brachiálního plexu odhaluje symetrické zvýšení intenzity signálu na T2 vážených snímcích. Na MRI lumbosakrální oblasti lze také detekovat prudké ztluštění kořenů cauda equina. Kromě toho je u CIDP možné ztluštění nervových kmenů se zvýšením intenzity signálu v protonové hustotě a T2 módech v demyelinizačních zónách stanovených elektrofyziologicky. Je zajímavé, že s klinickým zlepšením léze po podání gadolinia přestávají akumulovat kontrastní látku. To naznačuje, že fokální poruchy vedení vzruchů mohou odpovídat zónám zánětlivých lézí s porušením hematoneurální bariéry.

[ 15 ]

Léčba chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie

Imunosupresivní terapie zůstává jednou z hlavních metod léčby chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie. Až donedávna byly kortikosteroidy považovány za léky volby. Jejich účinnost byla prokázána v randomizovaných kontrolovaných studiích. Léčba prednisolonem obvykle začíná dávkou 60-80 mg/den, kterou pacient užívá jednou ráno po dobu 8 týdnů, poté dávku pomalu snižuje o 10 mg měsíčně a následně přechází na užívání léku obden. Zvýšení svalové síly obvykle začíná po několika měsících léčby a pokračuje 6-8 měsíců, přičemž do této doby dosahuje maximální možné hodnoty. Po snížení dávky nebo vysazení kortikosteroidů jsou možné relapsy, které vyžadují návrat k vyšší dávce léku nebo použití jiné metody léčby. Hlavním problémem dlouhodobého užívání kortikosteroidů je přibývání na váze, výskyt Cushingoidních rysů, arteriální hypertenze, snížená glukózová tolerance, agitovanost nebo podrážděnost, nespavost, osteoporóza, aseptická nekróza krčku stehenní kosti, katarakta. Tyto nežádoucí účinky mohou být velmi významným klinickým problémem, zejména pokud je nutné lék užívat ve vysokých dávkách. Někdy vynutí přechod na jinou metodu léčby.

Plazmaferéza se také ukázala jako účinná u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie. V rané prospektivní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii vedla plazmaferéza k významnému zlepšení u přibližně jedné třetiny pacientů s CIDP. V nedávné dvojitě zaslepené studii bylo 18 dříve neléčených pacientů náhodně rozděleno do dvou skupin: jedna skupina podstoupila 10 plazmaferézních sezení během 4 týdnů, zatímco druhá skupina podstoupila simulovaný zákrok. Výsledky ukázaly, že plazmaferéza vedla k významnému zlepšení všech hodnocených parametrů u 80 % pacientů. Po dokončení plazmaferézy došlo u 66 % pacientů k relapsu, který ustoupil po obnovení plazmaferézy otevřenou metodou. Bylo však zjištěno, že pro stabilizaci účinku je nezbytná imunosupresivní terapie. Prednisolon byl účinný u pacientů, kteří nereagovali na léčbu plazmaferézou. Prezentovaná data tedy naznačují účinnost plazmaferézy u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie. Jedná se však o nákladnou léčebnou metodu, která vyžaduje více procedur, ať už samostatně nebo v kombinaci s imunosupresivy, jako je prednisolon. Vzhledem k tomu, že neexistují kontrolované studie, které by nám umožnily určit optimální frekvenci plazmaferézních sezení při použití samostatně nebo v kombinaci s prednisolonem, byla empiricky vyvinuta různá schémata. Někteří autoři doporučují zpočátku provádět 2–3 plazmaferézní sezení týdně po dobu 6 týdnů, jiní doporučují 2 plazmaferézní sezení týdně po dobu 3 týdnů a poté 1 sezení týdně po dobu dalších 3 týdnů. Po dosažení zlepšení klinických a elektrofyziologických dat lze léčbu ukončit a pacient by měl být vyšetřen jednou za 1–2 týdny. Někdy se doporučuje léčbu neukončovat, ale pokračovat v plazmaferézních sezeních, ale vzácněji. Pokud je dosaženo zlepšení, ale k jeho udržení jsou potřeba častá plazmaferézní sezení, může přidání 50 mg prednisolonu denně snížit potřebu plazmaferézy. Následně lze frekvenci plazmaferézních sezení snížit a prednisolon lze podávat obden. Pokud je plazmaferéza neúčinná, je třeba zvážit alternativní imunosupresiva.

Klinické studie prokázaly, že intravenózní imunoglobulin u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie je stejně účinný jako plazmaferéza. V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, prospektivní, zkřížené studii bylo 25 pacientům postupně podáván imunoglobulin (400 mg/kg) nebo placebo po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Všechny hodnocené parametry byly u imunoglobulinu významně lepší než u placeba. Bylo také zjištěno, že účinek imunoglobulinu byl vyšší u pacientů s dobou trvání onemocnění nejvýše 1 rok. U 10 pacientů s rekurentní chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatií, kteří reagovali na imunoglobulin, trvalo zlepšení zraku v průměru přibližně 6 týdnů. V tomto případě byl účinek u všech 10 pacientů udržen a stabilizován pomocí pulzní terapie imunoglobulinem, který byl podáván v dávce 1 g/kg. Účinnost imunoglobulinu u chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie je tedy přibližně stejná jako u plazmaferézy. Jak již bylo uvedeno, imunoglobulin je drahý lék, ale jeho vedlejší účinky jsou relativně mírné. Jedna studie se pokusila porovnat všechny tři metody léčby u 67 pacientů s CIDP. Ukázalo se, že plazmaferéza, intravenózní imunoglobulin a kortikosteroidy vedly ke zlepšení přibližně se stejnou frekvencí, ale u plazmaferézy bylo zaznamenáno větší funkční zlepšení. Z 26 pacientů, kteří nereagovali na počáteční léčbu, zaznamenalo 9 pacientů (35 %) zlepšení při alternativní metodě léčby a z 11 pacientů, kteří vyžadovali třetí metodu léčby, se zlepšili pouze 3 pacienti (27 %). Celkově 66 % pacientů v této sérii reagovalo pozitivně na jednu ze tří hlavních metod léčby chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie. Stejně jako u Guillain-Barréova syndromu je třeba vyhodnotit účinnost různých kombinací tří hlavních léčebných postupů v prospektivní kontrolované klinické studii.