Etomidat

Tato etomidát je karboxylovaný derivát imidazolu. Je složena ze dvou izomerů, ale pouze 11 (+) - isomer je účinná látka. Jako midazolam obsahující imidazolový kruh, přípravky procházejí intramolekulárním přesmykem při fyziologickém pH, v důsledku čehož je kruh uzavřen a molekula získává rozpustnost v tuku. Vzhledem k nerozpustnosti ve vodě a nestabilitě v neutrálním roztoku se léčivo uvolňuje hlavně jako 2% roztok obsahující 35% objemu propylenglykolu. Na rozdíl od sodíku thiopentalu je etomidát chemicky kompatibilní se svalovými relaxanci, lidokainem, vazoaktivními léky.

Etomidát: místo v terapii

Zavedená v klinické praxi v roce 1972, etomidát rychle získal popularitu u anesteziologů kvůli svým příznivým farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem. Později časté nežádoucí účinky vedly k omezení jeho užívání. V uplynulých letech však došlo k přehodnocení poměru přínosů a vedlejších účinků, což se opět uplatňuje na klinice, protože:

• etomidát způsobuje rychlý nástup spánku a minimálně ovlivňuje hemodynamiku
• pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků byla zveličena;
• racionální kombinace s jinými léky neutralizuje jeho vedlejší účinky;
• vzhled nového rozpouštědla (tukové emulze) umožnil snížit výskyt nežádoucích účinků.

V současné době se používá především v případech, kdy je u pacientů s kardiovaskulární patologií, onemocněním dýchacích cest, intrakraniální hypertenzí nutná rychlá sekvenční indukce a intubace.

Předtím byl tento etimidát použit také ve fázi udržování anestezie. Nyní, kvůli vedlejším účinkům pro tento účel, je používán pouze pro krátkodobé intervence a diagnostické procedury, kde je zvláště důležitá rychlost probuzení. Rychlost zotavení psychomotorických funkcí se blíží methohexitalu. Doba trvání spánku po jedné indukci je lineárně závislá na dávce - každé 0,1 mg / kg vstřikovaných léků poskytuje přibližně 100 sekund spánku. Ačkoli neexistují žádné přesvědčivé důkazy podporující antiischemické vlastnosti etomidátu, je široce používán při neurochirurgických vaskulárních zákrocích. Současně je brána v úvahu i jeho schopnost snížit zvýšený intrakraniální tlak. U pacientů s traumatem spojeným s užíváním alkoholu a / nebo drog etomidát nezpůsobuje depresi hemodynamiky a nekomplikuje pooperační hodnocení mentálního stavu. Pokud se použije během elektrokonvulzivní léčby, záchvaty mohou být delší než po podání jiných hypnotik.

Sedace kontinuální infúzí etomidátu je nyní omezeno na časový rámec. U kardiálních pacientů s hemodynamickou nestabilitou je preferována krátkodobá sedace.

Tento etimidát je nežádoucí pro udržení anestezie a prodlouženého sedání.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Vliv na centrální nervový systém

Etomidát má hypnotický účinek, který je šestkrát silnější než methohexital a 25krát vyšší než u thiopental sodíku. Analgetická aktivita, on ne. Po intravenózní injekci indukční dávky LS rychle spí (pro jeden cyklus předloktí - mozku).

Účinky na tok mozku

Etomidát má vasokonstrikční účinek na cévy mozku a snižuje MK (o 30%) a PMOA (o 45%). Zvýšený intrakraniální tlak se nejprve významně sníží (až po 50% po podání velkých dávek), blíží se k normálu a zůstává po intubaci. BP se nemění, takže CPU se nezmění ani nezvyšuje. Reakce krevních cév na úroveň oxidu uhličitého je zachována. Indukční dávka etomidátu snižuje nitrooční tlak (o 30-60%) po dobu hypnotického účinku léků.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Vliv na kardiovaskulární systém

Minimální účinek etomidátu na krevní oběh je jeho hlavní výhodou oproti jiným indukčním lékům. Hlavní parametry hemodynamiky zůstávají nezměněny při použití konvenčních indukčních dávek (0,2-0,4 mg / kg) s noncardiac chirurgickými intervencemi u pacientů s kardiem. Při zavádění velkých dávek a u pacientů s ischemickou chorobou srdce jsou hemodynamické změny minimální. Krevní tlak může klesnout o 15% kvůli poklesu OPSS. Účinky na kontraktilitu a vodivost jsou nevýznamné. U pacientů s lézemi mitrální nebo aortální chlopně klesá krevní tlak přibližně o 20% a může dojít k tachykardii. U geriatrických pacientů způsobuje indukce etomidátem a udržovací infuze 50% snížení průtoku krve a spotřebu kyslíku v myokardu.

Stabilita hemodynamiky je částečně určena slabou stimulací etimidátu sympatického nervového systému a baroreceptorů. Vzhledem k nedostatku analgetických vlastností v LS není zabráněno sympatické odpovědi na laryngoskopii a intubaci průdušnice během indukce etomidátem.

Vliv na dýchací systém

Účinek etomidátu na dýchání je mnohem slabší než u barbiturátů. Tam je krátké (3-5 min) období hyperventilace v důsledku tachypnea. Někdy je pozorováno krátké období apnoe, zejména při rychlém podávání léků. To mírně zvyšuje PaCO2, ale PaO2 se nemění. Pravděpodobnost apnoe se významně zvyšuje po premedikaci a při společné indukci.

Účinky na gastrointestinální trakt a ledviny

Tento etimidát neovlivňuje funkci jater a ledvin ani po opakovaném podání.

[17], [18], [19], [20]

Účinek na endokrinní odpověď

Údaje, které se objevily v osmdesátých letech o schopnosti etomidátu inhibovat syntézu steroidů, sloužily jako hlavní důvod pro skepticismus ohledně použití tohoto léčiva. Nedávné srovnávací studie však vedly k závěru, že:

• po indukci etomidátem je adrenokortikální suprese relativně krátkodobým fenoménem;
• Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o nepříznivém klinickém výsledku spojeném s indukcí etomidátu;
• etomidát je bezpečný pro použití při velkých traumatických operacích s ohledem na výskyt infekčních komplikací, infarktu myokardu, hemodynamických poruch.

[21], [22]

Účinky na neuromuskulární přenos

Existuje důkaz účinku etomidátu na neuromuskulární blok způsobený nedepolarizujícími svalovými relaxanci.

Zvýší se zejména účinek pankuronia a rocuronium.

[23], [24], [25], [26], [27]

Farmakokinetika

Etomidát se podává pouze v / v, po kterém se rychle rozdělí do těla, 75% se váže na plazmatické proteiny. Rozpustnost léčiv v tucích je mírná, při fyziologické hodnotě pH krve léčiva má nízký stupeň ionizace. Distribuční objem v rovnovážném stavu je velký a pohybuje se v rozmezí od 2,5 do 4,5 l / kg. Kinetika etomidátu je lépe popsána třísektorovým modelem. Počáteční rozdělení fáze T1 / 2 se rovná asi 2,7 minut, redistribuce fáze - 29 minut, a ve fázi eliminační -. 09.2.-05.3. H Metabolismus etomidát dochází v játrech, primárně esteráza hydrolýzou na odpovídající karboxylovou kyselinu ( hlavní neaktivní metabolit), stejně jako N-dealkylace. Hypotermie a snížený průtok krve jater mohou výrazně zpomalit metabolismus etomidátu.

Díky intenzivnímu metabolismu je clearance jater poměrně vysoká (18-25 ml / min / kg). Celkový clearance etomidátu je přibližně 5krát vyšší než clearance thiopentonu sodného. Asi 2-3% léků se vylučuje ledvinami beze změny, zbytek se metabolizuje v moči (85%) a žluči (10-13%).

Hypoproteinemie může způsobit zvýšení volné frakce etomidátu v krvi a zvýšit farmakologický účinek. Při cirhóze jater se Vdss zdvojnásobuje, ale clearance se nemění, takže T1 / 2beta se zvyšuje přibližně dvakrát. S věkem se objem distribuce a clearance etomidátu snižuje. Hlavním mechanismem rychlého zastavení hypnotického účinku etomidátu je jeho redistribuce do jiných méně perfundovaných tkání. Proto jaterní dysfunkce nemá významný vliv na trvání účinku. Kumulace drog je zanedbatelná. Intenzivní metabolismus v kombinaci s již uvedenými vlastnostmi etomidátu vám umožňuje podávat léky opakovanými dávkami nebo prodlouženou infuzí.

Elektroencefalografický obraz

EEG v anestezii s etomidátem připomíná účinek barbiturátů. Počáteční zvýšení amplitudy alfa vln je nahrazeno aktivitou gama vln. Další prohloubení anestezie je doprovázeno pravidelným výskytem supresivních ohnisek. Na rozdíl od thiopental sodíku, B-vlny nejsou detekovány. Tato etomidát způsobuje na dávce závislé zvýšení latence a snížení amplitudy raných kortikálních odezev na sluchové impulsy. Amplituda a latence SSEP se zvyšuje a zvyšuje spolehlivost jejich monitorování. Pozdní reakce mozkových kmenů se nemění. Amplituda MWP klesá v menší míře než při použití propofolu.

Tato etomidát způsobuje zvýšení konvulzivní aktivity v epileptickém zaměření a může vyvolat epileptické záchvaty. Používá se k topografické úpravě míst, které jsou předmětem operačního odstranění. Vysoká frekvence myoklonických pohybů při použití etomidátu není spojena s aktivitou podobnou epileptiformu. Předpokládá se, že příčinou může být nerovnováha v procesech inhibice a excitace v thalamokortikální interakci, eliminaci supresivního účinku hlubokých subkortikálních struktur na extrapyramidovou motorickou aktivitu.

Tato etomidát také snižuje uvolňování glutamátu a dopaminu v ischemické zóně. Aktivace NMDA receptorů je zapříčiněna ischemickým poškozením mozku.

[28], [29]

Interakce

Nedostatek analgetického účinku v etomidáte určuje potřebu společného užívání s jinými léky, především s opioidy. Opioidy neutralizují některé nežádoucí účinky etomidátu (bolest po podání, myoklonie), nicméně deriváty fentanylu zpomalují eliminaci etomidátu. OBD také přispívají ke snížení pravděpodobnosti myoklonů a na rozdíl od opiátů nezvyšují riziko POND. Při kombinaci s etomidátem je možné zesílit účinky antihypertenziv.

Kombinovaná aplikace etomidátu s ketaminem titrací dávky snižuje kolísání krevního tlaku, srdeční frekvence a koronárního perfúzního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Sdílení s jinými intravenózními nebo inhalačními anestetiky, opioidy, antipsychotikami, trankvilizéry mění časové charakteristiky oživení nahoru. Na pozadí příjmu alkoholu je potencován účinek ethomidátu.

Zvláštní reakce

Bolesti po podání

Bolest postihuje 40-80% pacientů s podáním etomidátu rozpuštěného v propylenglykolu (srovnatelný s diazepamem). Po 48-72 hodinách se může vyvinout povrchová tromboflebitida. Stejně jako u ostatních sedativních hypnotik (diazepam, propofol), pravděpodobnost bolesti klesá s použitím větších žil a předběžné podávání malých dávek lidokainu (20-40 mg) nebo opioidů. Náhodné intraarteriální podávání etomidátu není doprovázeno lokálními nebo vaskulárními lézemi.

Známky vzrušení a myoklonus

Použití etomidátu je doprovázeno výskytem svalových pohybů během indukce anestezie, jehož četnost se značně liší (od 0 do 70%). Výskyt myoklonia se účinně zabraňuje premedikací včetně DB nebo opioidů (včetně tramadolu). Premedikace také snižuje pravděpodobnost psychomotorického míchání a pooperačního deliria, který se vyskytuje častěji (až 80%) při užívání etomidátu, než po podání jakýchkoli jiných hypnotik zvažovaných v / v. Frekvence myoklonií, bolesti po podání a tromboflebitida se snižují infuzní technikou podávání etomidátu. Kašel a škytavka jsou pozorovány u přibližně 0 až 10% pacientů.

Při podávání propofolu se myoklonus vyskytuje méně často než podávání etomidátu nebo metohexitalu, ale častěji než po podání thiopentalu sodného. Jsou pozorovány stručně v době indukce anestezie nebo při udržování anestezie na pozadí samostatné respirace. Vzrušení je vzácné.

Inhibice dýchání

Etomidát zřídka způsobuje apnoe a mírně brání ventilaci a výměně plynu.

Při stadiu chirurgického spánku nastává apnoe při užívání nátriumoxybutyrátu (dávka léku je 250-300 mg / kg). Kvůli opožděnému probuzení po krátkodobých zákrocích je nezbytné udržovat průchodnost dýchacích cest a asistenční ventilaci.

Hemodynamické změny

Etomidát mírně ovlivňuje parametry hemodynamiky.

Alergické reakce

Při užívání etomidáty se objevují alergické reakce zřídka a jsou omezeny na kožní vyrážky. Lék nevyvolává uvolňování histaminu ani v zdravém, ani u pacientů s reaktivními respiračními onemocněními. Četnost výskytu kašle a škytavku je srovnatelná s indukcí metohexitalu.

[30], [31]

Pooperační nevolnost a zvracení

Ethomidát byl tradičně považován za léčivo, které často způsobuje syndrom POND. Podle předchozích studií byl výskyt tohoto syndromu 30-40%, což je dvakrát větší pravděpodobnost než po použití barbiturátů. Sdílení s opiáty pouze zvýšilo pravděpodobnost POT. Nedávné studie však zpochybnily vysokou emetogenitu etomidátu.

Reakce probuzení

Při anestezii s etomidáty dochází k nejrychlejšímu probuzení s jasnou orientací, jasnou obnovou vědomí a duševními funkcemi. Ve vzácných případech jsou možná excitace, neurologické a duševní poruchy, asténie.

Jiné účinky

Kontinuální infúze vysokých dávek etomidátu může vést k hyperosmolárnímu stavu v důsledku propylenglykolového rozpouštědla (osmolarita LS je 4640-4800 mOsm / l). Tento nežádoucí účinek je mnohem méně výrazný v nové formě etomidátu (která ještě není registrována v Rusku) na bázi triglyceridů se středním řetězcem, kvůli nimž osmolarita léčiva klesla na 390 mOsm / l.

Upozornění

Je třeba zvážit následující faktory:

• věku. S věkem může trvání účinku etomidátu mírně vzrůst. U dětí a starších pacientů by indukční dávka etomidátu neměla překročit 0,2 mg / kg;
• trvání zásahu. Při dlouhodobém užívání etomidátového útlaku steroidogeneze v nadledvinkách je možná hypotenze, nerovnováha elektrolytů a oligurie;
• souběžné kardiovaskulární nemoci. U pacientů s hypovolemií a při podávání velkých indukčních dávek etomidátu (0,45 mg / kg) může být pokles krevního tlaku významný a je doprovázen poklesem CB. Pro provedení kardioverze je etomidát výhodný z hlediska hemodynamické stability, ale může být obtížné vyhodnotit elektrokardiogram (EKG) při výskytu myoklonusu;
• souběžné onemocnění dýchacího systému nemají významný vliv na dávkovací režim etomidátu;
• souběžné onemocnění jater. Při cirhóze se distribuční objem etomidátu zvyšuje a clearance se nemění, takže jeho T1 / 2 se může výrazně zvýšit;
• choroby doprovázené hypoalbuminemií, jsou příčinou zvýšených účinků etomidátu. GHB může nepřímo zvýšit diurézu;
• nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti etomidátů pro plod. Jednotlivé odkazy ukazují na kontraindikace užívání během těhotenství a laktace. U analgetik při porodu je jeho použití nepraktické kvůli nedostatku analgetické aktivity;
• intrakraniální patologie. Je třeba věnovat pozornost použití etomidátu u pacientů s anamnézou konvulzivního syndromu;
• anestezie na ambulantní bázi. Přes vynikající farmakokinetické vlastnosti je rozšířené užívání etomidátu v polyklinických podmínkách omezeno vysokou frekvencí excitačních reakcí. Společné užívání opiátů a DB prodlužuje dobu zotavení. To znemožňuje etomidat výhody při jeho použití v nemocnicích jeden den;

[32], [33]