Syndrom primární rezistence na glukokortikoidní receptory

Syndrom primární rezistence na glukokortikoidní receptory je onemocnění charakterizované hyperkortizolemií, normálním cirkadiánním rytmem sekrece kortizolu, zvýšenými hladinami ACTH v krvi a zvýšeným vylučováním volného kortizolu močí při absenci klinických projevů Cushingova syndromu.

Příčiny syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptory

Tento syndrom, nazývaný „Spontánní hyperkortizolismus bez Cushingova syndromu“, poprvé popsali Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH a Schwarz F. v roce 1976 u otce a syna.

U 52letého pacienta vyšetřovaného na arteriální hypertenzi v kombinaci s hypokalemickou alkalózou neznámé geneze bylo zjištěno zvýšení hladiny kortizolu v séru. Kromě zvýšení obsahu kortizolu v krvi bylo zaznamenáno zvýšení vylučování 17 KS močí. Klinické příznaky Cushingova syndromu chyběly. Plazmatická aktivita reninu byla normální a vylučování aldosteronu močí snížené. U 20letého syna bylo také zjištěno zvýšení sérového kortizolu a zvýšení rychlosti jeho sekrece. Vylučování 17 KS močí bylo zvýšené. Krevní tlak a elektrolyty byly v normálním rozmezí. Klinické příznaky Cushingova syndromu chyběly. Podle ultrazvukových dat se velikost nadledvin neodchylovala od normy. Geneze syndromu u vyšetřovaných pacientů zůstala nejasná.

V roce 1980 Kontula K. a kol., kteří studovali periferní receptory u pacientů s onemocněním nadledvin, popsali pacienta s vysokou hladinou sérového kortizolu (bez klinického Cushingova syndromu), u kterého byl počet glukokortikoidních receptorů na lymfocytech významně snížen při jejich normální afinitě.

V letech 1982–1983 publikovali Chrousos a kol. výsledky podrobného opakovaného vyšetření dvou pacientů s hyperkortizolismem, který byl poprvé popsán. Šest let poté, co byla u pacientů zjištěna hyperkortizolemie, klinické příznaky Cushingova syndromu chyběly. Hladiny sérového kortizolu, dehydroepiandrosteronu, androstendionu a denní vylučování volného kortizolu byly zvýšené u obou pacientů a výrazněji u otce.

17-hydroxyprogesteron a 11-deoxykortizol byly zvýšené pouze u otce. Hladiny ACTH byly u obou pacientů dvakrát vyšší než normální. Dexamethasonový supresní test byl pozitivní (tj. bazální hladiny kortizolu klesly na normál) po jednorázové dávce 3 mg u otce a 1,2 mg u syna. Autoři naznačili, že stupeň hypofyzární rezistence na dexamethason koreloval se závažností syndromu. Testování glukokortikoidních receptorů na mononukleárních leukocytech a fibroblastech ukázalo u obou pacientů normální hladiny, ale sníženou afinitu ke kortizolu, což vedlo autory k použití termínu „primární kortizolová rezistence“ k charakterizaci tohoto syndromu.

V poslední době se v literatuře častěji používá termín „familiární primární rezistence na glukokortikoidy“, jelikož v průběhu výzkumného procesu byla objevena i parciální rezistence glukokortikoidních receptorů (GR) na dexamethason.

Syndrom primární rezistence glukokortikoidních receptorů je vzácné onemocnění. Do roku 1999 bylo v literatuře publikováno přibližně 50 případů, které zahrnují pacienty s polymorfními klinickými projevy i asymptomatickými formami projevujícími se pouze hormonálními poruchami. Většina publikovaných případů jsou familiární formy onemocnění, charakterizované autozomálně dominantní dědičností. Popsány však byly i sporadické případy syndromu. Studie možných příčin částečné rezistence glukokortikoidních receptorů na kortizol, provedená u všech publikovaných případů, a to jak u probandů, tak u příbuzných, vedla k nejednoznačným výsledkům.

Ukázalo se, že syndrom primární rezistence receptorů na glukokortikoidy může být způsoben kvantitativním a/nebo kvalitativním poškozením glukokortikoidních receptorů ve formě snížení jejich počtu, afinity, termolability a/nebo narušení interakce jaderného GR s DNA. Příčinou mohou být také mutace v genu glukokortikoidních receptorů, snižující vazbu GR na DNA, a také delece genu glukokortikoidního receptoru. Bodová mutace a mikrodelece genu glukokortikoidních receptorů, doprovázená snížením počtu glukokortikoidních receptorů a jejich afinity k dexamethasonu, byla příčinou syndromu primární rezistence na glukokortikoidy. Mutace v genu glukokortikoidního receptoru byla zjištěna u příbuzných čtyř z pěti rodin se syndromem rezistence na glukokortikoidy, stejně jako přítomnost snížené citlivosti hypofyzárních a hypotalamických receptorů na kortizol.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneze

Patogeneze klinických projevů tohoto syndromu je v současnosti prezentována následovně. Částečná rezistence tkáňových receptorů, včetně receptorů hypofýzy, na kortizol vede k porušení zpětné vazby, v důsledku čehož se kompenzačně zvyšuje sekrece kortizolu, aby se odpor překonal. Zvýšená produkce ACTH stimuluje sekreci mineralokortikoidů a androgenů, v důsledku čehož zvýšení produkce DOXA a kortikosteronu způsobuje arteriální hypertenzi s alkalózou nebo bez ní. Je možné, že zvýšení produkce těchto nadledvinových steroidů přetrvává až do zvýšení objemu plazmy, což vede k potlačení sekrece aldosteronu a reninu bez rozvoje arteriální hypertenze v některých případech.

Zvýšená sekrece 8-androstendionu, DHEA a DHEA sulfátu způsobuje známky nadbytku androgenů. U žen se to projevuje komplexem symptomů s rozvojem akné-hirsutismu, plešatosti, dys- a opsomenorhey, anovulace a neplodnosti. U mužů se mohou v důsledku zhoršené zpětné vazby mezi androgeny a FSH objevit poruchy spermatogeneze a neplodnost. U 6letého chlapce byl popsán syndrom primární kortizolové rezistence, který se projevoval izosexuální předčasnou pubertou.

Velký počet pacientek má pouze hormonální projevy bez klinických příznaků syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptory. Tito pacientky jsou detekovány pouze při vyšetření příbuzných probanda. Tak M. Karl a kol. popsali 26letou ženu s hirsutismem, alopecií a dysmenoreou s bazální hladinou kortizolu 1110-1290 nmol/l bez arteriální hypertenze a hypokalemie. Nebyl zjištěn žádný klinický obraz Cushingova syndromu. Denní rytmus kortizolu byl normální a hladina ACTH, 8-androstendionu a testosteronu byla zvýšená. V reakci na inzulínovou hypoglykémii byla dosažena normální odpověď ACTH a kortizolu. Hyperkortizolemie byla potlačena na 580 nmol/l podáním 1 mg dexamethasonu. U otce a dvou bratrů byla jediným příznakem syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptory hyperkortizolemie.

Povaha klinických projevů syndromu primární rezistence glukokortikoidních receptorů je tedy do značné míry určena stupněm rezistence glukokortikoidních receptorů na kortizol a odpovědí ACTH, která ve větší či menší míře stimuluje steroidogenezi mineralokortikoidů a androgenů. Kromě toho hraje roli individuální citlivost na hormony, která se může značně lišit.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptory

Diagnóza syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptory je poměrně obtížná vzhledem k vysokému polymorfismu klinických projevů a absenci kardinálního klinického příznaku onemocnění. Diagnóza syndromu byla proto z velké části náhodná, kdy povaha onemocnění naznačovala účast hormonů nadledvin na jeho vzniku. Nejčastěji lze na syndrom primární rezistence na glukokortikoidní receptory myslet při vyšetření pacientů s arteriální hypertenzí v kombinaci s hypokalemií, stejně jako při vyšetření pacientek se známkami andronémie.

Diagnóza je potvrzena zvýšením obsahu kortizolu a mineralokortikoidních metabolitů steroidogeneze v krvi (s normální nebo sníženou hladinou aldosteronu) nebo nadledvinových androgenů (dehydroepiandrosteron nebo jeho sulfát, androstendion v kombinaci s testosteronem). Hlavním příznakem je přítomnost hyperkortizolemie u příbuzných probanda. Normální cirkadiánní rytmus a supresivní účinek dexamethasonu na hladinu sérového kortizolu a v případě potřeby inzulínový test, CT a MRI nám umožňují vyloučit jiná onemocnění a stavy, které nejsou doprovázeny klinickými projevy Cushingova syndromu (ektopický ACTH syndrom, který v 60 % případů není doprovázen klinickým Cushingovým syndromem, nádory kůry nadledvin, rezistence glukokortikoidních receptorů na kortizol v důsledku terapeutického použití léku Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Léčba syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptory

Léčba primárního syndromu rezistence na glukokortikoidní receptory zahrnuje denní podávání supresivní dávky dexamethasonu, která se může pohybovat od 1 do 3 mg v závislosti na závažnosti rezistence na glukokortikoidy.

Léčba dexamethasonem pomáhá normalizovat ACTH, sérový a denně vylučovaný volný kortizol, čímž zabraňuje možné hyperplazii nadledvin a hypofýzy. Snížení sekrece kortizolu a ACTH na normální hodnoty eliminuje nadměrnou produkci mineralokortikoidních metabolitů a androgenů, což se projevuje eliminací arteriální hypertenze a klinických projevů hyperandrogenismu.