Oxybát sodný

Oxybutyrát sodný je sodná sůl GHB; patří do třídy oxykarboxylových mastných kyselin. Jeho struktura je blízká GABA, která se podílí na přirozených metabolických procesech v mozku savců, je jedním z produktů Krebsova cyklu, podílí se na procesu syntézy mastných kyselin a aktivuje pentózovou dráhu metabolismu glukóza-6-fosfátu. V největším množství se nachází v hypotalamu a bazálních gangliích. Kromě toho se nachází v ledvinách, myokardu a kosterních svalech. GHB byl objeven a syntetizován dlouho před jeho prvním klinickým použitím v roce 1960 slavným A. Laboritem. GHB nedokáže překonat hematoencefalickou bariéru; tuto schopnost mu propůjčuje forma sodné soli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oxidát sodný: místo v terapii

Výhody natrium-oxybátu během udržovací anestezie jsou jasně patrné během anestezie u starších, oslabených pacientů, na pozadí intoxikace, selhání jater a ledvin. Je indikován u pacientů s těžkou endogenní intoxikací, hypoxií jakékoli etiologie. Lze jej také kombinovat s jakýmikoli inhalačními a/nebo intravenózními anestetiky. Vzhledem k pomalému rozvoji hypnotického účinku během indukce anestezie se doporučovalo kombinovat ho s barbituráty. Snížení celkové dávky natrium-oxybátu ho však zbavuje jeho zjevných výhod. Proto se natrium-oxybát jako hypnotikum nyní používá omezeně (pouze v Rusku, bývalých sovětských republikách a některých evropských zemích).

V pediatrii je perorálně nebo rektálně podávaný natrium-oxybát dobrým prostředkem pooperační sedace. Na jednotce intenzivní péče se používá k adaptaci pacienta na respirátor. V poslední době je toto použití natrium-oxybátu kritizováno, což by však nemělo souviset se závažností sedativních a hypnotických vlastností léku, ale s metodikou respirační terapie.

V porodnictví se oxybát sodný používá k tzv. terapeutické porodnické anestezii. Lék má uklidňující účinek, uvolňuje děložní hrdlo a zároveň zvyšuje sílu a frekvenci děložních kontrakcí a její citlivost na oxytocin. Má antihypoxický účinek na plod. Oxybát sodný našel uplatnění v léčbě alkoholismu k úlevě od neklidu, kocoviny a abstinenčních příznaků.

Oxybutyrát sodný neposkytuje rychlý nástup spánku. Nicméně, stejně jako etomidátu, v doporučených dávkách nemá prakticky žádný depresivní vliv na hemodynamiku.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Přesný mechanismus účinku natrium-oxybutyrátu je kontroverzní. Navzdory své afinitě k GABA nepůsobí přímo na její receptory. Natrium-oxybutyrát není prekurzorem GABA, jak se dříve předpokládalo. Předpokládá se, že hlavní mechanismus vypínání vědomí spočívá v blokování přenosu na postsynaptické úrovni v jádrech retikulární formace a v přímé inhibici aktivity mozkové kůry. Inhibuje GABA-transaminázu, podporuje akumulaci γ-butyrolaktátu, což vede k potlačení neuronální aktivity. Na úrovni míchy je inhibováno vedení excitace a snížen svalový tonus. Kromě toho natrium-oxybutyrát zvyšuje koncentraci dopaminu v mozku. Adrenergní složka účinku natrium-oxybutyrátu je potvrzena snížením jeho aktivity při vysoké hladině adrenalinu v krvi na pozadí účinku propranololu.

Vzhledem k výskytu disociace mezi thalamokortikálním a limbickým systémem se anestezie způsobená ketaminem obvykle nazývá disociativní.

Vliv na centrální nervový systém

Oxybutyrát sodný má trankvilizační a hypnotický účinek. Analgetické vlastnosti jsou slabé. Účinek je výrazně závislý na použité dávce, ale citlivost na lék je individuální. Usínání probíhá hladce, bez fáze excitace. Při rychlém intravenózním podání je možný myoklonus a motorický neklid. Obecně má antikonvulzivní účinek.

Elektroencefalografický obraz

EEG během anestezie natrium-oxybátem je do značné míry paradoxní a zdůrazňuje nejednoznačnost svého vlivu na interakci mozkové kůry a retikulární formace. Změny v EEG jsou fázické. Počáteční stádia jsou charakterizována epileptoidní excitací. S prohlubováním anestezie je paroxysmální obraz nahrazen útlumem CNS se zpomalením rytmu a poklesem amplitudy. Mezi elektrofyziologickým obrazem a klinickým stavem je pozorována disociace: hluboká úroveň útlumu CNS podle EEG obrazu (sigma vlny s periodami suprese) je klinicky doprovázena povrchovou anestezií.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vliv na kardiovaskulární systém

Oxid sodný způsobuje určité zpomalení srdeční frekvence, zejména patrné během hluboké anestezie. Vliv na krevní tlak je méně výrazný. Tyto změny se během operace vyrovnají v důsledku nedostatečného útlumu CNS.

Oxid sodný má obecně jen malý vliv na kardiovaskulární systém a podle mnoha výzkumníků má dokonce stabilizační účinek. Zejména zvyšuje práh srdeční fibrilace. To určuje použití oxybutyrátu sodného u pacientů s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních komplikací a s počátečními hemodynamickými poruchami, včetně hypovolemie a hemoragického šoku.

Vliv na dýchací systém

Účinek natrium-oxybutyrátu na dýchání také není tak velký jako u jiných hypnotik. V terapeutických dávkách nedochází k útlumu dechového centra, dýchání se zpomaluje, ale prohlubuje. To umožňuje provádět i krátkodobé zákroky při zachování samostatného dýchání pacienta. V relativně vysokých dávkách však způsobuje výrazné uvolnění faryngeálních svalů a obstrukci horních cest dýchacích.

Účinky na gastrointestinální trakt a ledviny

Oxybutyrát sodný zvyšuje mezenterický průtok krve (téměř dvojnásobně) a také stabilizuje průtok krve ledvinami, zvyšuje glomerulární filtraci a diurézu. Kromě toho oxybutyrát sodný optimalizuje metabolismus jater aerobní cestou. Při systematickém užívání snižuje hladinu cholesterolu a zvyšuje hladinu cukru v krvi. Neovlivňuje metabolismus bílkovin ani srážlivost krve.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vliv na endokrinní odpověď

Oxybutyrát sodný způsobuje dočasné potlačení vstupu dopaminu do mozkových buněk, významné zvýšení hladiny somatotropního hormonu a prolaktinu. Současně se aktivuje syntéza proteinů (anabolický účinek). Hladina kortikosteroidů (GCS) se významně nemění, dochází k určité hyperinzulinémii. Typicky se zvyšuje hladina ACTH (výhoda oproti etomidátu u pacientů se sníženou funkcí kůry nadledvin). Předpokládá se, že sklon oxybutyrátu sodného k hypokalemii a hypernatrémii je spojen s jeho účinkem na systém renin-angiotenzin-aldosteron.

Oxid sodný významně stimuluje funkci hypofýzy. Zřejmě to určuje jeho zařazení mezi psychoenergetické látky a sexuální stimulanty (afrodiziakum).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vliv na neuromuskulární přenos

Oxid sodný způsobuje relaxaci kosterních svalů. Účinek je spíše centrální než periferní.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tolerance a závislost

Při užívání natrium-oxybutyrátu se fyzická závislost nevyskytuje, ale psychická závislost je možná.

Farmakokinetika

Hlavní cestou podání natrium-oxybutyrátu je intravenózní podání. Povoleno je i intramuskulární podání. U dětí se lék podává perorálně nebo rektálně.

K usínání dochází 4–7 minut po zahájení intravenózního podání. Maximální koncentrace v krvi je dosaženo po 15 minutách. Při perorálním podání účinek nastupuje po 10–20 minutách, vrcholové koncentrace je dosaženo po 20–60 minutách, doba účinku je 1–3 hodiny, zbytkové účinky jsou možné po dobu 2–4 hodin. Clearance je 14 ml/kg/min. Oxybutyrát sodný se metabolizuje téměř úplně na oxid uhličitý a vodu (přibližně 90 % léčiva) a vylučuje se plícemi. K štěpení dochází v Krebsově cyklu v tkáních mozku, srdce a ledvin. Ledvinami se vylučuje přibližně 3–5 % nezměněného léčiva.

Kontraindikace

Oxybutyrát sodný by neměl být používán u pacientů s nekorigovanou hypokalemií, těžkou gestózou, myastenií, epilepsií, tyreotoxikózou, feochromocytomem nebo přecitlivělostí na něj.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Díky své „přirozenosti“ pro tělo má natrium-oxybát vysoký terapeutický index. V doporučených dávkách je obvykle dobře snášen a nemá toxické účinky. Nežádoucí účinky jsou nejpravděpodobnější při rychlém podání a užívání velkých dávek léku. Nadměrné dávky (více než 5 g) způsobují kóma. Toxické účinky se mohou zhoršit při kombinaci s jinými psychotropními léky, včetně alkoholu. Nemá žádná specifická antidota. Použití analeptik je neúčinné, a proto nežádoucí.

Bolest při zavádění

Po podání natrium-oxybutyrátu prakticky nedochází k žádné reakci žilní stěny.

Pokusy o urychlení indukce zvýšením rychlosti podávání natrium-oxybutyrátu mohou vést k agitovanosti, myoklonu a záchvatům. Tomu se lze vyhnout předepsáním benzodiazepinů a přidáním malých dávek barbiturátů nebo ketaminu.

Hemodynamické posuny

Pouze natrium-oxybát ve vysokých indukčních dávkách (více než 300 mg/kg) ovlivňuje hemodynamiku, což se projevuje tendencí k arteriální hypotenzi a bradykardii.

Alergické reakce

Oxybutyrát sodný neuvolňuje histamin a obvykle nezpůsobuje alergické reakce.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Pooperační syndrom nevolnosti a zvracení

Nevolnost a zvracení jsou pravděpodobnější po perorálním užití natrium-oxybutyrátu.

Reakce na probuzení

Kromě pomalého rozvoje spánku, setrvačnosti a špatné kontroly jsou nevýhodami anestezie pomocí oxybutyrátu sodného také pomalé probouzení a pravděpodobnost neklidu a zvracení. Po probuzení pacienti pociťují pocit plného spánku, nával sil a emocionální pohodlí. V pooperačním období může lék způsobit závratě.

Další efekty

Oxid sodný aktivně podporuje přesun draslíku z plazmy do buňky. To je doprovázeno hypokalemií a může vyžadovat korekci. Přidání léku do polarizační směsi je však mimořádně prospěšné, pokud je nutné zvýšit intracelulární koncentraci draslíku. Výše uvedený účinek oxybutyrátu sodného spolu se snížením rychlosti nárůstu azotémie má pozitivní vliv při léčbě selhání ledvin.

Interakce

Oxybutyrát sodný se příznivě kombinuje s inhalačními anestetiky, léky pro neuroleptanalgezii (NLA), ketaminem, lokálními anestetiky. GHB a narkotická analgetika, anestetika a neuroleptika mají vzájemný potenciační účinek. Kombinace s fentanylem zvyšuje hemodynamickou depresi ve srovnání s jeho jednorázovým použitím.