Cyklofosfamid

Cyklofosfamid je dobře adsorbován v gastrointestinálním traktu, má minimální schopnost vazby na proteiny. Aktivní a neaktivní metabolity cyklofosfamidu se vylučují ledvinami. Poločas rozpadu léčiva je přibližně 7 hodin, vrcholová koncentrace v krevním séru nastává 1 hodinu po podání.

Porušení funkce ledvin může vést ke zvýšení imunosupresivní a toxické aktivity léčiva.

Metabolity aktinu cyklofosfamidu ovlivňují všechny rychle rostoucí buňky, zejména ty, které jsou v S-fázi buněčného cyklu. Jedním z důležitých metabolitů cyklofosfamidu je akrolein, jehož tvorba způsobuje toxické poškození močového měchýře.

[1], [2], [3], [4], [5]

Léčba cyklofosfamidem

K dispozici jsou dva pojmy cyklofosfamid léčba: perorální příjem v dávce 1-2 mg / kg za den a intermitentní bolusové intravenózní podávání vysokých dávek (pulzní terapie) přípravku v dávce 500-1000 mg / m ² v průběhu prvních 3-6 měsících měsíčně, a pak jednou za 3 měsíce po dobu 2 let nebo déle. V obou léčebných režimů nezbytné pro udržení hladiny leukocytů u pacientů do 4000 mm ³. Obecně platí, že léčba s cyklofosfamidem (s výjimkou revmatoidní artritidy), v kombinaci s jmenování mírných nebo vysokých dávkách kortikosteroidů, včetně pulzní terapie.

Oba režimy zhruba stejně účinné, ale proti přerušovaného intravenózního frekvenci toxicita nižší než při konstantní orální podání, ale na druhé skutečnosti se prokázalo, pouze s lupus nephritis. Současně existují důkazy o tom, že pacienti s granulomatózy terapii Wegenerovy FLEG a cyklofosfamidem pozření jsou stejně účinné pouze proti okamžité výsledky, ale dlouhotrvající remisi se podaří dosáhnout pouze s dlouhodobou perorální denní dávky léku. Pulzní terapie se tedy liší od dlouhodobého podávání nízkých dávek cyklofosfamidu na terapeutický profil. V některých případech má perorální podávání nízkých dávek cyklofosfamidu výhody oproti intermitentnímu podávání vysokých dávek. Například v indukční fázi je riziko suprese kostní dřeně byl vyšší u pacientů léčených pomocí terapie FLEG, ve srovnání s pacienty léčenými nízké dávky cyklofosfamid. Jako skutečný změna počtu leukocytů v periferní krvi po pulzní terapie je evidentní v 10-20 dní, dávka cyklofosfamidu může být změněna pouze po měsíci, zatímco v denní dávce cyklofosfamidu příjem léčiva mohou být vybrány na základě průběžného monitorování hladiny leukocytů periferní krve a změna funkce ledvin. Nebezpečí toxických reakcí v počátečních stádiích léčby vysokými dávkami cyklofosfamidu je zvláště vysoké u pacientů s mnohočetným orgánovou dysfunkcí, rychlé progresi selhání ledvin, ischemické střevní onemocnění, stejně jako u pacientů užívajících vysoké dávky kortikosteroidů.

Při léčbě cyklofosfamidem je velmi důležité pečlivě sledovat laboratorní parametry. Na začátku léčby by měl být proveden celkový krevní test, stanovení hladiny destiček a močových sedimentů každých 7-14 dní a se stabilizací procesu a dávky léku - každé 2 3 měsíce.

Jak působí cyklofosfamid?

Cyklofosfamid má schopnost ovlivňovat různé stadia buněčné a humorální imunitní odpovědi. To způsobuje:

• absolutní T- a B-lymfopenie s převážnou eliminací B-lymfocytů;
• Potlačení blast-transformace lymfocytů v reakci na antigenní, ale ne mitogenní, stimuly;
• inhibice syntézy protilátek a kožní hypersenzitivity na kůži;
• snížení hladiny imunoglobulinů, rozvoj hypogamaglobulinémie;
• potlačení funkční aktivity B-lymfocytů in vitro.

Nicméně, spolu s imunosupresí popsány imunostimulační účinky cyklofosfamidu spojené předpokládá, s různou citlivost T a B lymfocytů vystaveny léku. Účinky cyklofosfamidu na imunitní systém a do jisté míry závisí na charakteristikách léčby. Například, existuje důkaz, že delším stání příjem nízkou cyklofosfamid dávky ve větším rozsahu, způsobuje deprese buněčné imunity, přerušované podávání vysokých dávek je spojeno především s potlačením humorální imunity. V posledních experimentálních studií spontánně vyvíjí autoimunitní onemocnění dosažený u transgenních myší, bylo ukázáno, že cyklofosfamid ovlivněn v různé míře pro různé subpopulace T-lymfocytů, které řídí syntézu protilátek a protilátky. Bylo zjištěno, že cyklofosfamid do značné míry potlačuje Th1 závislé než Th2 závislé, imunitní reakce, která vysvětluje důvod výraznější potlačení syntézy autoprotilátek proti zacházení s cyklofosfamidem u autoimunitních onemocnění.

Klinické použití

Cyklofosfamid je široce používán při léčbě různých revmatických onemocnění:

• Systémový lupus erythematodes. Glomerulonefritida, trombocytopenie, pneumonitida, cerebrovaskulární onemocnění, myositida.
• Sistmnye vaskulitida: Wegenerova granulomatóza, polyarteritis nodosa, Takayasův nemoc, Chardzhev-Strauss syndrom, esenciální smíšená kriolobulinemiya, Behcetova nemoc, hemoragické vaskulitida, revmatoidní vaskudit.
• Revmatoidní artritida.
• Idiopatické zánětlivé myopatie.
• Systémová sklerodermie.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Nežádoucí účinky

Potenciálně reverzibilní:

• Potlačení hematopoézy kostní dřeně (leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie).
• Poranění močového měchýře (hemoragická cystitida).
• Gastrointestinální onemocnění (nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha).
• Interkurentní infekce.
• Alopecie.

Potenciálně nezvratné:

• Karcinogeneze.
• Neplodnost.
• Těžké infekční komplikace.
• Kardiotoxické účinky.
• intersticiální plicní fibrózy.
• Nekróza jater.

Nejčastější komplikací způsobená léčbou cyklofosfamidu je hemoragická cystitida, jejíž vývoj byl popsán téměř u 30% pacientů. Frekvence hemoragické cystitidy je o něco méně na pozadí parenterálního než perorálního podání cyklofosfamidu. I když hemoragická cystitida je považována za reverzibilní komplikaci, v některých případech předchází vývoj fibrózy a dokonce i rakoviny močového měchýře. Pro prevenci hemoragické cystitidy se doporučuje použití mesny, detoxikačního činidla, které snižuje riziko hemoragické cystitidy způsobené cyklofosfamidem.

Aktivní složkou mesny je syntetická sulfhydrylová látka 2-merkaptoethansulfonát. Vydání ve formě sterilního roztoku obsahujícího 100 mg / ml mesny a 0,025 mg / ml edetanu (pH 6,6-8,5). Po intravenózní injekci mesna velmi rychle oxiduje na svůj hlavní metabolit mesna-disulfid (dimesna), který je eliminován ledvinami. V ledvinách, mesna disulfid redukuje na volných thiolových skupin (mesna), které jsou schopné chemicky reagovat s cyklofosfamidem metabolity urotoksicheskimi - akrolein a 4-hydroxycyklofosfamid.

Přípravek Mesna se podává intravenózně v množství rovném 20% dávky cyklofosfamidu (objem / objem) před a po 4 a 8 hodinách po podání cyklofosfamidu. Celková dávka mesny je 60% dávky cyklofosfamidu.