Inhibitory proteáz

Inhibitory proteáz jsou heterogenní struktura antivirových činidel, která na rozdíl od inhibitorů reverzní transkriptázy působí v konečné fázi reprodukce HIV.

Virové proteázy jsou zahrnuty do práce ve fázi reprodukce virionů. Asparágová proteáza působí jako nůžky, dělí pásy bílkovin do zralých virových částic, které pak opouštějí infikovanou buňku reprodukující HIV. Inhibitory proteázy váží aktivní místo enzymu, brání tvorbě plnohodnotných virových částic, které mohou infikovat jiné buňky.

Tato třída antiretrovirových léků je v současnosti považována za nejaktivnější ve vztahu k infekci HIV. Léčba těchto léků vede k pozitivní dynamiku náhradních markerů infekce (zvýšení chislaS04 + buněk a snížení koncentrace viru v krvi, tj. Virová zátěž), kromě toho, jejich použití dává pacientům klinický přínos - snížení mortality a klinických podmínkách, stanovení diagnózu AIDS. Inhibitory proteázy vykazují antivirovou aktivitu jak v lymfocytech, tak v monocytech. Jejich výhodou je aktivita s ohledem na izoláty HIV. Rezistentní na zidovudin. Aby se zajistila antivirový účinek inhibitorů proteázy, na rozdíl od nukleosidových analogů, není nutné intracelulární metabolismus, takže se udrží trvalý účinek v chronicky infikovaných buňkách.

V současné době se ve světě praxi používá 4 inhibitor HIV proteasy - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Sachinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) - první z inhibitorů proteázy schválené pro použití při infekci HIV je nejsilnější z nich inhibovat in vitro syncytia formaci v, zlepšení funkce dendritických buněk nesoucích antigen, což naznačuje schopnost léku obnovit imunitní stav.

Saquinavir je metabolizován enzymy systému cytochromu P450. Enzymové induktory tohoto systému, stejně jako aktivity tlumící rifampicin. Saquinavir vykazuje výraznou antivirovou aktivitu v kombinaci s AZT, zalcitabinem (ddC), stejně jako lamivudinem a stavudinem. Je účinná a dobře snášená pacienty, kteří zahájili léčbu, a těmi, kteří již přijali nukleosidové analogy. Bylo zjištěno, že kombinace sachinaviru, zidovudinu a zalcitabinu má synergickou aktivitu in vitro, snižuje vývoj rezistence vůči každému z těchto léčiv.

Pro studium účinnosti inhibitoru proteázy u 97 pacientů s trojitou terapii: xs retrovir200 mg dvakrát denně, zalcitabin 750 mghZ krát denně, sachinavir 600 mg x 3 x denně vykazoval nejpříznivější výkon trojité terapie ve srovnání s mono- a biterapiey. Současně došlo k nárůstu počtu buněk CD4, k významnému snížení virové zátěže a k významným známkám toxicity. Všimněte si, že, na rozdíl od Retrovir, inhibitory proteáz, stejně jako většina ostatních inhibitorů reverzní transkriptázy, špatně pronikat hematoencefalickou bariéru, a proto, že je nutné přiřazení Retrovir.

Saquinavir ve formě gelu (SYC), prodávaný pod označením Fortovase, je vysoce biologicky dostupný ve srovnání s pevnou formou léčiva (HGC). Používá se v dávce 1200 mg x 3krát denně nebo 1600 mg dvakrát denně v kombinaci s ritonavirem 400 mg dvakrát denně. Současné užívání kombinace saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) poskytuje pohodlné dávkování - 2krát denně, doporučené pro první léčbu. Zvláštní studie zjistily, že při použití retroviru, epivira a fortovase se sníží virální zátěž mnohem rychleji než při použití crysvene.

V roce 1999 byl zaveden nový způsob dávkování. Nový léčebný režim, ve kterém je inhibitor proteázy Fortovase (saquinavir) podáván jednou za den v kombinaci s minimálními dávkami ritonaviru (jiný inhibitor proteázy), sachinavir umožňuje udržení terapeutických koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Fortovaz je předepsán v dávce 1600 mg denně + ritonavir 100 mg denně.

. Podle A.V.Kravchenko et al, 2002, kombinované antiretrovirové Fortovase® / Norvir Nikavir + didanosin + HIV infikovaných pacientů po 24 týdnů byl účinný: snížení dosaženo HIV RNA úrovni od 2,01 log / l, zatímco 63% pacientů - pod úrovní testovací detekční systém (400 kopií na ml), medián počtu CD4 lymfocytů se zvýšil o 220 buněk v 1 mm% imunoregulační faktoru (/ 8 poměr CD4) výrazně zvýšil. Ukázaly, autoři, že použití po dobu 6 měsíců v terapeutickém režimu zesíleného inhibitoru HIV proteázy (kombinace Fortovase® / Norvir) v minimálních denních dávkách v podstatě žádný vliv pas metabolismu lipidů. Aplikace Fortovase spolu s jedním kapsle Norvir denně může snížit denní dávku až 8 kapslí Fortovase (místo 18), ke snížení frekvence dávkování inhibitoru HIV proteázy na 1 x denně (místo tří), a téměř 2 krát nižší měsíční inhibitor náklady proteázy. Schéma, včetně Fortovaz / Norvir, Nikavir a Videx, může být doporučeno jako léčba první linie léčby pacientů infikovaných HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - antiretrovirové léky, jsou doporučovány k léčbě infekce HIV jak u dospělých, tak u dětí. Je aktivní ve vztahu jak k HIV-1, tak k HIV-2.

Tyto antiretrovirové léky jsou k dispozici v následujících dávkových formách: 250 mg tablety, potahované tablety 250 mg, prášek pro požití 50 mg / 1 g.

Doporučené dávky pro dospělé jsou 750 mg x 3krát denně. Nebo 1250 mg dvakrát denně, u dětí - 20-30 mg / kg tělesné hmotnosti x 3krát denně. Biologická dostupnost nelfinaviru pro perorální podání je až 80%.

Získané vysokým terapeutickým účinkem v kombinaci s nelfinavir zidovudinu, lamivudinu a stavudinu studoval kombinované použití s jinými nukleosidovými inhibitory RT, zejména, abacavir, inhibitory proteázy - saquinavir, indinavir, ritonavir, a amprenamirom NNIO'G - delavirdinu, nevirapin, lorividom, Efavirenz.

Kontrolované klinické studii nelfinaviru (Viracept), v kombinaci s jinými antivirotiky, který není nižší než 1 rok vykazovaly trvalé snížení plazmatické HIV-1 RNA a zvýšení počtu buněk CD4 v obou dříve neléčených a u dříve neléčených pacientů infikovaných HIV-1.

Nelfinavir inhibuje cytochrom P450 se nedoporučuje současný příjem dalších nejběžnějších léků používaných pro metabolismus cytochromu včetně terfenadinem, tsipradin, triazolam, rifampin, a jiní. Karbamazepin, fenobarbital, fenition může snížit koncentraci nelfinavir plazmy, naopak, indinaviru , sachinavir, rigonavir ho může zvýšit. Při současném podávání s ddI nelfinavirem třeba vzít dvě hodiny před nebo jednu hodinu po obdržení didanosin.

Při monoterapii s nelfinavirem se rychle rozvíjí virový odpor, ale v kombinaci s analogy nukleosidů může být výskyt rezistence zpožděn. Například u 55 pacientů, kteří užívali nelfinavir samotný nebo v kombinaci s AZT a ZTS, se objevila rezistence u 56% příjemců jednoho nelfinaviru a 6% pacientů léčených kombinací. Rezistence na nelfinavir nesmí způsobit zkříženou rezistenci s jinými inhibitory proteázy.

Většina vedlejších účinků pozorovaných v klinických studiích byla špatně vyjádřena. Nejběžnější vedlejší účinek užívání nelfinaviru v doporučených dávkách byl průjem. Další možné nežádoucí účinky: vyrážka, plynatost, nevolnost, pokles počtu neutrofilů, zvýšená aktivita kretekinázy a ALT / AST.

Nelfinavir je metabolizován a vylučován hlavně játry. Proto je třeba dávat pozor při podávání léku pacientům se zhoršenou funkcí jater.

Výhody užívání přípravku Viracept (Nelfinavir) v první řadě HAART režimů:

• mutace v kodonu D30N
• Primární v léčbě nelfinaviru,
• D30N vede k poklesu životaschopnosti viru a nezpůsobuje křížovou rezistenci s jinými PI,
• u pacientů, kteří předtím dostávali nelfinavir, je použití dalších PI v schématech 2. řádku účinné.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) vykazoval nejlepší účinnost při podávání v dávce 600 mg x 2krát denně. Tyto antiretrovirové léky lze použít pro monoterapii nebo v kombinaci s analogy nukleosidů. Studie od Dannera et al., 1995 prokázaly snížení dávky závislého virového zatížení a zvýšení počtu buněk CD4 + léčených ritonavirem po dobu 16-32 týdnů. Cameron a kol., 1996, prezentovali výsledky rozsáhlých klinických studií, které prokázaly zpomalení progrese onemocnění a snížení úmrtnosti u pacientů s AIDS, kteří dostávali ritonavir pro standardní terapii nukleosidovými analogy. Předběžné údaje ukázaly, že ritonavir může být použit pro počáteční terapii současně s retrovirem a zalcitabinem (ddC) nebo lamivudinem. Mellors a kol., Molla a kol. Ukázala vysokou účinnost společného užívání ritonaviru a sachinaviru, zatímco úroveň virové zátěže byla významně snížena a počet buněk CD4 se zvýšil.

Ritonavir inhibuje enzymy systému cytochromu P450 a mění plazmatické koncentrace mnoha léků, takže některé léky musí být vyloučeny a u jiných musí být dávka změněna, pokud je používána spolu s ritonavirem.

Příjem ritonavir může být doprovázena výskytem nežádoucích příhod, jako jsou alergické reakce, nevolnost, zvracení, průjem, nechutenství, parestezie, únava, změny v jaterních testů, a diabetu, který je charakteristický pro všechny schválené inhibitory proteázy.

Rezistence na ritonavir často způsobuje vznik rezistence na indinavir, méně často na nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) má výhodu oproti sachinaviru a iritonaviru: v důsledku nízké vazby na proteiny dosahuje vyšší koncentrace v plazmě, tkáních a proniká do CNS. Doporučená dávka je 2400 mg / den. (800 mg x 3 r.), Indinavir je užíván na prázdný žaludek 1 hodinu před nebo 2 hodiny po požití, perorální biologická dostupnost je 65%. Zkoumá se možnost užívání drogy u dětí.

Indinavir významně snižuje hladinu virové zátěže a zvyšuje počet CD4 + buněk, pokud se užívají samostatně nebo v kombinaci s analogy nukleosidů. Mnoho studií však potvrzuje největší účinek kryptanu v kombinované terapii.

Rezistence na indinavir se vyvíjí poměrně rychle, avšak v menší míře u pacientů, kteří začali užívat indinavir v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami a dosud nebyli léčeni anti-HIV. Kmeny HIV-1 rezistentní na indinavir mohou vykazovat výraznou rezistenci vůči jiným inhibitorům proteázy - ritonaviru, nelfinaviru a méně - na sachinavir.

Indinavir inhibuje cytochrom P450, proto je třeba se vyhnout jeho sdílení s jinými léky, které používají systém metabolismu cytochromu P450. Didanosin snižuje absorpci indinaviru, proto se doporučuje, aby byly tyto dvě léky užívány samostatně v intervalu 1 hodiny. Ketokonazol inhibuje metabolismus indinaviru, proto by měla být dávka indinaviru snížena na 600 mg x 3krát denně. Indinavir naopak inhibuje metabolismus rifabutinu, který vyžaduje 50% snížení dávky rifabutinu.

Když může indinavir vyskytnout nežádoucí komplikace, jako je cukrovka, hemolytická anémie, a nefrolitiázou a dysurie, které jsou spojeny s indinavirem schopnost tvořit krystaly v moči.

Nejnovější potenciální inhibitory proteázy HIV-1 a HIV-2

Amprenavir (141W94) - antiretrovirotiky poslední potenciálními inhibitory HIV-1 proteázy a HIV-2, který byl vyvinut společností GlaxoSmithKline, která byla schválena pro použití v RP. Má dobrou orální biologickou dostupnost (> 70%) charakterizovanou dlouhým poločasem rozpadu (přibližně 7 hodin), podávaným v dávce 1200 mg 2krát denně, bez ohledu na příjem potravy. Metabolizován, podobně jako jiné inhibitory proteázy, systémem cytochromu P450. Má dobrý terapeutický účinek při trituraci s AZT a ZTS. Byly studovány kombinace s jinými inhibitory proteázy (fortovase, indinavir, nelfinavir) - ve všech případech bylo zaznamenáno významné snížení virové zátěže (AIDS Clinical Care). Schéma amprenaviru a ritonaviru: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2krát denně u pacientů s neúspěšnou kombinací 3 léčivých přípravků. Amprenavir a ritonavir byly podávány se dvěma nebo třemi dalšími antivirotiky. Snížené dávky amprenaviru a ritonaviru v důsledku jejich kombinace umenshalotoksichesky účinku každého léčiva a ukázal jako účinný pro klinické a laboratorní výsledky (snížení virové zátěže v 2-násobné v porovnání s původní po 2,5 měsíce. S 4,86 x 1010 na 2,95 x log 1010 protokolu, CD4 zvýšení od 187 do 365 x 106 log / l. Tyto vedlejší účinky, včetně nízké závažnosti pevné průjem, zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridů.

Společnost Boehringer Ingelheim představuje nový inhibitor proteázy - tapranavir. Tipranavir je v současné době ve vývoji fáze II. Jedná se o první antiretrovirové léky z nové třídy nepeptidových inhibitorů proteázy. Klinické studie ukazují, že hlavní vedlejší účinky léku jsou gastrointestinální projevy, zejména průjem, který je obvykle úspěšně léčen.

Navrhovaná nová antiretrovirotika - lotshavir, který je inhibitor proteázy a jasně snižuje virovou zátěž. Lopinavir v kombinaci s jiným inhibitorem proteázy - Ritonavir tzv Kaletra. Kaletra je první kombinací léku ze skupiny inhibitorů proteázy HIV produkovaných společností Abbott Laboratories. Kombinace v jedné kapsli Kaletra lopinavir 133,3 mg a 33,3 mg ritonaviru (80 mg lopinaviru a 20 mg ritonaviru v 1 ml perorálního roztoku), umožňuje dosáhnout vysoké a trvanlivé lopinaviru plazmatických koncentrací, které poskytují silný antivirový účinek léku užívaného v dávce 400/100 mg dvakrát denně.

Při přiřazování Kaletra v kombinaci se dvěma NRTI (d4T a ZTS) pacientů dříve obdrželi anti-retrovirové léky, po 144 týdnech snížení léčba HIV RNA obsah nižší než 400 kopií na 1 ml plazmy byla pozorována u 98% (RT-analýza). Kromě toho je počet buněk CD4 zvyšuje u pacientů s původně nízkým množstvím CD4 lymfocytů (nejméně 50 buněk v 1 mm1), byl významný u pacientů léčených Kaletra - 265 buněk (skupina nelfinaviru - 198 buněk).

U pacientů dříve léčených alespoň jednoho inhibitoru HIV proteázy (studie 765) po 144 týdnech léčby Kaletra v kombinaci s nevirapipom a jedním NRTI v 86% a 73% případů zaznamenán pokles HIV RNA o méně než 400 a 40 kopií na 1 ml plazmy, (RT analýza).

Interakce s jinými léky:

• Kaletra zvýšení dávky na 533 mg / 133 mg (4 kapsle nebo 6,5 ml) 2 krát denně s jídlem při užívání s léky nevirapinu nebo u pacientů s efavirenzem vyrábí který klinicky pozorovaných předvídatelný pokles citlivosti viru lopinavir (výsledky léčení nebo laboratoře data).
• dávka jiných PI by měla být snížena při užívání kalichu. Na základě omezeného počtu pozorování je dávka amprenaviru 750 mg dvakrát denně, indinavir 600 mg dvakrát denně, sachinavir 800 mg 2krát denně, když užívá tyto léky kalichem. Optimální dávky ostatních PI v kombinaci s kaletra vzhledem k jejich bezpečnosti a účinnosti nejsou stanoveny.
• doporučuje se snížit denní dávku rifabutinu (300 mg denně) na 75% (maximální dávka 150 mg každý druhý den nebo 150 mg třikrát týdně). Při přiřazování takové kombinace je nutné pečlivé sledování vývoje nežádoucích jevů. Může být nutné dále snížit dávku rifabutinu.
• je potřeba pečlivé sledování při souběžném podávání telata a inhibitorů HMG-CoA reduktázy: pravastatin, fluvastatin nebo minimální dávky atorvastatinu a cerivastatinu.

Ve studii 863 mělo 9% pacientů v léčbě kalichů zvýšení cholesterolu (> 300 mg / dl) a triglyceryl (> 750 mg / dl).

V přítomnosti pacientů s HIV infekcí hepatitidou B nebo C, musí být opatrný přiřadit Kaletra, protože je zřejmé, že po 60 týdnech léčby v 12% případů došlo ke zvýšení ALT (pacienti bez virové hepatitidy - 3% případů), který byl je zcela srovnatelná s frekvencí zvýšení hladiny ALT u pacientů s infekcí HIV a chronickou hepatitidou B a C, kteří dostávali nelfinavir - nejbezpečnější antiretrovirové léky z třídy inhibitorů HIV proteázy - 17%.

Na pozadí přijetí kaletra pozoroval vývoj pankreatitidy. V některých případech byly zaznamenány zvýšené hladiny triglyceridů. Navzdory skutečnosti, že kauzální vztah mezi cestrem a pankreatitidou nebyl prokázán, zvýšení hladiny triglyceridů v krvi může znamenat zvýšené riziko pankreatitidy. Pokud se pacient stane nevolností, zvracením, bolestí břicha a pokud jsou zvýšené hladiny amylázy nebo lipázy v séru, je třeba léčbu kalikem a / nebo jinými antiretrovirovými léky pozastavit. Pacienti, kteří dostávají léčbu PI, hlásí případy hyperglykémie, diabetes mellitus a zvýšené krvácení (u pacientů s hemofilií).

Přípravek Kaletra by měl být používán s opatrností u jaterních lézí, včetně virové hepatitidy B, C a se zvýšenou hladinou aminotransferáz.

Formy vydání:

• Měkké želatinové kapsle: doporučená dávka pro dospělé je 3 kapsle 2krát denně s jídlem, každá kalichová kapsle obsahuje 133,3 mg lopinaviru a 33,3 mg ritopaviru.
• Roztok pro perorální podání: Doporučená dávka roztoku ústní dutiny pro dospělé pacienty je 5 ml 2krát denně v průběhu jídla, doporučená dávka pro děti od 6 měsíců do 12 let se stanoví podle povrchu těla dítěte.
• Každých 5 ml obsahuje 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru. Snadné užívání přípravku caletra: neexistují žádné omezení týkající se stravy, neexistují žádné požadavky na množství spotřebované kapaliny.

V pediatrické praxi se doporučuje, aby děti společně s nevirapinem určily caletra (lopinavir a ritonavir).

Ve studii hlášeny na konferenci v Glasgow Julio Montaner aktivován obvod včetně dvou inhibitorů proteáz: indinavir 1200 mg a 100 mg ritonaviru nebo 800 mg 4 indinavir 200 mg ritonaviru; buď saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg jednou denně nebo kapetra.

Farmakokinetický profil umožnil vyvinout pro příjem prvního IP jednou denně (2 kapsle 200 mg) atazanavir. Za těchto podmínek je koncentrace přijímání atazanavir (zrivada) zůstává v hodnotách vyšších než 1S90 po delší dobu. Atazanavir má příznivý profil nežádoucích účinků, zřídka způsobuje tvorbu forem rezistentních na bezpečné a účinné na více než 48 týdnů, nezpůsobí zvýšení hladiny lipidů a triglyceridů (M.Fleip, Sedmé evropské symposium o léčbě HIV „pro život“, Budapešť , 1. - 2. února 2002).

Tak, atazanavir:

• silný, bezpečný a dobře snášenlivý,
• na antivirovou aktivitu se blíží nelfinaviru,
• lze kombinovat se všemi základními NRTI,
• nejmenší počet tablet užívaných ve srovnání s jinými PI,
• na rozdíl od ostatních PI. Nezpůsobuje zvýšení hladiny lipidů,
• Profil odporu, který není identický s profilem ostatních PI.

Noví kandidáti schopní nahradit inhibitory proteázy jsou AVT 378 a tipranavir.

Tipranavir je nová skupina nepeptidových inhibitorů proteázy HIV-1. Tyto inhibitory proteázy vykazují vynikající účinnost proti řadě laboratorních kmenů a izolátů HIV-1 od pacientů, včetně HIV zidovudinu s nukleosidovou reverzní transkriptázou a delavirdinu. Předchozí experimenty ukázaly, že kombinace tipranaviru s ritonavirem vykazuje navíc mírný synergický antivirový účinek proti izolátům HIV citlivým na ritonavir a vzhledem k izolátům vzniká silná synergie. Rezistentní na ritonavir.

Tipranavir udržuje konstantní antivirovou aktivitu proti klinickým izolátům inhibitorů HIV proteázy polyresistant k, a mohou být užitečné v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky v léčbě pacientů, u stavů, ve kterých je použití inhibitorů terapie zahrnující proteázy, je neúčinný.

Dalším silným nukleosidem je adefovir, který je citlivý na mnoho kmenů rezistentních vůči nukleosidům.

Úloha imunostimulantů, jako je interleukin 2, při rekonstrukci imunitního systému vyžaduje další studium.

Vysoká účinnost nového nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI) - TMS 125 je uvedena v těchto studiích. Tato antiretrovirová léčiva jsou deriváty diazylpyrimidinu. Jeho velkou výhodou je schopnost ovlivnit kmeny HIV s klíčovými mutacemi na NNRTI - K103NL1001. TMS 125 vykazuje výrazné potlačení HIV, což významně potlačuje replikaci viru s menšími vedlejšími účinky. Jeden týdenní monoterapeutický kurs byl proveden u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni. Nežádoucí účinky TMS 125:

• Dyspepsie - (8,3%)
• Bolesti hlavy - (8,3%)
• Vyrážka - (8,3%)
• Zvýšení hodnoty ALT (125-250 jednotek) - (8,3%)
• Bilirubinemie (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Potenciálně inhibiční fúze jsou aktivní. Antiretrovirové léky T-20 (enfuvirtid) jsou v klinických studiích. Možné přínosy inhibitorů tavení: účinnost, bezpečnost, nedostatek křížové rezistence. Možné nevýhody: parenterální podání, tvorba protilátek, vysoké náklady. T-20 pojistky s gp 41 - povrchovým markerem HIV - a tím znemožňuje připojení HIV k buňkám. Který má CD4 receptor. Je důležité poznamenat, že T-20 (enfuvirtid) je synergický ve svém působení s nukleosidovými a nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, stejně jako s proteázou.