Rivastigmin

Rivastigmin zmírňuje deficity v kognitivní funkci v důsledku zhoršeného cholinergního přenosu v demenci v důsledku Alzheimerovy nebo Parkinsonovy choroby.

Indikace rivastigmin

Symptomatická léčba mírné až střední demence v důsledku Alzheimerovy choroby.

Symptomatická léčba mírné až střední demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

Farmakodynamika

Rivastigmin je inhibitor karbamátového typu acetyl- a butyrylcholinesterázy; Předpokládá se, že podporuje cholinergní přenos zpomalením degradace acetylcholinu uvolňovaného z cholinergních neuronů s nerušenou funkcí.

Rivastigmin interaguje s cílovými enzymy za vzniku kovalentního komplexu, který dočasně inaktivuje enzymy. U zdravých mladých mužů snižuje perorální dávka 3 mg aktivitu acetylcholinesterázy (ACHE) v mozkomíšní tekutině (CSF) přibližně o 40% během prvních 1,5 hodiny. Enzymatická aktivita se vrací na hodnoty základní linie přibližně 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou bylo potlačení aktivity ACE rivastigminem v CSF závislé na dávce, až do nejvyšší studované dávky, 6 mg dvakrát denně. Potlačení aktivity butyrylcholinesterázy u CSF 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených rivastigminem bylo podobné potlačení ACHE aktivity.

Farmakokinetika

Absorpce: Rivastigmin je rychle a zcela absorbován. Maximální koncentrace (CMAX) v plazmě je dosažena přibližně za 1 hodinu. V důsledku interakce léčiva s cílovým enzymem lze očekávat asi 1,5krát vyšší biologickou dostupnost než se zvyšující se dávkou. Absolutní biologická dostupnost po podání dávky

3 mg - přibližně 36% ± 13%. Správa potravin rivastigminu zpomaluje absorpci (TMAX) o 90 minut, snižuje CMAX a zvyšuje AUC přibližně o 30%.

Distribuce: Vazba rivastigminu na proteiny je asi 40%. Snadno prochází bariérou krvavě emitu; Zjevný objem distribuce je 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolismus-Rivastigmin je rychle a rozsáhle přeměněn (plazmatický poločas přibližně 1 hodinu), zejména hydrolýzou, na dekarbamylovaný produkt zprostředkovaný cholinesterázou. Tento metabolit in vitro mírně inhibuje acetylcholinesterázu (

Na základě studií in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce u léků metabolizovaných následujícími cytochromovými izoenzymy: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 nebo CYP2B6. Na základě údajů z in vitro experimentů a studií na zvířatech jsou hlavní izoenzymy cytochromu P450 minimálně zapojeny do metabolismu rivastigminu. Celková clearance rivastigminu z plazmy po intravenózním podání v dávce 0,2 mg byla přibližně 130 l/hodina a snížila se na 70 l/hodinu po dávce 2,7 mg intravenózně.

Eliminace: Rivastigmine se v moči nezměnil; Hlavní trasou vylučování je vylučování ledvin ve formě metabolitů. Po podání L4C-rivastigminu byla vylučování ledvin rychlé a téměř úplné (& gt; 90%) během 24 hodin.

Méně než 1% podávané dávky se vylučuje ve stolici. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nebyla detekována žádná akumulace rivastigminu nebo jeho dekarbamylovaného metabolitu.

Farmakokinetická analýza ukázala, že podávání nikotinu zvýšilo perorální clearance rivastigminu o 23% u pacientů s Alzheimerovou chorobou po podání rivastigminu v tobolkách v dávkách až 12 mg/den.

Starší dospělí - zatímco biologická dostupnost rivastigminu u starších osob je vyšší než u mladých zdravých dobrovolníků, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly změnu biologické dostupnosti s věkem.

Pacienti s jaterní dysfunkcí. U pacientů s mírnou až střední dysfunkcí jater byl CMAX rivastigminu asi o 60% vyšší a AUC - více než dvakrát vyšší než u zdravých subjektů.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin: u pacientů se středním poškozením ledvin CMAX a AUC rivastigminu byly více než dvakrát vyšší než u zdravých subjektů. U pacientů s těžkým poškozením ledvin však nebyly nalezeny žádné změny v CMAX a AUC rivastigminu.

Používejte rivastigmin během těhotenství

U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity pronikají placentou. Během těhotenství neexistují žádné klinické údaje o použití rivastigminu. Během peri- a postnatálních studií u zvířat bylo zjištěno prodloužení těhotenství. Rivastigmine by neměl být používán u těhotných žen, pokud není to naprosto nutné.

Období kojení: Bylo zjištěno, že rivastigmin je vylučován do mléka u zvířat. Není známo, zda je rivastigmin vylučován do mateřského mléka. Ženy, které dostávají rivastigmin, by proto neměly kojit.

Plodnost: Studie na zvířatech neprokázaly žádné nepříznivé účinky na plodnost a vývoj embryí a plodů. Účinek rivastigminu na lidskou plodnost není znám.

Kontraindikace

Tento lék je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo některý z pomocných látek ve formulaci.

Kontaktujte alergickou dermatitidu v anamneze, ke které došlo na pozadí aplikace léčiva obsahujícího rivastigmin ve formě náplasti.

Vedlejší efekty rivastigmin

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří gastrointestinální poruchy, včetně nevolnosti (38%) a zvracení (23%), zejména během titrace dávky. Klinické studie ukázaly, že ženy jsou náchylnější k gastrointestinálním nežádoucím účinkům a hubnutí než muži.

Výskyt nežádoucích účinků je kategorizován následovně: velmi častý (≥1/10); časté (≥1/100, 1/10); zřídka (≥1/1000, 1/100); vzácné (≥1/10000 až 1/1000); velmi vzácné (

U pacientů s demencí v důsledku Alzheimerovy choroby byly během léčby rivastigminem pozorovány nežádoucí účinky:

Infekce a infekce.

Velmi vzácné: infekce močových cest.

Duševní poruchy.

Časté: agitace, zmatek, noční můry, úzkost.

Obavní: nespavost, deprese.

Velmi vzácné: halucinace.

Frekvence neznámá: agrese, neklid.

Strana nervového systému.

Velmi často: závratě.

Často: Bolest hlavy, ospalost, třes.

Obavní: synkopa.

Zřídka: záchvaty.

Velmi vzácné: extrapyramidální symptomy (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby).

Kardiovaskulární systém.

Zřídka: angina pectoris.

Velmi vzácné: arytmie (včetně bradykardie, bloku síní-ventrikulárního uzlu, fibrilace síní a tachykardie), arteriální hypertenze.

Frekvence neznámá: syndrom slabosti sinusových uzlů.

Gastrointestinální trakt.

Velmi často: nevolnost, zvracení, průjem.

Časté: bolest břicha a dyspepsie.

Zřídka: žaludeční a duodenální vředy.

Extrémně vzácné: krvácení z gastrointestinálního traktu, pankreatitida.

Frekvence neznámá: Některé případy závažného zvracení byly spojeny s prasknutím jícnu.

Metabolické a nutriční poruchy.

Velmi běžné: anorexie.

Časté: snížená chuť k jídlu.

Frekvence neznámá: dehydratace.

Hepatobiliární systém.

Obavní: zvýšení jaterních parametrů.

Frekvence neznámá: hepatitida.

Kůže a podkožní tkáň.

Časté: zvýšené pocení.

Zřídka: vyrážky.

Frekvence neznámá: Pruritus, alergická dermatitida (diseminovaná).

Obecné poruchy.

Často: Zvýšená únava, astenia, malátnost.

Obavní: náhodný pád.

Výsledky výzkumu.

Časté: snížení tělesné hmotnosti.

U pacientů s demencí v důsledku Parkinsonovy choroby byly během léčby rivastigminem pozorovány nežádoucí účinky:

Duševní poruchy.

Časté: nespavost, úzkost, neklid, halucinace, deprese.

Frekvence neznámá: Agrese.

Strana nervového systému.

Velmi běžné: Tremor.

Časté: závratě, ospalost, bolest hlavy, zhoršení Parkinsonovy choroby, bradykineze, dyskineze, hypokinezie, jev kogheelu.

Obavní: dystonie.

Kardiovaskulární systém.

Časté: bradykardie, arteriální hypertenze.

Opačný: fibrilace síní, blok uzlu síní, arteriální hypotenze.

Frekvence neznámá: syndrom slabosti sinusových uzlů.

Gastrointestinální trakt.

Velmi často: nevolnost, zvracení.

Časté: průjem, snížená chuť k jídlu, bolest břicha a dyspepsie, zvýšená sekrece slin.

Hepatobiliární systém.

Frekvence neznámá: hepatitida.

Kůže a podkožní tkáň.

Časté: zvýšené pocení.

Frekvence neznámá: alergická dermatitida (diseminovaná).

Muskuloskeletální systém a pojivová tkáň:

Časté: svalová rigidita.

Metabolické a nutriční poruchy.

Časté: anorexie, dehydratace.

Obecné poruchy.

Velmi často: náhodný pád.

Časté: zvýšená únava, astenia, rušení chůze, parkinsonovská chůze.

Předávkovat

Příznaky: Většina případů předávkování nepředstavovala žádné klinické příznaky nebo příznaky a téměř všichni pacienti pokračovali v léčbě rivastigminem během 24 hodin.

Při mírných otravách se cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, jako je miosis, proplachování, poruchy trávení, včetně bolesti břicha, nevolnosti, zvracení a průjem, bradykardie, bronchospasm a zvýšená bronchiální sekrece, hypotánství a hypotářství a zasazení.

Ve závažnějších případech se mohou vyvinout nikotinové účinky, jako je slabost svalu, fascikulace, záchvaty a respirační zatčení s možnou smrtí.

V období po trhu byly navíc pozorovány výskyty závratě, třesu, bolesti hlavy, ospalosti, zmatení, arteriální hypertenze, halucinace a malátnosti.

Léčba: Protože poločas rivastigminu z krevní plazmy je přibližně 1 hodinu a doba trvání inhibice acetylcholinesterázy je přibližně 9 hodin, v případě asymptomatického předávkování se nedoporučuje vzít další dávku rivastigminu do 24 hodin. V případě předávkování s těžkou nevolností a zvratem by měla být zvážena antiemetika. V případě jiných nežádoucích účinků by měla být použita symptomatická terapie.

Atropin může být podáván v případě závažného předávkování. Doporučená počáteční dávka sulfátu atropinu je 0,03 mg/kg s následným zvýšením v závislosti na klinických příznacích. Použití scopolaminu jako antidotu se nedoporučuje.

Interakce s jinými léky

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin zvýšit účinky svalových relaxantů, jako je sukcinylcholin během anestezie. Při výběru anestetických látek se doporučuje opatrnost. V případě potřeby lze zvážit nastavení dávky nebo dočasné přerušení léčby.

Vzhledem k svým farmakodynamickým účinkům by neměl být rivastigmin používán s jinými cholinomimetiky; Může také interagovat s anticholinergními léky, jako je oxybutynin, tolterodin.

Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (které mohou vést k synkopě) byly hlášeny s kombinovaným používáním různých beta-blokátorů (včetně atenololu) a rivastigminu. Největší riziko je spojeno s kardiovaskulárními beta-blokátory, ale byly také zprávy o pacientů, kteří používali jiné beta-blokátory. Thus, caution should be exercised when combining rivastigmine with beta-blockers, as well as with other drugs that cause bradycardia (e.g., class III antiarrhythmic agents, calcium channel antagonists, digitalis glycosides, pilocarpine).

Protože Bradycardia je rizikovým faktorem pro vývoj paroxysmální komorové tachykardie (Torsades de pointes), kombinujte rivastigmin s drogami, které mohou vést k paroxysmální komoře tachykardie (torsades de pointes), jako je antipsychotické léky, butzamidy), benzamidy), benzamin), benzamin), benzamin), benzamidy), benzamidem), benziminem), butzamidem), butzaminem), benziminem), butzamidem), butzamidem), benziminem) (torsades. (sulpirid, sultoprid, amisulprid, thiapride, veraliprid), pimozid, haloperidol, kaperidol, cisaprid, citaliopram, difhenamyl, erytromycin IV, halofantrin, misolastin, methadon, pentamidin a moxiflox by se měli používat s cílem a klinickou monitorií) a klinickou monitorií) a klinickým monitorem (eg) by měly být (eg) a moxifloxy by měly být použity (eg) ( nutné.

Během studií u zdravých dobrovolníků nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluxenem. Rivastigmine neovlivňuje zvýšení protrombinového času za účinku warfarinu. Když nebyl detekován souběžné podávání digoxinu a rivastigminu žádný nežádoucí účinek na srdeční vedení.

Metabolické interakce se zdají nepravděpodobné, i když rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných léčiv zprostředkovaný butyrylcholinesterázou.

Podmínky skladování

Uložte při teplotě nepřesahující 25 ° C mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků se obvykle zvyšují s rostoucí dávkou. Pokud je léčba přerušena déle než několik dní, měla by být obnovena v dávce 1,5 mg dvakrát denně, aby se snížila pravděpodobnost nežádoucích účinků (např. Zvracení).

V průběhu užívání léčiva po registraci byly u některých pacientů při použití rivastigminu bez ohledu na cestu podání (ústní, transdermální) získány údaje o vývoji alergické dermatitidy (diseminované). V těchto případech by mělo být užívání léčiva přerušeno.

Pacienti a jejich pečovatelé by měli být informováni o možnosti vhodným způsobem rozvíjet relevantní reakce.

Titrace dávky: Nežádoucí účinky (např. Arteriální hypertenze a halucinace u pacientů s demencí v důsledku Alzheimerovy choroby a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména tremor, u pacientů s demencí v důsledku Parkinsonovy choroby) byly pozorovány krátce po dávkách. Po snížení dávky se mohou snížit. V jiných případech byla léčiva přerušena.

Gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost a zvracení, byly pozorovány zejména na začátku léčby a při eskalaci dávky. Nežádoucí účinky jsou u žen častější.

U pacientů, u nichž se vyvinou známky dehydratace, se v důsledku prodlouženého průjmu nebo zvracení doporučuje intravenózní podávání tekutin a snižování dávky nebo přerušení léčby rivastigminem kvůli možnému riziku závažných komplikací.

U Alzheimerovy choroby může dojít ke snížení tělesné hmotnosti spojené s používáním inhibitorů cholinesterázy, včetně rivastigminu. Hmotnost pacienta by měla být monitorována během terapie.

V případě závažného zvracení spojeného s ošetřením rivastigminem se doporučuje vhodné nastavení dávky. Některé případy závažného zvracení byly spojeny s prasknutím jícnu. Zejména takové jevy byly pozorovány po eskalaci dávky nebo použití vysokých dávek rivastigminu.

Rivastigmine může vést k bradykardii, což je rizikový faktor pro vývoj paroxysmální komorových torsiodes de pointes, zejména u pacientů s rizikovými faktory. Lék by měl být používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku paroxysmální komorových torderů de pointes (Torsades de Points), např. Pacienti s nekompenzovaným srdečním selháním, pacienti, kteří nedávno podstoupili infarkt myokardu, pacienti s bradyarhytmií, tendencí k hypokalémii nebo hypomagnesiémii nebo při současném užívání léků, které indukují QT interval a/nebo paroxysmální komorovou tachykardií (torsady).

Stejně jako u jiných cholinomimetik by měla být při předepisování rivastigminu u pacientů se syndromem slabosti sinusových uzlů nebo poruchami vodivosti (blok sinusového uzlu, blok uzlu sinusového uzlu, blok uzlu sinusových uzlů).

Stejně jako jiné cholinergní látky mohou rivastigmin zvýšit sekreci žaludeční šťávy. Při předepisování léčiva pro pacienty s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo predispozicí k těmto podmínkám by mělo být opatrnosti.

Inhibitory cholinesterázy by měly být podávány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní onemocnění.

Cholinomimetika může vyvolat nebo zhoršit obstrukci a záchvaty moči. Při léčbě pacientů predisponovaných k těmto patologiím by měla být opatrná opatrnost.

Nebyla zkoumána možnost použití rivastigminu u pacientů s těžkou demencí v důsledku Alzheimerovy nebo Parkinsonovy choroby, jiných typů demence nebo jiných typů poškození paměti (např. Pokles kognitivní funkce související s věkem).

Stejně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin zhoršit nebo vyvolat extrapyramidové příznaky. U pacientů s demencí v důsledku Parkinsonovy choroby došlo k zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, poruch chůze) a zvýšené frekvence třesu. V některých případech musela být rivastigminové terapie ukončena kvůli těmto jevům (jmenovitě míra odběru léčiva v důsledku třesu byla 1,7% ve skupině rivastigminu a 0% ve skupině s placebem). Doporučuje se klinické monitorování těchto událostí.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater a ledvin

U pacientů s klinicky významnou dysfunkcí jater a ledvinových a ledvinových dysfunkcech může být pozorován častější vývoj nežádoucích účinků. Doporučuje se pečlivě titrovat dávku rivastigminu podle individuální tolerovatelnosti v této kategorii pacientů. Použití rivastigminu u pacientů se závažnou dysfunkcí jater nebylo studováno.

Pacienti s tělesnou hmotností menší než 50 kg

Pacienti s tělesnou hmotností menší než 50 kg jsou náchylnější k rozvoji nežádoucích účinků, takže u těchto pacientů existuje vysoká pravděpodobnost přerušení léčby lékem.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorového přenosu nebo jiných mechanismů.

Alzheimerova choroba může vést k postupnému zhoršení schopnosti řídit a provozovat stroje. Kromě toho může rivastigmin způsobit závratě a ospalost, zejména na začátku léčby a se zvýšením dávky. Výsledkem je, že Rivastigmine má nevýznamný nebo mírný účinek na schopnost řídit vozidla a provozovat mechanismy. Schopnost pacientů s demencí přijímající rivastigmin řídit motorová vozidla nebo provozovat komplexní mechanismy by proto měla být pravidelně hodnocena ošetřujícím lékařem.

Skladovatelnost

5 let.