Úzkostné poruchy

V současné době se obecně uznává, že úzkostné poruchy jsou skupinou blízce souvisejících, ale odlišných psychopatologických stavů. To se odráží v relativně malých změnách v základní kategorizaci úzkostných poruch, které byly provedeny ve čtvrté revizi Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM) ve srovnání s třetí revizí DSM. Podle DSM-W je devět stavů klasifikováno jako primární „úzkostné poruchy“: panická porucha s agorafobií a bez ní; agorafobie bez panické poruchy; specifické fobie; sociální fobie; obsedantně-kompulzivní porucha; posttraumatická stresová porucha; akutní stresová porucha; a generalizovaná úzkostná porucha.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny úzkostné poruchy

Příčiny úzkostných poruch nejsou zcela známy a podílejí se na nich jak psychické, tak fyzické faktory. Mnoho lidí si vyvine úzkostné poruchy bez jasných spouštěčů. Úzkost může být reakcí na vnější stresory, jako je konec významného vztahu nebo přítomnost život ohrožujícího nebezpečí. Některá fyzická onemocnění sama o sobě způsobují úzkost, jako je hypertyreóza, feochromocytom, hyperadrenokorticismus, srdeční selhání, arytmie, astma a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Mezi další fyzické příčiny patří užívání léků; účinky glukokortikoidů, kokainu, amfetaminů a dokonce i kofeinu mohou napodobovat úzkostné poruchy. Abstinenční příznaky od alkoholu, sedativ a některých nelegálních drog mohou také způsobovat úzkost.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneze

Každý čas od času zažívá strach a úzkost. Strach je emocionální, somatická a behaviorální reakce na okamžitě rozpoznatelnou vnější hrozbu (například útok nebo možnost autonehody). Úzkost je nepříjemný emocionální stav nervozity a obav; její příčiny nejsou tak zřejmé jako příčiny strachu.

Úzkost je méně časově spojena s hrozbou; může hrozbu předvídat, přetrvávat i po pominutí nebezpečí nebo se vyskytovat v nepřítomnosti konkrétní hrozby. Úzkost je často doprovázena somatickými změnami a chováním podobným strachu.

Určitá úroveň úzkosti je adaptivní, umožňuje člověku připravit se a zlepšit úroveň fungování těla, což mu umožňuje být opatrnější v potenciálně nebezpečných situacích. Pokud však úzkost překročí určitou úroveň, způsobuje dysfunkci a vážné potíže. V této situaci je úzkost maladaptivní a je považována za poruchu.

Úzkost se vyskytuje u různých duševních a somatických onemocnění, ale u některých z nich je dominantním příznakem. Úzkostné poruchy jsou častější než jiné typy duševní patologie. Někdy však nejsou rozpoznány, a proto nejsou léčeny. Chronická maladaptivní úzkost, která zůstává neléčena, může zhoršit nebo bránit léčbě řady somatických onemocnění.

V lékařské literatuře se termín „úzkost“ chápe jako strach nebo obavy, které jsou nadměrné ve vztahu ke konkrétní životní situaci. Extrémní stupeň strachu nebo obav je tedy definován jako „patologická úzkost“, pokud je neadekvátní úrovni lidského vývoje – například strach z opuštění domova u středoškoláka nebo osobním životním okolnostem – například strach ze ztráty zaměstnání u člověka, který se s ním úspěšně vyrovnává. Klinický výzkum za posledních 30 let doprovází neustálé zlepšování chápání nozologické struktury úzkostných poruch. Na začátku 20. století bylo chápání úzkostných poruch spíše vágní, ale postupem času se místo úzkostných poruch v okruhu dalších duševních poruch určilo jasněji, částečně pod vlivem farmakologického výzkumu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomy úzkostné poruchy

Úzkost může vzniknout náhle, jako panika, nebo se může postupně stupňovat v průběhu minut, hodin nebo dokonce dnů. Úzkost může trvat od několika sekund až po roky, přičemž delší trvání je častější u úzkostných poruch. Úzkost se pohybuje od sotva znatelného neklidu až po paniku.

Úzkostné poruchy mohou být doprovázeny depresí a existovat současně, nebo se může nejprve rozvinout deprese a příznaky úzkostné poruchy se mohou objevit později.

Rozhodnutí, zda je úzkost tak rozšířená a závažná, že představuje poruchu, je určeno řadou faktorů. Lékař hodnotí, do jaké míry tyto faktory určují diagnózu. Lékař musí nejprve na základě anamnézy pacienta, fyzikálního vyšetření a vhodných laboratorních testů určit, zda je úzkost důsledkem zdravotního stavu nebo poruchy užívání návykových látek. Je také nutné určit, zda je úzkost příznakem jiné duševní poruchy. Pokud se nenajde žádná jiná příčina úzkosti, pokud úzkost způsobuje značné potíže a narušuje fungování a pokud spontánně neustoupí během několika dnů, pak je pravděpodobné, že se jedná o úzkostnou poruchu, která vyžaduje léčbu.

[ 15 ]

Diagnostika úzkostné poruchy

Diagnóza specifické úzkostné poruchy je založena na charakteristických symptomech a příznacích. Rodinná anamnéza úzkostných poruch (s výjimkou akutní a posttraumatické stresové poruchy) pomáhá při stanovení diagnózy, protože někteří pacienti mají dědičnou predispozici ke stejným úzkostným poruchám jako jejich příbuzní, stejně jako obecnou predispozici k rozvoji úzkostných poruch. Někteří pacienti však mohou vykazovat stejné poruchy jako jejich příbuzní prostřednictvím mechanismu přebírání behaviorálních vzorců.

[ 16 ]

Léčba úzkostné poruchy

Je třeba zdůraznit důležitost diagnostiky komorbidních stavů. Například pacienti s úzkostnou poruchou často trpí depresí a pouze pokud je rozpoznána a korigována, bude léčba úspěšná. Úzkostné poruchy jsou navíc často komplikovány rozvojem závislosti na psychotropních lécích, což vyžaduje zvláštní přístup k léčbě. Další příklad: u nekomplikované generalizované úzkostné poruchy mohou být benzodiazepiny lékem volby, ale jsou neúčinné, pokud je generalizovaná úzkostná porucha kombinována s velkou depresí, a nejsou vhodné pro pacienty, kteří zneužívají psychotropní látky.

Výběr léčby úzkostných poruch vyžaduje také zvážení somatického stavu pacienta. Všichni pacienti s nově vyvinutou úzkostí by měli podstoupit důkladné fyzikální vyšetření, aby se odhalily příznaky somatických nebo neurologických onemocnění, která mohou způsobovat příznaky úzkostných poruch. Pro výběr terapie je důležitá také důkladná anamnéza současných i minulých léků. Pokud existuje podezření na zneužívání psychotropních léků, je nutné laboratorní vyšetření. Konzultace s neurologem obvykle není nutná, ale pokud jsou zjištěny příznaky neurologického onemocnění, je nutné důkladné neurologické vyšetření.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou unikátní třídou léků. Před jejich vývojem v 80. letech 20. století bylo hledání nových léků k léčbě úzkosti, stejně jako většiny ostatních duševních poruch, empirické, založené na náhodných klinických pozorováních. Psychotropní léky se vyvinuly dříve, než SSRI začaly působit na mnoho neurotransmiterových systémů. Naproti tomu SSRI byly navrženy tak, aby selektivně působily pouze na presynaptické místo zpětného vychytávání serotoninu na zakončeních serotonergních neuronů. Tato volba byla předurčena pozorováním, že léky účinné při léčbě úzkosti a deprese měly jednu společnou vlastnost: inhibovaly zpětné vychytávání serotoninu v mozku.

Účinnost SSRI v léčbě úzkosti a deprese poukázala na důležitou roli serotoninu v patogenezi těchto stavů. To vedlo k vytvoření nových modelů duševních poruch u laboratorních zvířat a dalo nový směr genetickému výzkumu u lidí. Účinnost SSRI u široké škály duševních poruch také podnítila hledání podobností a rozdílů v neurochemickém základu úzkostných a depresivních poruch. V klinické praxi se SSRI staly velmi populárními, protože kombinují vysokou účinnost u řady duševních poruch s dobrou snášenlivostí a bezpečností.

V současné době se používá pět léků z kategorie SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin a citalopram. Šestý lék, zimelidin, byl stažen z důvodu několika případů Guillain-Barréova syndromu v souvislosti s jeho užíváním. Tato kapitola poskytuje obecný popis všech pěti léků jako jedné skupiny a zdůrazňuje individuální rozdíly mezi léky pouze tehdy, jsou-li klinicky významné.

Několik velkých randomizovaných kontrolovaných klinických studií prokázalo účinnost SSRI v léčbě akutních epizod různých typů úzkostných poruch. Kromě obsedantně-kompulzivní poruchy bylo s SSRI nashromážděno nejvíce zkušeností u panické poruchy. Fluvoxamin, paroxetin, sertralin a citalopram se u tohoto stavu ukázaly jako účinné. Ačkoli prakticky neexistují žádné údaje o srovnávací účinnosti různých SSRI, lze předpokládat, že všechny jsou u panické poruchy stejně účinné. Rozdíly mezi léky se týkají především délky poločasu eliminace a schopnosti interakce s jinými léky. Poslední jmenovaný rys závisí především na rozdílech v účinku na jaterní enzymy, které metabolizují léky.

Existuje jen málo publikací o účinnosti SSRI u úzkostných poruch jiných než panické poruchy. Dvě ze tří malých studií prokázaly účinnost fluvoxaminu a sertralinu u sociální fobie, zatímco studie paroxetinu byla méně definitivní. Jedna studie prokázala účinnost fluoxetinu u PTSD a byla účinná u dopadů civilního traumatu, ale ne u válečných veteránů. Neexistují žádné publikace o účinnosti SSRI u izolované generalizované úzkostné poruchy. Ačkoli existují důkazy o účinnosti většiny SSRI u panické poruchy, pro tuto indikaci je schválen FDA pouze paroxetin.

Ukázalo se také, že SSRI jsou účinné při léčbě závažné deprese a dystymie, které jsou často spojeny s panickou poruchou. Kontrolované klinické studie SSRI u úzkostných poruch navíc ne vždy vyloučily pacienty s komorbidními afektivními příznaky. Proto zůstává nejasné, u které skupiny úzkostných pacientů jsou SSRI účinnější: u pacientů s komorbidní depresí nebo bez ní. Je známo, že SSRI dokáží zabránit relapsu závažné deprese, ale jen málo studií zkoumalo tuto vlastnost ve vztahu k úzkostným poruchám. Nicméně SSRI jsou předepisovány k prevenci relapsu úzkostných poruch po dobu měsíců nebo let v případech, kdy byly účinné při léčbě akutních epizod.

Existuje jen málo přímých srovnávacích studií účinnosti SSRI a dalších léků účinných při úzkostných poruchách. Lékaři často preferují SSRI před tricyklickými antidepresivy, inhibitory MAO a benzodiazepiny, protože mají příznivější profil vedlejších účinků, méně pravděpodobně způsobují lékovou závislost a nepředstavují vážné riziko předávkování.

SSRI inhibují zpětné vychytávání serotoninu v presynaptickém zakončení. Četné vědecké studie potvrzují, že jejich antidepresivní účinek je spojen s tímto mechanismem. Zejména bylo prokázáno, že léky, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu, jsou účinné u zvířecích modelů deprese. Výsledky studií na zvířecích modelech úzkosti byly variabilnější, ale to lze připsat nedostatečnosti samotného modelu. Například zůstává nejasné, zda může experiment s konfliktem přiblížení a vyhýbání se sloužit jako model panické poruchy.

Obecně se uznává, že blokáda zpětného vychytávání serotoninu je základem terapeutického účinku SSRI, ale zůstává nejasné, jak tento neurochemický mechanismus vede ke klinickému zlepšení. Terapeutický účinek SSRI se proto, jak u experimentálních zvířat, tak u lidí, projeví až po mnoha dnech. Zjevně jej nelze přímo vysvětlit blokádou zpětného vychytávání, která se vyvíjí okamžitě. Předpokládá se, že při dlouhodobém užívání léku se zvyšuje vliv serotonergních neuronů raphe nuclei na prefrontální kortex a limbické struktury. Jak to však koreluje se snížením úzkostných a depresivních poruch u lidí, zůstává neznámé.

Hlavní výhodou SSRI oproti jiným lékům je příznivější profil vedlejších účinků. Obzvláště důležité je, že SSRI mají minimální vliv na kardiovaskulární systém. Naproti tomu tricyklická antidepresiva mohou způsobovat poruchy srdečního vedení a pokles krevního tlaku. Mezi nejčastější vedlejší účinky SSRI patří podrážděnost a úzkost, které mohou narušit spánek (zejména pokud je léčba zahájena vysokými dávkami), a také bolesti hlavy. Časté jsou také gastrointestinální poruchy: nevolnost, zácpa, průjem, anorexie. Jedním z nejnepříjemnějších aspektů užívání SSRI je, že často způsobují sexuální dysfunkci u obou pohlaví, zejména snížené libido a anorgasmii. Mezi vzácnější vedlejší účinky patří retence moči, pocení, poruchy zraku, akatizie, závratě, zvýšená únava, poruchy pohybu. Stejně jako jiná antidepresiva mohou i SSRI vyvolat mánii. Vzhledem k tomu, že přímé srovnávací studie rizika vzniku mánie při užívání antidepresiv různých tříd prakticky nebyly provedeny, není jasné, zda jsou SSRI v tomto ohledu bezpečnější či nikoli.

Pro užívání SSRI prakticky neexistují žádné absolutní kontraindikace. S jinými léky by se však měly kombinovat s opatrností. SSRI inhibují aktivitu různých izoenzymů cytochromu P450, což je rodina jaterních enzymů, které metabolizují mnoho léků. V důsledku toho může koncentrace některých léků v krvi, pokud jsou předepsány společně se SSRI, dosáhnout toxických hladin. K tomu dochází například při kombinaci tricyklických antidepresiv s fluoxetinem nebo sertralinem, teofylinu nebo haloperidolu s fluvoxaminem, fenytoinu s fluoxetinem. SSRI však lze kombinovat s tricyklickým antidepresivem, ale pouze za podmínky pravidelného sledování koncentrace tricyklického léčiva v krvi. Zároveň je třeba se vyhnout kombinacím SSRI s inhibitory MAO kvůli riziku závažných nežádoucích účinků, jako je serotoninový syndrom. V každém případě byste si před předepsáním SSRI měli ověřit příslušné publikace o možnosti jejich interakce s jinými léky, které pacient užívá.

SSRI nezpůsobují závažné komplikace, a to ani v případě, že jejich dávka je pětkrát nebo desetkrát vyšší než terapeutická dávka. Přestože je u dospělých možný neklid, zvracení a občas i epileptické záchvaty, nebyl zaznamenán žádný fatální výsledek při předávkování pouze jedním SSRI. Zároveň byly popsány dva fatální případy po užití vysokých dávek fluoxetinu (nejméně 1800 mg) v kombinaci s jinými léky.

Azapirony

Azapirony jsou třídou léků s vysokou afinitou k serotoninovým 5-HT1A receptorům umístěným na těle a v zakončeních serotoninergních neuronů, stejně jako v dendritech postsynaptických neuronů, se kterými se serotoninergní zakončení dotýkají. Tato skupina zahrnuje tři léky: buspiron, gepiron a ipsapiron. V laboratorních modelech úzkosti u zvířat se azapirony chovají podobně jako benzodiazepiny, i když jejich účinek je méně výrazný. Tento účinek je zřejmě vysvětlen skutečností, že jsou částečnými agonisty presynaptických 5-HT1A receptorů. Účinnost azapironů byla prokázána také na zvířecích modelech deprese.

Buspiron je schválen pro léčbu generalizované úzkostné poruchy. Stejně jako u SSRI se účinek buspironu u generalizované úzkostné poruchy projeví až po několika dnech nepřetržitého užívání. Buspiron je u této poruchy stejně účinný jako benzodiazepiny, i když nepůsobí tak rychle jako ony (Rickels a kol., 1988). Randomizovaná klinická studie prokázala účinnost buspironu u závažné deprese, zejména pokud je doprovázena silnou úzkostí; platnost těchto výsledků však byla zpochybněna kvůli velkému počtu účastníků, kteří ze studie předčasně ukončili účast. Randomizovaná studie také ukázala, že buspiron snižuje úzkost u alkoholiků s komorbidní generalizovanou úzkostnou poruchou po detoxikaci.

Zároveň se na rozdíl od SSRI ukázalo, že azapirony jsou podle několika studií neúčinné u panické poruchy. Ačkoli existují důkazy o tom, že azapirony mohou být účinné u sociální fobie, nebylo to prokázáno v kontrolované studii. Existující údaje tedy naznačují, že azapirony jsou účinné pouze u generalizované úzkostné poruchy. Zároveň se azapirony příznivě srovnávají s benzodiazepiny, hlavním terapeutickým činidlem pro tuto poruchu, pokud jde o absenci tolerance a riziko vzniku drogové závislosti.

Ačkoli je místo účinku azapironů známo, zůstává nejasné, jak tento mechanismus vede k terapeutickému účinku. Azapirony mohou působit jako parciální agonisté na postsynaptických serotoninových 5-HT1A receptorech v hipokampu a prefrontálním kortexu, stejně jako na presynaptických autoreceptorech v buněčných tělech serotonergních neuronů. Protože se účinek azapironů rozvíjí v průběhu několika dnů, nezdá se, že by byl způsoben přímým působením na receptory. Studie na zvířatech naznačují, že anxiolytický účinek těchto léků je způsoben jejich působením na presynaptické receptory a antidepresivní účinek je způsoben jejich působením na postsynaptické receptory.

Azapirony zřídka způsobují nežádoucí účinky. Obzvláště důležité je, že jejich užívání nezpůsobuje toleranci, lékovou závislost, psychomotorické a kognitivní nežádoucí účinky typické pro benzodiazepiny a po vysazení se neobjevuje abstinenční syndrom. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv nemají azapirony nežádoucí vliv na kardiovaskulární systém. Při jejich užívání se však mohou vyskytnout gastrointestinální poruchy, bolesti hlavy, někdy úzkost, podrážděnost a poruchy spánku. Tyto nežádoucí účinky jsou zřídka tak výrazné, že by vyžadovaly vysazení léku. Existuje několik zpráv o vzniku extrapyramidových poruch při užívání azapironů, ale ty jsou kazuistického charakteru.

Azapirony by měly být kombinovány s opatrností s inhibitory MAO kvůli riziku zvýšení krevního tlaku.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tricyklická antidepresiva

Stejně jako u většiny ostatních dlouhodobě užívaných léků byly terapeutické účinky tricyklických antidepresiv u deprese a úzkostných poruch objeveny náhodou. Schopnost těchto léků snižovat depresi byla zaznamenána v klinických studiích u psychóz a jejich příznivé účinky u úzkostných poruch byly výsledkem empirického zkoušení různých léků ve snaze těmto pacientům pomoci (Carlsson, 1987).

Termín „tricyklická antidepresiva“ označuje obecnou chemickou strukturu léčiv. Všechny se skládají ze dvou benzenových kruhů spojených sedmičlenným kruhem. V závislosti na chemické struktuře se tricyklická antidepresiva dělí do několika skupin. Jedna ze skupin tedy zahrnuje terciární aminy (imipramin, amitriptylin, klomipramin a doxepin), druhá - sekundární aminy (desipramin, nortriptylin, protriptylin a amoxapin). Dva sekundární aminy (desipramin a nortriptylin) jsou demetylované deriváty terciárních aminů (imipramin a amitriptylin). Vzhledem k tomu, že terciární aminy jsou částečně metabolizovány demetylací, cirkulují v krvi pacientů užívajících amitriptylin a imipramin jak terciární, tak sekundární aminy. Tricyklická antidepresiva byla kdysi považována za lék volby pro různé úzkostné poruchy, ale nyní se používají méně často. Jejich pokles popularity není způsoben tím, že by byla méně účinná než novější léky, ale spíše tím, že novější léky jsou bezpečnější. Tricyklická antidepresiva jsou stále považována za vysoce účinná při léčbě různých úzkostných poruch.

Tricyklická antidepresiva se používají obzvláště často u panické poruchy. Historie jejich užívání začala klinickým pozorováním - pacienti užívající tricyklické sloučeniny vykazovali regresi panických atak. Následně řada výzkumníků zaznamenala účinnost těchto léků u panické poruchy s agorafobií i bez ní. Zpočátku se imipramin používal hlavně k léčbě panických atak, ale následné kontrolované studie prokázaly také účinnost klomipraminu, nortriptylinu a dalších léků v této skupině. Studie účinnosti inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu naznačuje, že terapeutický účinek závisí na účinku na serotonergní systém, který je - z tricyklických antidepresiv - obzvláště výrazný u klomipraminu. To je však pravděpodobně příliš zjednodušený předpoklad. SSRI mohou také nepřímo ovlivňovat noradrenergní systém. Skutečnost, že desipramin, který převážně ovlivňuje noradrenergní přenos, je účinný u panické poruchy, potvrzuje, že terapeutického účinku u tohoto stavu lze dosáhnout působením na serotonergní i noradrenergní systém.

V Kleinových úvodních studiích zdůrazňoval farmakologické rozdíly mezi panickou poruchou, která reaguje na tricyklická antidepresiva, ale ne na benzodiazepiny, a generalizovanou úzkostnou poruchou, která reaguje na benzodiazepiny, ale ne na tricyklická antidepresiva. Tento závěr však byl nedávno zpochybněn, protože kontrolovaná studie prokázala účinnost tricyklických antidepresiv i u generalizované úzkostné poruchy. Tricyklická antidepresiva tedy mohou být užitečná i při léčbě generalizované úzkostné poruchy, zejména pokud existují obavy z možné lékové závislosti na benzodiazepinech.

Ačkoli bylo provedeno relativně málo kontrolovaných studií účinnosti léků u PTSD, nejméně čtyři studie hodnotily účinnost tricyklických antidepresiv u PTSD, ale výsledky jsou variabilní. Jedna studie zjistila určitou účinnost amitriptylinu, jiná shledala imipramin neúčinným a třetí shledala imipramin horším než fenelzin. Vzhledem k absenci přesvědčivých klinických studií je v současné době nemožné definitivně určit roli tricyklických antidepresiv v léčbě PTSD. Vzhledem k tomu, že SSRI jsou bezpečnější a lépe snášené a protože existují určité důkazy o jejich účinnosti u PTSD, tricyklická antidepresiva se u této kategorie pacientů doporučují pouze v případě, že SSRI selhaly. Tricyklická antidepresiva navíc nejsou považována za léky volby pro léčbu sociální fobie, ať už specifické nebo generalizované, protože existují silné důkazy o účinnosti inhibitorů MAO a SSRI u této poruchy.

Mechanismus účinku tricyklických antidepresiv není zcela objasněn. Většina léků má přímý vliv na několik neurotransmiterních systémů, včetně katecholaminergního, indolaminergního a cholinergního. Preklinické studie prokázaly, že ovlivňují zpětné vychytávání serotoninu a norepinefrinu v mozku. Léky v této skupině blokují transportéry, které zpětně vychytávají různé neurotransmitery, v různé míře. Například desipramin je relativně selektivní ve zpětném vychytávání norepinefrinu a klomipramin je selektivní ve zpětném vychytávání serotoninu; jiné léky ovlivňují oba typy transportérů ve větší či menší míře. Stejně jako u SSRI nemůže přímý účinek tricyklických antidepresiv na zpětné vychytávání neurotransmiterů plně vysvětlit terapeutický účinek léků, který se rozvíjí během několika dnů nebo týdnů. Zpožděná povaha terapeutického účinku naznačuje, že je spojen s pomalými procesy v mozku. Lze předpokládat, že pozitivní účinek tricyklických antidepresiv na úzkost je vysvětlen postupnými změnami serotonergního a katecholaminergního přenosu, změnami v systému sekundárních poslů a změnami v aktivitě genetického aparátu.

Použití tricyklických antidepresiv je omezeno jejich vedlejšími účinky. Nejvýznamnější z nich je spojen s vlivem na intrakardiální vedení vzruchů, které je závislé na dávce a vede ke změnám v EKG. Při užívání těchto léků je možná tachykardie, prodloužení QT intervalu, blok raménka, změny ST intervalu a vlny T. Podle některých údajů jsou tyto změny častější u dětí než u dospělých. Proto je při předepisování tricyklických antidepresiv dětem nutná zvláštní opatrnost. Tricyklická antidepresiva mohou také způsobit ortostatickou hypotenzi blokováním postsynaptických alfa1-adrenergních receptorů. Tyto vedlejší účinky komplikují užívání tricyklických antidepresiv a v případě předávkování je činí mnohem nebezpečnějšími než SSRI.

Další nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv nejsou tak nebezpečné, ale mohou být důvodem, proč pacient odmítá lék užívat. Patří mezi ně anticholinergní účinky: ospalost, retence moči, sucho v ústech, zácpa a další gastrointestinální poruchy, porucha akomodace; vyskytují se zvláště často při užívání terciárních aminů. Kromě toho se může objevit kognitivní porucha spojená s blokádou histaminových receptorů, sexuální dysfunkce (anorgasmie, opožděná ejakulace, snížené libido). Stejně jako SSRI mohou i tricyklická antidepresiva vyvolávat manické epizody - není známo, zda všechny léky mají tuto vlastnost ve stejné míře. Existují však důkazy o tom, že schopnost vyvolávat manické epizody je charakteristická pro všechny léky v této třídě.

Nejdůležitějšími kontraindikacemi užívání tricyklických antidepresiv jsou srdeční onemocnění nebo závažné riziko předávkování. Glaukom s uzavřeným úhlem je méně častou, ale neméně závažnou kontraindikací. Anticholinergní účinek vede k mydriáze, která u těchto pacientů přispívá ke zvýšení nitroočního tlaku. Ačkoli lze tricyklická antidepresiva užívat u glaukomu s otevřeným úhlem, doporučuje se předem konzultovat s oftalmologem. Tricyklická antidepresiva by měla být předepisována s opatrností starším lidem, i když nemají žádná souběžná onemocnění – u nich existuje vysoké riziko pádů způsobených ortostatickou hypotenzí. Tyto léky jsou s opatrností předepisovány i dětem vzhledem k možnému kardiotoxickému účinku a dospívajícím kvůli relativně vysokému riziku předávkování v této věkové skupině.

Při užívání tricyklických antidepresiv je třeba vzít v úvahu možnost lékových interakcí. Při kombinaci s léky, které inhibují aktivitu cytochromu P450 (např. SSRI), může koncentrace tricyklických antidepresiv dosáhnout toxických hladin i při předepisování nízkých dávek. Kombinace s jinými léky, které mají anticholinergní účinek, může způsobit delirium a retenci moči. Při kombinaci s léky, které mají sedativní a hypnotický účinek (např. benzodiazepiny nebo antihistaminika), je možný útlum CNS a při kombinaci s neuroleptiky nebo beta-blokátory je možný kardiotoxický účinek (i při užívání nízkých dávek).

V případě intoxikace tricyklickými antidepresivy je největší nebezpečí spojeno s poruchami srdečního vedení a rozvojem život ohrožující arytmie. Rozdíl mezi terapeutickou a toxickou dávkou je poměrně malý (úzké terapeutické okno) a letální výsledek je možný při užití 1 g. Tato dávka je menší než množství léku, které pacient obvykle užívá týdně. Intoxikace může také způsobit ortostatickou hypotenzi, projevy cholinolytických a antihistaminikových účinků. Riziko toxického účinku se zvyšuje, pokud jsou tricyklická antidepresiva kombinována s léky, které snižují krevní tlak, blokují cholinergní přenos a vyvolávají sedativní účinek.

Inhibitory monoaminooxidázy

Terapeutický účinek inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) byl objeven náhodně v roce 1950 u antituberkulózního léku iproniazidu. Od té doby se IMAO úspěšně používají k léčbě depresivních a úzkostných poruch. Díky své vysoké účinnosti, a to i u pacientů rezistentních na jiné skupiny léků, se pevně zařadily do arzenálu léků pro léčbu úzkostných poruch. Jejich použití je však omezeno relativně vzácnými, ale potenciálně fatálními vedlejšími účinky.

Monoaminooxidáza je jedním z hlavních enzymů zapojených do metabolického odbourávání katecholaminů a indolaminů. Jedna z izoforem, MAO-A, se nachází v gastrointestinálním traktu, mozku a játrech a primárně metabolizuje norepinefrin a serotonin. Další izoforma, MAO-B, se nachází v mozku, játrech a krevních destičkách (ale ne v gastrointestinálním traktu) a primárně metabolizuje dopamin, fenylethylamin a benzylamin. Fenelzin a tranylcypromin jsou neselektivní inhibitory MAO, které inhibují aktivitu MAO-A i MAO-B. Inhibice MAO-A je považována za důležitou při léčbě úzkostných a depresivních poruch, zatímco inhibice MAO-B se používá při léčbě Parkinsonovy choroby. Selegilin v malých dávkách selektivně inhibuje aktivitu MAO-B a ve velkých dávkách inhibuje obě formy enzymu. Proto se obvykle používá k léčbě Parkinsonovy choroby, nikoli však úzkosti nebo deprese. Vzhledem k tomu, že se tyto léky ireverzibilně vážou na MAO, lze aktivitu enzymů obnovit až po ukončení léčby syntézou nových molekul – to obvykle trvá 1–2 měsíce. Nový lék moklobemid je reverzibilní, selektivní inhibitor MAO-A. Vzhledem k tomu, že po vysazení léku není nutné čekat na syntézu nových molekul enzymů, poskytuje tento lék větší míru volnosti při volbě léčby v rezistentních případech. Ačkoli se většina studií věnovala hodnocení účinnosti „starých“, neselektivních inhibitorů MAO u úzkostných a depresivních poruch, novější práce se zaměřily na studium klinických možností nových, reverzibilních inhibitorů MAO.

IMAO jsou účinné při léčbě panické poruchy, sociální fobie a PTSD. V některých případech jsou IMAO obzvláště účinné, například u některých typů deprese komplikovaných panickými atakami, včetně atypické deprese. Kromě toho jsou IMAO účinné při léčbě sociální fobie. Nejméně čtyři velké studie prokázaly, že jsou obzvláště užitečné u generalizované formy této poruchy.

Protože MAO v mozku katabolizuje biogenní aminy, inhibitory MAO inhibují metabolismus monoaminových neurotransmiterů, čímž zvyšují jejich biologickou dostupnost a prodlužují jejich účinek. Vztah mezi okamžitým účinkem a terapeutickým účinkem u úzkostných poruch zůstává nejasný. Stejně jako u SSRI nebo tricyklických antidepresiv se klinický účinek MAOI dostaví po několika dnech nebo týdnech, zatímco enzym je blokován první dávkou léku. Existuje několik teorií vysvětlujících terapeutický účinek MAOI. Jejich hlavní podstatou je, že okamžité změny v dostupnosti neurotransmiterů vedou k adaptivním změnám v genové expresi. To následně způsobuje změnu v počtu nebo citlivosti receptorů, tedy stavu postreceptorových signálních systémů.

Nejzávažnějším vedlejším účinkem inhibitorů MAO je hypertenze vyplývající z konzumace potravin nebo nápojů obsahujících tyramin („sýrová“ reakce). Za normálních okolností inhibitory MAO v gastrointestinálním traktu provádějí metabolický rozklad tyraminu, což může vyvolat zvýšení krevního tlaku a podporovat uvolňování endogenních katecholaminů. Tyramin je přítomen v mnoha potravinách a nápojích, včetně masa, sýra a vína. Užívání tyraminu na pozadí blokády MAO vyvolává těžkou hypertenzní krizi se známkami sympatické hyperaktivity: horečkou, třesem, nadměrným pocením a možným ohrožením života. Během krize se může objevit život ohrožující srdeční arytmie. Pacienti užívající inhibitory MAO by měli být okamžitě hospitalizováni na jednotce intenzivní péče, pokud se objeví známky hypertenzní krize.

Kromě tohoto vzácného, ale nebezpečného vedlejšího účinku mohou inhibitory MAO způsobovat další komplikace, které omezují jejich užívání, včetně ortostatické hypotenze, agitovanosti, ospalosti, přibírání na váze a sexuální dysfunkce. Stejně jako jiná antidepresiva mohou i inhibitory MAO u pacienta s predispozicí vyvolat manickou epizodu.

Inhibitory MAO by měly být předepisovány pouze pacientům, kteří budou striktně dodržovat doporučení lékaře týkající se dietních omezení, což je klíčem k bezpečnosti léčby. Tyto léky se například obvykle nedoporučují pacientům s těžkou kognitivní poruchou a špatnou behaviorální kontrolou. Hypertenzní krizi u pacientů užívajících inhibitory MAO mohou vyvolat nejen přípravky obsahující tyramin, ale také jakékoli léky se sympatomimetickou aktivitou. Nebezpečné následky mohou nastat v důsledku lékových interakcí inhibitorů MAO s narkotickými analgetiky, perorálními antidiabetiky a levodopou. Stejně jako tricyklická antidepresiva by měly být inhibitory MAO předepisovány s opatrností starším pacientům kvůli riziku ortostatické hypotenze.

Inhibitory MAO jsou při předávkování extrémně toxické a příznaky toxicity nemusí být nutně okamžité. Patří mezi ně záchvaty, srdeční arytmie, rabdomyolýza a koagulopatie.

Benzodiazepiny

Vznik benzodiazepinů v 60. letech 20. století způsobil revoluci v psychofarmakologii. Tato třída léků vděčí za svůj název společné chemické struktuře, která zahrnuje benzenový kruh spojený se sedmičlenným diazepinovým kruhem. Individuální farmakologické vlastnosti benzodiazepinů závisí na substitucích v kruzích. Před vznikem benzodiazepinů se barbituráty nejčastěji používaly jako sedativa a hypnotika. Benzodiazepiny je však rychle nahradily, protože ty mohly způsobit těžkou respirační depresi a po delším užívání i nebezpečný abstinenční syndrom. Vzhledem k tomu, že benzodiazepiny jsou bezpečnější, barbituráty se nyní zřídka používají při rutinní léčbě úzkosti a nespavosti.

Lékaři nejčastěji předepisují benzodiazepiny pro jejich anxiolytický účinek, který se projevuje v relativně nízkých dávkách, a jako hypnotika. Benzodiazepiny se podle své anxiolytické účinnosti často klasifikují jako vysoce účinné (klonazepam a alprazolam) nebo nízko účinné (chlordiazepoxid, diazepam a většina dalších perorálních látek). Účinnost anxiolytického účinku by neměla být zaměňována s distribucí léku nebo poločasem rozpadu. Účinnost léku je určena dávkou potřebnou k vyvolání daného účinku; poločas rozpadu je doba potřebná k metabolizaci a eliminaci léku. Distribuční poločas je doba potřebná k distribuci do tkání bohatých na lipidy, jako je mozek, a eliminační poločas je doba potřebná k metabolismu. Je třeba poznamenat, že mnoho benzodiazepinů tvoří klinicky aktivní metabolity. Vysoce účinné benzodiazepiny mají obvykle relativně krátký poločas rozpadu, ačkoli některé nízko účinné benzodiazepiny tuto vlastnost také mají. Účinnost léků má důležité klinické důsledky. Například vysoce účinné benzodiazepiny se nejčastěji používají k léčbě panické poruchy. Poločasy rozpadu určují pravděpodobnost vzniku tolerance, závislosti a abstinenčního syndromu: léky s rychlejší distribucí a eliminací mají větší pravděpodobnost vzniku drogové závislosti.

Řada randomizovaných kontrolovaných studií prokázala účinnost nízko účinných benzodiazepinů u generalizované úzkostné poruchy. Mnoho z těchto publikací je však obtížné interpretovat, protože pocházejí z doby před zavedením DSM-IV. Vzhledem k tomu, že definice generalizované úzkostné poruchy prošla významnými změnami, není jasné, do jaké míry se výsledky dřívějších studií vztahují na tento stav, jak je definován současnými kritérii. Benzodiazepiny jsou nicméně považovány za účinné u generalizované úzkostné poruchy, bez ohledu na kritéria, podle kterých je diagnostikována. Pro léčbu panické poruchy jsou nejkomplexnější údaje k dispozici pro dva vysoce účinné benzodiazepiny, alprazolam a klonazepam. Byly provedeny tři kontrolované studie vysoce účinných benzodiazepinů u sociální fobie. V jedné z nich měl klonazepam výhodu oproti placebu, v jiných nebylo možné účinnost prokázat, mimo jiné kvůli metodologickým nedostatkům, které zabránily dosažení definitivního závěru. V kontrolované studii alprazolamu u PTSD nebylo možné účinnost léku prokázat.

Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je nejdůležitějším inhibičním neurotransmiterem v mozku. Existují nejméně dvě třídy receptorů: GABA a GABA. Benzodiazepiny působí pouze na receptory GABA. Receptor GABA je makromolekulární komplex, který zahrnuje vazebné místo pro benzodiazepiny (benzodiazepinový receptor) a ligandem závislý chloridový kanál. Vazba GABA na receptor vede k otevření kanálu a chloridové ionty se hrnou do buňky, což vede k její hyperpolarizaci a zvýšení prahu buněčné excitace. Mnoho látek působí aktivací receptorů GABA, včetně barbiturátů, alkoholu a benzodiazepinů. Benzodiazepiny a další léky působí na různé části komplexu GABA. Proto se při současném užívání například alkoholu a benzodiazepinů jejich účinek sčítá, což může vést k úmrtí. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv a SSRI se terapeutický účinek benzodiazepinů dostaví po první dávce. Klinický účinek je tedy určen interakcí benzodiazepinů s GABA receptory. Vzhledem k tomu, že benzodiazepinové receptory jsou umístěny v celém mozku, nebylo možné identifikovat specifické neuronální systémy, které by měly anxiolytické účinky. Nedávné studie naznačují, že rozvoj podmíněného reflexu strachu je zajišťován limbickými strukturami, včetně septo-hipokampálního komplexu a amygdaly.

Na rozdíl od tricyklických antidepresiv a inhibitorů MAO nemají benzodiazepiny žádný závažný vliv na kardiovaskulární systém, což je činí nepostradatelnými pro širokou škálu somatických onemocnění doprovázených úzkostí. Ačkoli benzodiazepiny ve středních dávkách mohou způsobit respirační depresi, tento účinek není tak dramatický jako u jiných sedativ a hypnotik. Nejčastější nežádoucí účinky benzodiazepinů jsou spojeny s tlumícím účinkem na centrální nervový systém. Patří mezi ně rychlá únava, ospalost, zhoršená koncentrace, zejména při užívání vysokých dávek. Benzodiazepiny také zhoršují kognitivní funkce (včetně paměti, schopnosti učení) a mohou způsobit ataxii. Ačkoli benzodiazepiny mohou depresi zhoršovat, vysoce účinní zástupci této skupiny jsou schopni snížit závažnost depresivních symptomů. U dětí a pacientů s organickým poškozením mozku mohou benzodiazepiny způsobit dezinhibici, charakterizovanou výbuchy vzteku, agitovaností a impulzivitou. Hlavním omezením užívání benzodiazepinů se však zdá být riziko fyzické závislosti a abstinenčního syndromu. Stejně jako jiné léky, které utlumují centrální nervový systém, mohou benzodiazepiny způsobit závislost.

Benzodiazepinům je třeba se vyhnout u pacientů s anamnézou zneužívání drog nebo závislosti na drogách. Pokud jsou nutné, měly by být u této kategorie pacientů používány s maximální opatrností. Organické poškození mozku s kognitivní poruchou je také relativní kontraindikací benzodiazepinů, protože mohou způsobit dezinhibované chování a zhoršit kognitivní poruchu. Vzhledem k tomu, že aktivní metabolity benzodiazepinů se mohou hromadit u pacientů s poruchou funkce jater, měly by být tyto léky u starších osob používány s opatrností, i když nemají kognitivní poruchu. Podobná opatření by měla být přijímána u pacientů s plicními onemocněními, s přihlédnutím ke schopnosti benzodiazepinů tlumit dýchání. Je nebezpečné kombinovat benzodiazepiny s jinými látkami tlumícími CNS, jako je alkohol nebo barbituráty, protože to může vést k těžké respirační depresi s fatálním koncem, i když je každé z těchto látek podáváno v malých dávkách.

Ve srovnání s tricyklickými antidepresivy a inhibitory MAO jsou benzodiazepiny při předávkování (pokud se užívají samostatně) relativně bezpečné, ale v kombinaci s jinými látkami tlumícími CNS mohou být život ohrožující.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Jiné léky

Výše popsané léky jsou základem léčby úzkostných poruch, ale někdy se na tyto stavy používají i jiné léky.

Beta-blokátory

Přestože se beta-blokátory používají u různých duševních poruch, jejich účinnost v těchto stavech nebyla prokázána. Léky v této skupině jsou neúčinné jak u panické, tak u generalizované úzkostné poruchy. Obzvláště zajímavé jsou údaje o použití beta-blokátorů u PTSD, ale ani v tomto případě neexistují přesvědčivé údaje potvrzující jejich účinnost. Snad jedinou zavedenou indikací pro beta-blokátory je „úzkost z výkonu“, která se vyskytuje například během zkoušky nebo veřejného projevu a je specifickou formou sociální fobie. Hlavní výhodou těchto léků oproti benzodiazepinům je jejich minimální vliv na kognitivní funkce. U „úzkosti z výkonu“ se beta-blokátory předepisují jednorázově, ale v případě potřeby je možné opakované podání. Nejčastěji se propranolol používá v dávce 10 až 40 mg – měl by se užívat hodinu před vystoupením. Je třeba poznamenat, že tyto léky jsou neúčinné u generalizované formy sociální fobie.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Agonisté alfa-alergických receptorů

Podle jedné teorie hraje hyperaktivita neuronů locus coeruleus důležitou roli v patogenezi panické poruchy a souvisejících úzkostných stavů. Vzhledem k tomu, že agonista alfa2-adrenergních receptorů klonidin snižuje excitabilitu neuronů locus coeruleus, může být u těchto poruch účinný. Tento předpoklad byl potvrzen ve studii abstinenčního syndromu u drogově závislých, který je doprovázen úzkostí a zvýšenou aktivitou neuronů locus coeruleus. Ukázalo se, že klonidin má u tohoto stavu pozitivní účinek a lze jej použít jako pomocnou látku. Kontrolované klinické studie naznačují, že klonidin může mít mírný účinek i u panické poruchy, ale jeho použití je omezeno vedlejšími účinky.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Antikonvulziva

Roste zájem o použití antikonvulziv u různých duševních poruch. Nejlépe je prozkoumán účinek karbamazepinu a kyseliny valproové u bipolární poruchy. Použití antikonvulziv u pacientů s bipolární poruchou bylo podníceno experimentálními daty. Studie laboratorního modelu epilepsie na zvířatech odhalily neurobiologické jevy charakteristické pro bipolární poruchu. Předběžné údaje naznačují, že kyselina valproová může být účinná u panické poruchy, ale tento výsledek musí být potvrzen v randomizovaných klinických studiích. Existují také údaje o úspěšném použití kyseliny valproové u PTSD. V současné době je kyselina valproová považována za lék třetí volby v léčbě úzkostných poruch. Je indikována v případech neúčinnosti jiných léků při přítomnosti možných příznaků bipolární poruchy.

Další antidepresiva, která působí na serotonergní a noradrenergní přenos. Trazodon je antidepresivum, které aktivuje serotonergní systém, pravděpodobně prostřednictvím svého metabolitu, meta-chlorfenylpiperazinu. Ačkoli trazodon není lékem první volby pro většinu úzkostných poruch, v randomizované klinické studii se ukázalo, že je účinný u generalizované úzkostné poruchy. Trazodon nemá významný vliv na srdeční vedení, ale může způsobit ortostatickou hypotenzi. Priapismus je vzácný, ale významný vedlejší účinek léku.

Objevila se řada nových léků, které mají některé vlastnosti tradičních látek používaných k léčbě úzkostných poruch. Patří mezi ně venlafaxin, který blokuje zpětné vychytávání serotoninu i norepinefrinu. Může být účinný při panické poruše, ale zkušenosti s jeho použitím jsou omezené. Nefazodon, který je strukturálně příbuzný trazodonu a stejně jako on se metabolizuje na chlorfenylpiperazin, může mít také příznivé účinky u některých úzkostných poruch. Předběžné údaje naznačují, že ritanserin, antagonista receptoru 5-HT2, není účinný u úzkostných poruch. Mezi další serotonergní léky, které mohou mít příznivé účinky u úzkostných poruch, patří odansetron, antagonista receptoru 5-HT3. Předběžné údaje naznačují, že je účinný u generalizované úzkostné poruchy.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Experimentální léčba

Základní výzkum panické poruchy nabízí nové možnosti léčby tohoto stavu a dalších úzkostných poruch. Na základě hypotézy o možné roli mechanismů závislých na vápníku v systému sekundárních poslů u duševních poruch vědci zkoumali účinnost inositolu u panické poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy a závažné deprese. Ačkoli jedna malá kontrolovaná klinická studie prokázala pozitivní výsledky v léčbě panické poruchy, tato terapie je stále považována za experimentální. Na základě údajů o vztahu mezi hyperventilací a průtokem krve mozkem u panické poruchy byla provedena studie antagonistů vápníku, která prokázala určitý pozitivní účinek. Vzhledem k tomu, že infuze cholecystokininu může vyvolat panické ataky u jedinců s predispozicí k nim, jsou v současné době vyvíjeni antagonisté receptorů cholecystokininu jako potenciální antipanické a anxiolytické látky.

[ 48 ], [ 49 ]