Non-Hodgkinovy lymfomy

Non-Hodgkinův lymfom jsou heterogenní skupina onemocnění, charakterizovaných maligní monoklonální proliferace lymfoidních buněk v lymforetikulárních zónách, včetně lymfatických uzlin, kostní dřeně, sleziny, jater a gastrointestinálního traktu.

Onemocnění se obvykle projevuje periferní lymfadenopatií. Nicméně v některých formách nedochází k nárůstu mízních uzlin, ale v cirkulující krvi jsou abnormální lymfocyty. Na rozdíl od Hodgkinova lymfomu je onemocnění charakterizováno šířením procesu v době diagnózy. Diagnostika je založena na výsledcích biopsie lymfatických uzlin nebo kostní dřeně. Léčba zahrnuje radiaci a / nebo chemoterapii, transplantace kmenových buněk se obvykle provádí jako záchranná léčba při neúplné remisi nebo relapsu onemocnění.

Non-Hodgkinův lymfom je častější než Hodgkinův lymfom. Pokud jde o četnost výskytu v USA, řadí se mezi 6. Místo mezi jinými druhy rakoviny a přibližně 56 000 nových případů non-Hodgkinových lymfomů se každoročně registruje u všech věkových skupin. Non-Hodgkinův lymfom však není jedinou chorobou, ale celou skupinou lymfoproliferativních malignit. Míra incidence se zvyšuje s věkem (střední věk je 50 let).

[1], [2], [3]

Příčiny non-Hodgkinových lymfomů

Většina non-Hodgkinových lymfomů (80 až 85%) pochází z B-buněk, jinak je zdrojem nádorů T buňky nebo přirozené viry. Ve všech případech je zdrojem rané nebo zralé progenitorové buňky.

Důvodem pro non-Hodgkinova lymfomu je neznámá, i když, jak je leukémie, existují silné náznaky virových onemocnění (například virus leukémie T-buněk / lymfom, Epstein-Barr virus, HIV). Rizikové faktory pro vývoj non-Hodgkinova lymfomu, jsou imunodeficience (sekundární po transplantaci imunosuprese, AIDS, primární imunitní onemocnění, dále jen „suchého oka“ syndrom, RA), infekce Helicobacter pylori, vystavení určitým chemikáliím, předchozí léčbě Hodgkinova lymfomu. Non-Hodgkinův lymfom, je druhý v četnosti výskytu rakoviny u pacientů infikovaných HIV, mnoho pacientů s primárním lymfomu je určena AIDS. Re - aranžování C-tus je charakteristické pro některé lymfomy spojené s AIDS.

Leukémie a non-Hodgkinovy lymfomy mají mnoho společných vlastností, a protože na jedné a druhé patologie dochází k proliferaci lymfocytů, nebo jejich prekurzorů. U některých typů lymfomu klinického obrazu nehodgkinského podobným leukémii s obvodovou lymfocytóza a zapojení kostní dřeně, je přítomna u 50% dětí a 20% dospělých. Diferenciální diagnóza může být obtížné, ale obvykle je u pacientů s postižením lymfatických uzlin z mnoha (zejména mediastinapnyh), malé množství cirkulujících abnormálních buněk a výbuch forem v kostní dřeni (<25%), s diagnózou lymfomu. Leikemicheskaya fáze se obvykle objevuje v jiných než Burkittova lymfomu a lymfoblastické lymfomy agresivní lymfomy.

Hypogamaglobulinémie způsobená progresivním poklesem produkce imunoglobulinů se vyskytuje u 15% pacientů a může být předisponována k rozvoji závažných bakteriálních infekcí.

[4], [5], [6], [7], [8]

Symptomy nehodgkinských lymfomů

U mnoha pacientů se onemocnění projevuje asymptomatická periferní lymfadenopatie. Zvětšené lymfatické uzliny jsou elastické a pohyblivé, později se spojují do konglomerátů. Někteří pacienti mají lokalizované onemocnění, většinou však mají více poškozených oblastí. Mediální a retroperitoneální lymfadenopatie může být příčinou kompresních příznaků v různých orgánech. Extranodální léze mohou dominovat klinický obraz (např, žaludeční léze mohou napodobovat rakovina, lymfom, tlustého střeva může způsobit malabsorpční syndrom u pacientů s HIV, jsou často postiženy CNS).

Kůže a kosti byly nejprve postiženy u 15% pacientů s agresivními lymfomy a 7% u indolentních lymfomů. Někdy pacienti s výrazným procesem v břišní nebo hrudní dutině vyvolávají chylózní ascites nebo pleurální výpotek způsobené obstrukcí lymfatických kanálků. Úbytek hmotnosti, horečka, noční pocení a asténie naznačují šíření onemocnění. Pacienti mohou také mít splenomegalie a hepatomegaliu.

Dvě funkce jsou typické s NHL a vzácné v Hodgkinovy choroby: může nastat, hyperemie a edém obličeje a krku v důsledku stlačení horní duté žíly (syndrom horní duté žíly nebo do horní části mediastina-tého syndrom), komprese ureterální retroperitoneální a / nebo pánevních lymfatických uzlin dává tok moči podél močovodu a může způsobit sekundární renální insuficience.

Anémie je nejprve přítomna u 33% pacientů a postupně se rozvíjí u většiny pacientů. Anémie může být způsobena následujícím: krvácení s lymfomem zažívacího traktu s nebo bez trombocytopenie; hypersplenismus nebo Coombs-pozitivní hemolytická anémie; infiltrace kostní dřeně buňkami lymfomu; Myelosuprese způsobená chemoterapií nebo radioterapií.

T-buněčného lymfomu / leukemie (spojené s HTLV-1) má akutní nástup, rychlé klinický průběh s kůží infiltrací, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, a leukémie. Leukemické buňky jsou maligní T buňky se změněnými jádry. Hyperkalcémie se často vyskytuje, spojená více s humorálními faktory než s poškozením kostí.

Pacienti s anaplastickým velkobuněčným lymfomem mají rychle progresivní kožní léze, adenopatii a léze viscerálních orgánů. Toto onemocnění lze zaměnit za Hodgkinův lymfom nebo metastázami nediferencované rakoviny.

Staging non-Hodgkinova lymfomu

Ačkoli se někdy nacházejí lokalizované nehodgkinské lymfomy, obvykle v době diagnózy, nemoc má diseminovaný charakter. Potřebné vyšetření pro staging jsou CT na hrudníku, břiše a pánvi, PET a biopsie kostní dřeně. Finální staging non-Hodgkinových lymfomů, jako u Hodgkinova lymfomu, je založen na klinických a histologických datech.

Klasifikace nehodgkinských lymfomů

Klasifikace ne-Hodgkinova lymfomu se stále vyvíjí, aby odrážel nové poznatky o povaze a buněčné biologické základ těchto heterogenních onemocnění. Nejběžnější je klasifikace WHO, která odráží imunofenotyp, genotyp a cytogenetiku buněk; existují další systematizace lymfomů (například klasifikace Lyons). Nejdůležitějšími novými typy lymfomů zahrnutými do klasifikace WHO jsou lymfoidní nádory spojené se sliznicemi; lymfom z plášťových buněk (zejména difúzní lymfomy s malými buňkami s rozštěpeným jádrem lymfom) a anaplastický velkobuněčný lymfom, heterogenní onemocnění, v 75% případů se vyskytují v T-buňkách, 15% - z B-buněk v 10% případů - neklasifikovatelné. Nicméně, i přes různých typů lymfomů, jejich léčení je často neliší s výjimkou některých typů T-buněčných lymfomů.

Lymfomy jsou obvykle rozděleny na indolentní a agresivní. Indolentní lymfomy pomalu postupují a "reagují" na léčbu, ale jsou nevyléčitelné. Agresivní lymfomy rychle postupují, ale "reagují" na terapii a jsou často léčitelná.

U dětí jsou non-Hodgkinovy lymfomy téměř vždy agresivní. Folikulární a jiné indolentní lymfomy jsou velmi vzácné. Léčba agresivních lymfomů (Burkittův, difúzní velkobuněčný lymfom a lymfoblastické) vyžaduje speciální postupy v důsledku zapojení do procesu oblastech, jako gastrointestinálního traktu (zejména v terminálním ileu); mozkové membrány a další orgány (jako je mozek, varlata). Je také nutné vzít v úvahu možný vývoj vedlejších účinků terapie, jako jsou sekundární maligní tumory, kardiorespirační komplikace a potřeba zachovat plodnost. V současné době jsou výzkumné práce zaměřeny na řešení těchto otázek, stejně jako studium rozvoje nádorového procesu na molekulární úrovni, prognostické faktory pro dětský lymfom.

Podtypy nehodgkinského lymfomu (klasifikace WHO)

Nádorů B-buněk

Nádorů T- a NK-buněk

Z prekurzorů B lymfocytů B-lymfoblastická leukémie / lymfom z B-buněčných progenitorů Zralých B lymfocytů B-buněčná chronická lymfocytární leukémie / lymfocytární lymfom malých buněk. B-buněčná prolymphocytická leukémie. Lymfoplasmózní lymfom. B-buněčný lymfom z buněk okrajové zóny sleziny. Leukémie vlasových buněk. Plazmokinetický myelom / plasmacytom. Extranodální B-buněčný lymfom marginální zóny lymfatické tkáně (MALT-lymfom). Nodální B-buněčný lymfom z buněk v okrajové zóně. Folikulární lymfom. Lymfom z buněk zóny pláště. Difuzní velké B-buněčné lymfomy. (včetně mediastinálního velkobuněčného B-buněčného lymfomu, primárně exudativního lymfomu). Burkittův lymfom

Z T-buněčných progenitorů T-lymfoblastická leukémie / lymfom z T-buněčných progenitorů. Zralé T buňky T-buněčná prolymphocytická leukémie. T-buněčná leukémie z velkých granulovaných bílých krvinek. Agresivní NK buněčná leukémie. T-buněčná leukémie / dospělý lymfom (HTLV1-pozitivní). Extranodální 1MKD-buněčný lymfom, nazální typ. Hepatosplenický T-buněčný lymfom. Podkožní lymfom T-buněk podobný pannikulitidě. Houbová mykóza / Cézarův syndrom. Anaplastický velkobuněčný lymfom z buněk T / NK, primární kožní typ. Periferní T-buněčný lymfom, nešpecifický. Angioimunoblastický T-buněčný lymfom

MALT - lymfatická tkáň spojená se sliznicemi.

NK je přirozený vrah.

HTLV 1 (virus leukémie lidských T-buněk 1) je lidský virus leukémie T-buněk 1.

Agresivní.

Indolentní.

Indolentní, ale rychle progresivní.

[9]

Diagnostika non-Hodgkinových lymfomů

Nehodgkinův lymfom je podezřelý u pacientů s bezbolestnou lymfadenopatií nebo při detekci mediastinální adenopatie při rutinním rentgenovém vyšetření hrudníku. Bezbolestná lymfadenopatie může být důsledkem infekční mononukleózy, toxoplazmózy, infekce cytomegaloviru nebo leukémie.

Rentgenové údaje mohou být podobné rakovině plic, sarkoidóze nebo tuberkulóze. Méně často je onemocnění zjištěno v souvislosti s lymfocytózou v periferní krvi a přítomností nespecifických příznaků. V takových případech se provádí diferenciální diagnostika s leukemií, infekcí způsobenou virem Epstein-Barr a Duncanovým syndromem.

Účinkují hrudníku radiografie, jestliže to nebylo již dříve provedeno, stejně jako biopsie lymfatických uzlin, jestliže lymfadenopatie potvrzeno na CG nebo PET skenování. Pokud jsou zvětšené mediastinální lymfatické uzliny, pacient by měl podstoupit biopsii lymfatických uzlin pod kontrolou CG nebo mediastinoskopie. Rutinně se provádějí následující testy: obecný krevní test, alkalická fosfatáza, funkční testy ledvin a jater, LDH, kyselina močová. Jiné vyšetření jsou prováděny na základě předběžných údajů (např. MRI s příznaky komprese míchy nebo abnormalitami CNS).

Histologická kritéria pro biopsii jsou porušení normální struktury lymfatických uzlin a invaze kapsle, stejně jako detekce charakteristických nádorových buněk v sousedním tukovém tkáni. Imunofenotyp určuje povahu buněk, identifikuje specifické podtypy a pomáhá určit prognózu a taktiku léčby pacienta; tyto studie by se měly provádět také na periferních krvinkách. Přítomnost panellocytického antigenu CD45 pomáhá vyloučit metastatickou rakovinu, která se často vyskytuje v diferenciální diagnostice nediferencovaných typů rakoviny. Stanovení celkového leukocytového antigenu a génového přesmyku (dokumentace klonality B nebo T-buněk) se nutně provádí na fixovaných tkáních. Cytogenetické studie a průtoková cytometrie vyžadují čerstvé vzorky biopsie.

[10], [11], [12], [13], [14]

Léčba non-Hodgkinových lymfomů

Léčba nehodgkinského lymfomu se značně liší v závislosti na buněčném typu lymfomu a existuje mnoho léčebných programů, které nám neumožňují zabývat se podrobnou léčbou. Zásadně odlišné přístupy k terapii lokalizovaných a diseminovaných stadií lymfomu, stejně jako agresivních a indolentních lymfomů.

Lokalizovaná forma non-Hodgkinova lymfomu (stadia I a II)

Diagnóza indolentního lymfomu je ve stádiu lokalizované léze zřídka stanovena, avšak za přítomnosti takové léze může oblastní radiační terapie vést k dlouhodobé remise. Nicméně více než 10 let po radiační terapii se může onemocnění znovu objevit.

Asi polovina pacientů s agresivními lymfomy je zjištěna ve stadiu lokalizovaných lézí, u kterých je polychémotérapie v kombinaci s regionální radioterapií nebo bez ní obvykle účinná. Pacienti s lymfoblastickými lymfomy nebo Burkittovým lymfomem, dokonce s lokalizovanými lézemi, by měli být léčeni intenzivními režimy polychemotherapy s prevencí poškození CNS. Může být zapotřebí podpůrná léčba (s lymfoblastickým lymfomem), nicméně úplné zotavení je možné.

Obvyklá forma non-Hodgkinova lymfomu (stupně III a IV)

Existují různé přístupy k terapii indolentních lymfomů. Lze aplikovat přístup "sledovat a čekat", terapii jedním alkylačním lékem nebo kombinací 2 nebo 3 chemoterapeutických léků. Výběr taktiky léčby je založen na řadě kritérií, včetně věku, obecného stavu, prevalence onemocnění, velikosti nádoru, histologické varianty a očekávané účinnosti léčby. Účinný rituximab (anti-CD20 protilátky proti B-buňkám) a jiné biologické léky, které se užívají v kombinaci s chemoterapií nebo jako monoterapie. Slibné jsou zprávy o použití protilátek konjugovaných s radioizotopy. Přestože přežití pacientů může být odhadnuto v letech, dlouhodobá prognóza je nepříznivá vzhledem k výskytu pozdních relapsů.

U pacientů s agresivní lymfom B-buněk (např., Difúzní velkobuněčný B-lymfom) standard je kombinace R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison). Úplná regrese onemocnění nastává u více než 70% pacientů a závisí na kategorii rizik (definované MPI). Více než 70% pacientů s plnou odpovědí na léčbu se zotavilo, relapsy po 2 letech po ukončení léčby jsou vzácné.

Vyšetřuje se účinnost autologní transplantace v první řadě terapie. Podle MPI mohou být pacienti s vysokým rizikem vybráni pro léčbu režimy s intenzifikací dávky. V současné době se zkoumá, zda taková terapeutická taktika zvyšuje šance na vyléčení. Jediní pacienti s lymfomem z buněk v oblasti pláště mohou také být kandidáty na tento typ terapie.

Relaps agresivního lymfomu

První relaps po první linii léčby je téměř vždy léčena autologní transplantací kmenových buněk. Pacienti musí být pod 70 let s uspokojivým celkového stavu, reagovat na standardní chemoterapii a mají potřebné množství shromážděných CD34 + kmenových buněk (plot z periferní krve nebo kostní dřeně). Konsolidační myeloablativní terapie zahrnuje chemoterapii s nebo bez radioterapie. Byla studována proveditelnost použití imunoterapie (například rituximab, očkování, IL-2) po ukončení chemoterapie.

Při alogenní transplantaci se kmenové buňky shromažďují od slučitelného dárce (bratr, sestra nebo kompatibilní nespřízněný dárce). Allogenetická transplantace poskytuje dvojí účinek: obnovení normální hematopoézy a efekt "štěpu versus onemocnění".

Oživení se očekává u 30-50% pacientů s agresivními lymfomy podrobenými myeloablativní terapii. U indolentních lymfomů je po autologní transplantaci pochybná návratnost, ačkoli remise může být dosažena častěji než při samotné paliativní terapii. Mortalita pacientů po aplikaci myeloablativního režimu je 2 až 5% po autologní transplantaci a přibližně 15% po alogenní léčbě.

Důsledky standardní a vysoké dávky chemoterapie jsou sekundární nádory, myelodysplázie a akutní myeloblastická leukémie. Chemoterapie kombinovaná s radioterapií zvyšuje toto riziko, i když výskyt těchto komplikací nepřesahuje 3%.

Prognóza non-Hodgkinových lymfomů

Prognóza u pacientů s T-buněčným lymfomem je obvykle horší než u pacientů s B-buněčnými lymfomy, i když použití nových intenzivních léčebných programů zlepšuje prognózu.

Přežití závisí také na mnoha faktorech. Mezinárodní prognostický index (IPI) se často používá v agresivních lymfomech. Je založeno na 5 rizikových faktorech: věku nad 60 let, špatného celkového stavu [podle ECOG (Eastern Collaborative Oncology Group)], zvýšeného LDH, extranodálních lézí, III. Nebo IV. Stupně. Účinnost léčby se s rostoucím počtem rizikových faktorů zhoršuje; skutečný přežití závisí také na typu nádorových buněk, např., velkobuněčný lymfom s 5-leté přežití u pacientů s faktorem 0 nebo 1 rizika je 76%, zatímco u pacientů s 4 nebo 5 rizikových faktorů - pouze 26%. Obvykle pacienti, kteří mají> 2 rizikové faktory, by měli podstoupit agresivnější nebo experimentální léčbu. U neléčených lymfomů se používá modifikovaný mezinárodní prognostický index folikulárního lymfomu (FLIPI).