Ziagen

Ziagen je antivirový lék systémového účinku. Je to inhibitor nukleotidové a nukleosidové reverzní transkriptázy.

Indikace Ziagen

Používá se u dětí i dospělých jako součást komplexní léčby během ART – terapie HIV infekce.

Formulář vydání

Uvolňuje se jako roztok pro perorální podání v polyethylenové lahvičce o objemu 240 ml. Balení obsahuje 1 lahvičku s adaptérem na stříkačku a dávkovací stříkačkou.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamika

Léčivou látkou léku je abakavir, který patří do kategorie nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI). Je to silný inhibitor prvků HIV-1 i HIV-2 (včetně izolátů HIV-1 se sníženou citlivostí na lamivudin se zidovudinem, stejně jako nevirapin s didanosinem a zalcitabinem). Jakmile se látka dostane do buňky, přemění se na aktivní produkt rozpadu (karbovir trifosfát) a jejím hlavním mechanismem účinku je zpomalení procesů reverzní transkriptázy HIV, která ničí vazbu potřebnou pro virus v řetězci DNA a zastavuje proces jeho replikace.

In vitro antivirové testování abakaviru neprokázalo antagonismus nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NUTRIT) (jako je lamivudin a zidovudin s didanosinem, stejně jako stavudin s emtricitabinem a zalcitabin s tenofovirem), NNRTI (jako je viramune) nebo léků s inhibitory proteázy (jako je amprenavir) při současném podávání.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Abakavir se po vstupu do gastrointestinálního traktu vstřebává poměrně rychle a jeho biologická dostupnost u dospělých po perorálním podání dosahuje 83 %. Sérové maximum látky je pozorováno 1,5 hodiny po užití tablety nebo 60 minut po užití perorálního roztoku.

Hodnoty AUC jsou stejné jak pro roztok, tak pro tablety. Po užití tablety léku v dávce 600 mg/den dosáhne vrcholové koncentrace přibližně 3 mcg/ml a hladina AUC v intervalu 12 hodin mezi dávkami je 6 mcg/hod/ml. Vrcholové hodnoty látky při použití roztoku budou vyšší (i když ne o mnoho) než při použití tablet. Užívání léku s jídlem zpomaluje dobu dosažení vrcholové sérové hodnoty, ale neovlivňuje celkové plazmatické hodnoty léku. To umožňuje užívat Ziagen s jídlem.

Léčivo snadno proniká do různých tkání. Klinické testy prokázaly, že u lidí s HIV infekcí léčivo dobře proniká do mozkomíšního moku. Průměrné podíly aktivní složky léčiva v mozkomíšním moku a krevním séru jsou přibližně 30-44 %. Po užití léčiva v léčivé dávce je index vazby na proteiny přibližně 49 %.

Léčivo podléhá jaternímu metabolismu (primárnímu), přičemž méně než 2 % aplikované dávky se vylučuje ledvinami (v nezměněné formě). Hlavními produkty rozkladu jsou kyselina 5'-karboxylová a 5'-glukuronid, které vznikají za účasti alkoholdehydrogenázy nebo procesem glukuronidace.

Poločas rozpadu léku je 90 minut. Při opakovaném podávání léku v množství 300 mg dvakrát denně nedochází k žádné znatelné akumulaci látky. Nezměněný abakavir s produkty rozpadu se vylučuje ledvinami (83 %) a zbytek stolicí.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dávkování a aplikace

Lék smí být užíván pouze pod dohledem lékaře s rozsáhlými zkušenostmi s léčbou lidí s HIV.

Před zahájením léčby abakavirem je nutné provést screening, aby se zjistilo, zda je HIV-infikovaná osoba nositelem alely HLA B*5701. To musí být provedeno bez ohledu na rasu pacienta. Předepisování léku osobám, u kterých byla zjištěna alela HLA B*5701, je zakázáno.

Roztok se používá bez ohledu na příjem jídla. Léčivý přípravek je k dispozici také ve formě tablet.

Velikosti dávkování pro děti s hmotností nad 25 kg a dospělé: doporučuje se užívat 600 mg léku (nebo 30 ml) denně - buď ve 2 dávkách (300 mg/15 ml), nebo celou denní dávku v 1 dávce.

Děti s hmotností nižší než 25 kg.

Děti starší 1 roku musí užívat 8 mg/kg denně (ve dvou dávkách) nebo 16 mg/kg (v jedné dávce). Denně není povoleno užívat více než 600 mg (nebo 30 ml) léku.

Kojencům ve věku 3-12 měsíců by měl být lék podáván v množství 8 mg/kg (dvakrát denně). Pokud není možné užívat lék dvakrát denně, je třeba zvážit možnost užívání jedné dávky 16 mg/kg denně. Je třeba vzít v úvahu, že informace týkající se užívání léku v jedné denní dávce pro tuto věkovou kategorii jsou velmi omezené.

Při přechodu z dvojnásobné denní dávky na jednorázovou dávku byste měli užít jednorázovou dávku (uvedenou výše) přibližně 12 hodin po užití denní dávky ve 2 dávkách a poté pokračovat v užívání léku v intervalech požadovaných pro jednorázové užití (24 hodin). Při přechodu z jednorázové dávky na dávku dvakrát denně byste měli užít první část dávky dvakrát denně přibližně 24 hodin po užití poslední jednorázové dávky.

[ 10 ], [ 11 ]

Používejte Ziagen během těhotenství

Při rozhodování o použití antiretrovirových léků k léčbě HIV u těhotných žen a ke snížení rizika vertikálního přenosu onemocnění na dítě se obvykle berou v úvahu informace získané z testů na zvířatech a také stávající klinické zkušenosti s použitím přípravku Ziagen u těhotných žen.

Testy na zvířatech prokázaly embryotoxicitu u potkanů, ale žádnou u králíků. U zvířecích modelů byly zaznamenány karcinogenní účinky, ale léčebný význam těchto údajů nebyl stanoven. Bylo zjištěno, že abakavir a jeho rozkladné produkty mohou procházet lidskou placentou.

U těhotných žen, které užívaly lék v 1. trimestru (více než 800 případů), stejně jako u žen, které jej užívaly ve 2. a 3. trimestru (více než 1000 případů), nebyly pozorovány žádné neonatální/fetální reakce ani vrozené anomálie plodu. Tato informace nám umožňuje dojít k závěru, že riziko vrozené anomálie u lidí je velmi nízké.

Mitochondriální poruchy: Bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy léků způsobují poškození mitochondrií in vitro nebo in vivo. Existují informace o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, jejichž matky užívaly nukleosidové analogy léků během těhotenství nebo v postnatálním období.

Testy na potkanech ukázaly, že abakavir a jeho metabolity pronikají do jejich mateřského mléka. Léčivá látka léku se může vylučovat i do mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádné informace o užívání léku u kojenců mladších 3 měsíců. V tomto ohledu se doporučuje během léčby přípravkem Ziagen přestat kojit. Matkám s HIV se obecně doporučuje, aby se v každém případě zdržely kojení, aby se předešlo riziku přenosu infekce na dítě.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• přecitlivělost na abakavir nebo jiné složky léku;
• středně těžké až těžké selhání jater;
• Neexistují žádné informace o bezpečnosti užívání léku u kojenců mladších 3 měsíců, proto je jeho předepisování pro tuto věkovou kategorii zakázáno.

Vedlejší efekty Ziagen

Původ mnoha nežádoucích účinků nebyl dosud vysvětlen – není známo, zda souvisejí s užíváním konkrétně přípravku Ziagen nebo jiných léků, nebo zda vznikly jako důsledek samotného onemocnění. Hlavní poruchy:

• problémy s gastrointestinálním traktem a metabolickými procesy: často se pozoruje hyperlaktatemie nebo anorexie. Občas se vyvine laktátová acidóza;
• léze v nervovém systému: často se objevují bolesti hlavy;
• projevy z trávicího systému: často se vyskytuje zvracení, průjem nebo nevolnost. Občas se vyskytuje pankreatitida, ale nebylo možné prokázat, že její vývoj souvisí s užíváním léků;
• léze podkožních vrstev a povrchu kůže: často se objevuje vyrážka (bez systémových projevů). Občas se vyvíjí Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme nebo TEN;
• Systémové poruchy: často se vyskytuje pocit letargie nebo únavy a také horečka.

Předávkovat

Klinické studie byly provedeny s jednotlivými dávkami až do 1,2 g léčiva (a až do 1,8 g léčiva denně) a nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky kromě těch hlášených při standardních dávkách. O použití vyšších dávek roztoku nejsou k dispozici žádné informace.

Pokud se rozvine intoxikace, je nutné pacienta neustále sledovat, aby se zjistily projevy toxicity. V případě potřeby by měla být provedena podpůrná léčba. Nejsou k dispozici žádné informace o možnosti odstranění abakaviru hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

[ 12 ], [ 13 ]

Interakce s jinými léky

Experimentální testování in vitro ukázalo, že potenciál interakcí s jinými léky prostřednictvím prvku 450 je u abakaviru poměrně nízký. Prvek 450 se neúčastní hlavního metabolismu látky a samotný abakavir neinhibuje metabolické procesy prostřednictvím enzymu CYP3A4, který je součástí hemoproteinového systému P450. Bylo zjištěno, že testy in vitro ukázaly, že lék v léčivě aktivních koncentracích neinhibuje enzymy CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2D6. V klinických testech nedošlo k indukci metabolických procesů v játrech, proto je pravděpodobnost interakcí s jinými antiretrovirovými inhibitory proteázy, stejně jako s jinými léky, jejichž metabolismus probíhá prostřednictvím mnoha enzymů P450, extrémně nízká. Studie také ukázaly, že neexistuje žádná významná interakce pro terapeutické procesy mezi přípravkem Ziagen a lamivudinem nebo zidovudinem.

Léky, které mohou indukovat enzymy (např. fenobarbital s rifampicinem nebo fenytoin) ovlivněním UFDGT mohou mírně snižovat plazmatické hladiny abakaviru.

Metabolismus léku se mění pod vlivem ethylalkoholu - dochází ke zvýšení hladiny AUC - přibližně o 41 %. Tento ukazatel se však nepovažuje za významný. Abakavir zase neovlivňuje metabolismus ethylalkoholu.

Data získaná z farmakokinetických testů ukazují, že kombinace 600 mg (dvakrát denně) přípravku Ziagen s methadonem snižuje maximální hodnoty abakaviru o 35 % a prodlužuje dobu jejich dosažení o 60 minut, ale hladina AUC zůstává stejná. Změny farmakokinetických vlastností léku nemají klinický význam. Testy také ukázaly, že lék zvyšuje průměrné hodnoty celkové clearance methadonu o 22 %. Z tohoto důvodu může dojít k indukci enzymů, které metabolizují léky. Osoby léčené methadonem by měly být neustále sledovány lékaři - s ohledem na abstinenční příznaky, které se objevují během dávkování. Pokud se taková situace vyvine, může být nutná nová změna dávkování methadonu.

Retinoidy se vylučují za účasti alkoholdehydrogenázy. Mohou se vyvinout interakce s lékem, i když nebyly studovány.

Vzhledem k tomu, že ribavirin a abakavir jsou fosforylovány podobným způsobem, očekávají se intracelulární interakce mezi nimi. To může vést ke snížení intracelulárních fosforylovaných produktů degradace ribavirinu, což může následně snížit šance na dosažení trvalé virologické odpovědi u jedinců infikovaných virem hepatitidy C (v případě léčby pegylovaným interferonem/ribavirinem). Lékařská literatura poskytuje protichůdné informace týkající se kombinace přípravku Ziagen s ribavirinem. Některé zdroje naznačují, že u jedinců koinfikovaných HIV a virem hepatitidy C, kteří užívají antiretrovirové léky obsahující abakavir, existuje riziko oslabení odpovědi na léčbu pegylovaným ribavirinem/interferonem. Proto je při kombinaci těchto léků nutná opatrnost.

[ 14 ]

Podmínky skladování

Ziagen by měl být uchováván na místě, mimo dosah malých dětí, při teplotě nepřesahující 30 °C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Skladovatelnost

Ziagen musí být spotřebován do 2 let od data výroby léku. Otevřená lahvička má však trvanlivost maximálně 2 měsíce.

[ 18 ], [ 19 ]