Syndrom primární rezistence receptorů k glukokortikoidům

Syndrom primární rezistence receptor pro glukokortikoidy - choroba projevuje hypercortisolemic, normální denní rytmus sekrece kortizolu, zvýšené hladiny ACTH v krvi, zvyšuje vylučování volného kortizolu vylučování v nepřítomnosti klinických projevů Cushingova syndromu.

Příčiny syndrom primární rezistence receptorů k glukokortikoidům

Poprvé tento syndrom se nazývá „spontánní hyperkortizolizmus bez Cushingova syndromu“ je popsáno Vingerhoeds A. M., Tijssen Jun, Schwarz F. V roce 1976, otec a syn.

Zvýšení hladiny kortizolu v séru bylo zjištěno u 52letého pacienta vyšetřeného na arteriální hypertenzi v kombinaci s hypokalemickou alkalózou neznámé geneze. Kromě zvýšení krve v kortizolu bylo zaznamenáno zvýšení vylučování 17 CS močí. Klinické příznaky Cushingova syndromu chyběly. Plazmatická reninová aktivita byla normální a uvolňování aldosteronu v moči bylo sníženo. Syn ve věku 20 let také zjistil zvýšení sérového kortizolu a zvýšení rychlosti jeho sekrece. Izolace 17 CS močí byla zvýšena. Arteriální tlak a elektrolyty byly v normálních mezích. Klinické příznaky Cushingova syndromu chyběly. Podle USA velikost nadledvin nepředstavuje odchylky od normy. Genesa syndromu u vyšetřovaných pacientů zůstala nejasná.

V roce 1980 g. K. Kontula a kol., Zkoumání periferní receptory u pacientů s nadledvin onemocnění hlášeny pacienta s vysokými hladinami sérového kortizolu (v nepřítomnosti klinických Cushingův syndrom), ve kterém je počet glukokortikoidní receptory na lymfocytech byla významně snížena, když jejich normální afinita ,

V letech 1982-1983. Chrousos a kol. Publikovali výsledky opakovaného podrobného vyšetření dvou pacientů poprvé popsaných s hyperkortisolismem. Šest let po zjištění hypercortisolemie u pacientů nebyly žádné klinické příznaky Cushingova syndromu. Úrovně sérového kortizolu, dehydroepiandrosteronu, androstenedionu a denní vylučování volného kortizolu byly u obou pacientů zvýšeny a významněji u otce.

17-hydroxyprogesteron a 11-deoxykortisol byly zvýšeny pouze u otce. Obsah ACTH byl dvakrát vyšší než u obou. Potlačující potlačení dexamethason test byl pozitivní (tj, snížení bazálních hladin kortizolu k normálu ..) Po jednorázové dávce 3 mg účinné látky v otec a 1,2 mg - y syn. Autoři naznačili, že zjištěný stupeň odolnosti hypofýzy vůči dexamethasonu koreluje se stupněm závažnosti syndromu. Studie na glukokortikoidní receptor mononukleárních leukocytů, fibroblastů, a svědčil do normálního množství, ale snížit afinitu kortizolu u obou pacientů, které umožnily autoři používat termín „primární odolnost proti kortizolu“ charakterizovat tento syndrom.

Termín „rodina primární rezistence na glukokortikoidy“ v poslední době používá v literatuře, stejně jako v procesu výzkumu byl zjištěn a částečná odolnost glukokortikoidového receptoru (GR) a dexamethason.

Syndrom primární rezistence receptorů k glukokortikoidům je vzácné onemocnění. Do roku 1999 bylo v literatuře publikováno asi 50 případů, mezi něž patří pacienti s polymorfními klinickými projevy a asymptomatickými formami, které se projevují pouze hormonálními poruchami. Nejvíce publikovaných případů jsou rodinné formy onemocnění charakterizované autozomálně dominantním dědičným onemocněním. Dále jsou popsány sporadické případy syndromu. Studium možných příčin částečné rezistence glukokortikoidních receptorů na kortizol, provedené ve všech publikovaných případech, jak u probandů, tak u příbuzných mělo za následek smíšené výsledky.

Bylo zjištěno, že receptory glukokortikoidů primární rezistence syndrom může být způsobeno kvantitativní a / nebo kvalitativní škody glukokortikoidní receptory ve snížení jejich počtu, afinitu thermolability a / nebo poruch GR jaderné interakce s DNA. Navíc způsobují může sloužit glukokortikoidní receptor genové mutace, které redukují vazbu GH k DNA, a deleci genu glukokortikoidního receptoru. Bodové mutace a gen receptoru mikrodelece glukokortikoidy, doprovázené snížením počtu glukokortikoidní receptory a jejich afinity k dexamethasonu, bylo příčinou syndromu primární rezistence na glukokortikoidy. Mutace genu glukokortikoidní receptory nalezeny mezi příbuznými čtyř z pěti rodin se syndromem rezistence na glukokortikoidy, stejně jako přítomnost snížené citlivosti na kortisol receptory hypofýzy a hypotalamu.

[1], [2], [3], [4]

Patogeneze

Patogeneze klinických projevů tohoto syndromu je v současnosti prezentována následovně. Částečná rezistence na kortizol tkáňových receptorů, včetně receptorů hypofýzy, vede k narušení zpětné vazby, a proto je vylučování kortizolu kompenzováno za překonání rezistence. Zvýšená produkce ACTH stimuluje sekreci androgenů a mineralokortikoidů, čímž se zvyšuje výrobku Doxa kortikosteronu a způsobuje hypertenze s nebo bez alkalózou. Možná je zvýšení produkce těchto adrenálních steroidů k dispozici až do zvýšení objemu plazmy, což vede k potlačení sekrece aldosteronu a reninu bez vývoje arteriální hypertenze v některých případech.

Zvýšená sekrece 8-androstenedionu, DHEA a DHEA-sulfátu způsobuje indikace nadbytku androgenů. U žen se to projevuje jako komplex symptomů s vývojem anknehirsutismu, plešatosti, dis- a oposomenorei, anovulace, neplodnosti. U mužů může dojít k poruchám spermatogeneze a neplodnosti v důsledku narušení zpětné vazby mezi androgeny a FSH. Objevuje se syndrom primární rezistence na kortizol u 6letého chlapce, který se projevuje izosloučenou předčasnou pubertou.

Velký počet pacientů má pouze hormonální projevy bez klinických příznaků syndromu primární rezistence receptorů vůči glukokortikoidům. Tito pacienti jsou identifikováni pouze tehdy, když jsou vyšetřováni příbuzní probandu. Takže M. Karl a kol. Popsala ženu 26 let s hirsutismem, plešatostí a dysmenoreou s bazální hladinou kortizolu 1110-1290 nmol / l bez hypertenze a hypokalémie. Klinika Cushingova syndromu chyběla. Cirkadiánní rytmus kortizolu byl normální a hladina ACTH, 8-androstenedionu a testosteronu se zvýšila. V odezvě na inzulinovou hypoglykemii byla získána normální odpověď ACTH a kortizolu. Hyperkartisollemie byla potlačena až na 580 nmol / l tak, že byla podána 1 mg dexamethasonu. U otce a dvou bratrů byl jediným projevem syndromu primární rezistence receptorů na glukokortikoidy hyperkortisolom.

To znamená, že povaha klinických projevů odpor primární syndrom receptory pro  glukokortikoidy  je do značné míry v důsledku závažnosti odolnosti glukokortikoidní receptory na kortisol a reakce ACTH ve větší či menší míře stimulující steroidů mineralokortikoidy a androgeny. Kromě toho, že hraje roli individuální citlivosti na hormon, který se může značně lišit.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostika syndrom primární rezistence receptorů k glukokortikoidům

Diagnóza primární rezistence receptoru syndrom glukokortikoidy představuje značné obtíže vzhledem k vysoké polymorfismus a klinické projevy absence kardinální klinické příznaky choroby. Proto byla diagnóza syndromu velmi náhodná, kdy povaha onemocnění zahrnovala účast v genezi adrenálních hormonů. Ve většině případů, receptory glukokortikoidů primární rezistence syndrom je podezřelý při vyšetření pacientů s hypertenzí a hypokalemií a pacienty - žen s příznaky androgenemii.

Potvrzení diagnózy je zvýšit obsah  kortizolu  a mineralokortikoidní metabolitů v krvi steroidogeneze (za normálních nebo snížených hladin aldosteronu) nebo nadledvin androgenů (dehydroepiandrosteron nebo jeho sulfát, androstendionu, ve spojení s testosteronu). Hlavním příznakem je přítomnost hypercortisolemia probandů příbuznými. Normální cirkadiánní rytmus a potlačovací účinek dexamethasonu na sérového kortizolu, a pokud je to nutné k provedení zkoušky s inzulínem, CT a MRI umožňují vyloučení jiných nemocí a stavů, které nejsou doprovázeny klinickými příznaky Cushingova syndromu (ACTH syndrom ektopické, která v 60% případů nejsou doprovázeny klinickými Cushingův syndrom, nádory kůry nadledvin, odpor glukokortikoidu, kortisolu, receptory způsobené léčbou s použitím Ru 486) formulace.

[11], [12]

Léčba syndrom primární rezistence receptorů k glukokortikoidům

Léčba syndromu primární rezistence na glukokortikoidní receptor, je denní příjem potlačujícími dávek dexamethasonu, které se mohou měnit od 1 do 3 mg v závislosti na závažnosti stupně rezistence na glukokortikoidy.

Léčba dexamethasonem pomáhá normalizovat ACTH, sérum a denně vyloučený kortizol, což zabraňuje možné hyperplazi adrenální a hypofýzy. Snížená normální sekrece kortizolu a ACTH eliminuje nadměrné produkci mineralokortikoidů a androgenních metabolitů, což vede odstranění hypertenze a klinické projevy hyperandrogenism.