Porucha metabolismu chromoproteinů: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Poruchy metabolismu chromoproteinů ovlivňují exogenní i endogenní pigmenty. Endogenní pigmenty (chromoproteiny) se dělí na tři typy: hemoglobinogenní, proteinogenní a lipidogenní. Poruchy spočívají ve snížení nebo zvýšení množství pigmentů tvořících se za normálních podmínek nebo ve výskytu pigmentů tvořících se za patologických podmínek.

Rozlišují se lokální a celkové poruchy pigmentace, primární, většinou geneticky podmíněné, a sekundární, spojené s různými patologickými procesy.

Hemoglobinogenní pigmentace vznikají v důsledku výskytu derivátů hemoglobinu v tkáních. Hemoglobin se skládá z proteinu globin a protetické části - hemu, jehož základem je protoporfyrinový kruh vázaný na železo. V důsledku fyziologického rozpadu erytrocytů a hemoglobinu v mononukleárních fagocytech vznikají pigmenty: feritin, hemosiderin a bilirubin.

Feritin je železná bílkovina obsahující až 23 % železa vázaného na bílkoviny. Za normálních okolností se feritin nachází ve velkém množství v játrech, slezině, kostní dřeni a lymfatických uzlinách, kde je jeho metabolismus spojen se syntézou hemosiderinu, hemoglobinu a cytochromů. Za patologických podmínek se množství feritinu v tkáních může zvýšit, například při hemosideróze.

Hemosiderin vzniká rozkladem hemu a je to polymer feritinu. Jedná se o koloidní hydroxid železa asociovaný s proteiny, mukopolysacharidy a lipidy buněk. Hemosiderin se vždy tvoří intracelulárně v sideroblastech - mezenchymálních buňkách, v jejichž siderosomech se syntetizují granule hemosiderinu. Když se hemosiderin objeví v mezibuněčné hmotě, je fagocytován siderofágy. Přítomnost hemosiderinu v tkáních se stanoví pomocí Perlsovy reakce. Na základě výsledků této reakce lze hemosiderin odlišit od hemomelaninu, melaninu a lipofuscinu. Za patologických stavů se pozoruje nadměrná tvorba hemosiderinu (hemosideróza). Celková hemosideróza se rozvíjí při intravaskulární destrukci červených krvinek (intravaskulární hemolýza), při onemocněních krvetvorných orgánů, intoxikacích a některých infekcích (chřipka, antrax, mor). Lokální hemosideróza se vyskytuje při extravaskulární destrukci červených krvinek (extravaskulární hemolýza), například v ložiskách malých a velkých krvácení.

V kůži se hemosideróza pozoruje poměrně často (u chronického kapilárního onemocnění, chronické žilní insuficience atd.). Klinicky se vyznačuje výskytem bodových krvácení, pigmentace a méně často teleangiektázií, zejména na dolních končetinách.

Hemochromatóza může být primární (idiopatická) a sekundární. Změny mají mnoho společného s hemosiderózou. Primární hemochromatóza je tezaurismóza, děděná převážně autozomálně recesivně, způsobená poruchou enzymů zajišťujících vstřebávání železa v tenkém střevě. Zvýšené vstřebávání železa z potravy vede k jeho hromadění ve velkém množství v různých orgánech a tkáních. Klasická triáda symptomů zahrnuje pigmentaci kůže, jaterní cirhózu a diabetes mellitus. Je indikována možnost převážného poškození srdce. Kůže má bronzovou barvu, což je způsobeno zvýšeným množstvím melaninu, přičemž pigmentace je nejvýraznější na exponovaných částech těla. Stejný obraz lze pozorovat i u sekundární hemochromatózy. Histologicky je zaznamenán zvýšený obsah melaninu v buňkách bazální vrstvy epidermis a v dermis - ukládání hemosiderinu v perivaskulárních elementech a kolem potních žláz.

Porfyriny jsou prekurzory hemoglobinu, neobsahují železo. V normálním stavu se nacházejí v malém množství (v moči, krvi a tkáních) a mají schopnost zvyšovat citlivost těla na světlo. Při narušení metabolismu porfyrinů dochází k porfyriím, které se vyznačují zvýšením množství porfyrinů v krvi, moči a stolici a také prudkým zvýšením citlivosti kůže na ultrafialové záření.

LC Harber a S. Bickar (1981) rozlišují erytropoetickou a jaterní formu porfyrie. Mezi erytropoetické formy patří vrozená erytropoetická porfyrie dle Pontera, erytropoetická protoporfyrie a mezi jaterní formy pozdní kožní porfyrie, smíšená porfyrie, hereditární koproporfyrie a také akutní intermitentní porfyrie, která probíhá bez kožních změn.

Guntherova vrozená erytropoetická porfyrie je velmi vzácná forma porfyrie, děděná autozomálně recesivně, způsobená poruchou uroporfyrinogen III-ko-syntázy, která vede k nadměrné tvorbě uroporfyrinogenu I. Vyznačuje se vysokou citlivostí na světlo spojenou s fotodynamickým působením porfyrinů. Ihned po narození se pod vlivem slunečního záření objevuje erytém a puchýře. Infekce a vředy v lézích vedou k těžké deformaci obličeje a rukou, změnám podobným sklerodermii. Často se vyskytuje hypertrichóza, everze očních víček, keratitida. Zuby jsou zbarveny dočervena.

Histologické vyšetření kůže odhalí subepidermální puchýře a ve vláknitých substancích lze pozorovat fluorescenční usazeniny.

Erytropoetická protoporfyrie je méně závažná, dědí se autozomálně dominantně a je způsobena poruchou enzymu ferochelatázy, která vede k akumulaci protoporfyrinu v kostní dřeni, erytrocytech, krevní plazmě, játrech a kůži. Onemocnění se projevuje v kojeneckém nebo raném dětství, kdy vystavení světlu způsobuje pocit pálení, brnění, bolest, erytém zejména na obličeji a rukou, silný otok, purpuru, vezikulaci a méně často puchýře. Postupem času kůže zhustne, získá červenohnědou barvu a objevují se jizvy. Může dojít k dysfunkci jater, včetně rychle progredující těžké dekompenzace.

Histologické vyšetření kůže odhaluje ztluštění epidermis a v dermis, zejména v její horní části, dochází k ukládání homogenních, eozinofilních, PAS-pozitivních, diastase-rezistentních mas, které obklopují cévy ve formě manžet a baňkovitých rozšíření dermálních papil. Četné cévy s úzkými lumeny vypadají jako široké homogenní prameny. V jejich stěnách a subepidermálních úsecích jsou detekovány mukoidní látky. Jsou zde přítomny lipidové usazeniny, stejně jako neutrální mukopolysacharidy a glykosaminoglykany.

Elektronová mikroskopie odhalila, že hyalinní provazce se skládají z víceřadých cévních bazálních membrán a jemnofibrilárního materiálu, ve kterém lze rozlišit jednotlivé kolagenní fibrily. Výzkum FG Schnaita a kol. (1975) ukázal, že primárně je poškozen cévní endotel, až do destrukce endoteliocytů, a v perivaskulárních oblastech se nacházejí erytrocyty a buněčný detritus, které se podílejí na syntéze hyalinu.

Porphyria cutanea tarda je obvykle nedědičná forma porfyrie způsobená především poškozením jater s následným narušením metabolismu porfyrinů. Primární vadou je deficit uroporfyrinogen III dekarboxylázy, ale projevuje se pod vlivem nepříznivých faktorů, především hepatotoxických (alkohol, olovo, těžké kovy, arsen atd.). Existují zprávy o vzniku porphyria cutanea tarda u pacientů s renálním selháním léčených hemodialýzou, po dlouhodobém užívání estrogenů, tetracyklinu, antidiabetik, antituberkulózních a sulfonamidových léků. Někdy je tento stav pozorován u rakoviny jater. Laboratorní testy ukazují zvýšené vylučování uroporfyrinů a (v menší míře) koproporfyrinů močí. Nejčastěji jsou postiženi muži ve věku 40 až 60 let. Hlavními klinickými příznaky jsou tvorba puchýřů a jizev po oslunění nebo úrazu. Často je pozorována hypertrichóza. Může se vyskytnout hyperpigmentace, změny podobné sklerodermii. Byla popsána kombinace sklerodermii podobných a sklerovitiliginózních projevů s očními lézemi. Puchýře jsou obvykle napjaté, jejich obsah je serózní, vzácně serózně-hemoragický. Otevírající se puchýře se rychle pokryjí serózně-hemoragickými krustami, po jejichž odmítnutí zůstávají povrchové jizvy. Na hřbetu rukou se často tvoří epidermální cysty ve formě malých bílých uzlíků. Přítomnost oblastí hyperpigmentace a depigmentace dodává pokožce skvrnitý vzhled.

Smíšená porfyrie se vyznačuje celkovými příznaky (břišní krize, neuropsychiatrické poruchy) podobnými jako u akutní intermitentní porfyrie a kožní projevy jsou shodné s projevy u porphyria cutanea tarda. Onemocnění se dědí autozomálně dominantním způsobem. Primární vadou je snížení aktivity enzymu protoporfyrinogen oxidázy. Existují důkazy o strukturálních změnách ferochelatázy. Během atak je v moči zvýšené množství kopro- a uroporfyrinu, kyseliny 5-aminolevulové a porfobilinogenu, v moči a stolici jsou diagnosticky významné peptidy X-porfyrinu a ve stolici jsou proto- a koproporfyriny. Ataky jsou vyvolány infekcemi, léky, zejména barbituráty, sulfamidy, griseofulvinem, trankvilizéry a estrogeny.

Hereditární koproporfyrie má podobný klinický obraz, liší se primární vadou (nedostatek koproporfyrinogen oxidázy) a vylučováním koproporfyrinu močí a stolicí.

U velmi vzácné hepaterytropoetické porfyrie jsou laboratorní ukazatele poruch metabolismu porfyrinů podobné těm, které jsou pozorovány u porphyria cutanea tarda, ale dochází ke zvýšení hladiny protoporfyrinu v erytrocytech. Příčina poruchy metabolismu porfyrinů dosud nebyla stanovena. EN Edler a kol. (1981) zjistili snížení aktivity uroporfyrinogen dekarboxylázy a naznačili, že pacienti s hepaterytropoetickou porfyrií jsou v heterozygotním stavu homozygotními nositeli genu způsobujícího porphyria cutanea tarda. Klinicky se projevuje fotosenzitivitou v raném dětství, puchýřnatými vyrážkami, jizvami s mutilacemi, hypertrichózou a scderodermaformními změnami a přetrvávající dyschromií. Často se pozoruje poškození jater a anémie.

Patomorfologie kůže u všech typů porfyrie je charakterizována výskytem subepidermálních puchýřů. Infiltrát pod puchýřem se skládá převážně ze špatně diferencovaných fibroblastů. V dermis se nacházejí hyalinní depozita, vzhledově podobná těm v koloidním milium. U vrozené erytropoetické porfyrie je Guntherův hyalin detekován v horní části dermis a ztluštěných kapilárních stěnách a u erytropoetické protoporfyrie - kolem kapilár horní třetiny dermis. Histochemicky jsou u pozdní kožní porfyrie detekovány PAS-pozitivní diastaz-rezistentní látky ve stěnách cév a imunofluorescenční metodou jsou detekovány imunoglobuliny, zejména IgG. Elektronová mikroskopie odhalila reduplikaci bazální membrány cév a přítomnost mas jemné fibrilární substance kolem nich. Na základě toho autoři dospěli k závěru, že primární změny u pozdní kožní porfyrie se vyvíjejí v kapilárních cévách v dermálních papilách. Kromě poškození jater exogenními látkami hrají v histogenezi pozdní kožní porfyrie roli poruchy imunitního systému.

Kožní změny v důsledku poruch metabolismu aminokyselin se pozorují u pelagry, ochronózy (alkaptonurie), fenylketonurie a hypertyrosinazemie.

Pelagra se rozvíjí v důsledku nedostatku kyseliny nikotinové a jejího prekurzoru aminokyseliny tryptofanu endogenního nebo exogenního původu (dlouhodobé hladovění nebo špatná výživa s nadměrným příjmem sacharidů, chronická onemocnění gastrointestinálního traktu, dlouhodobé užívání léků, zejména antagonistů vitamínů PP a B6). Pelagra se projevuje jako syndrom charakterizovaný dermatitidou, průjmem, demencí. Kožní změny jsou obvykle nejčasnějším příznakem, gastrointestinální poruchy a duševní poruchy se objevují s těžším průběhem onemocnění. Kožní změny jsou nejvýraznější na exponovaných částech těla. Postiženy jsou především hřbety rukou, zápěstí, předloktí, obličej, týlní oblast krku, kde se objevuje ostře omezený erytém, někdy se tvoří puchýře, později kůže ztlušťuje, ztlušťuje se, pigmentuje.

U pacientů s Hartnupovým syndromem, což je geneticky podmíněná porucha metabolismu tryptofanu, děděná autozomálně recesivně, se pozorují pellagroidní jevy. Kromě kožních změn se projevuje aminoacidurie, stomatitida, glositida, průjem, cerebelární ataxie a méně často oční patologie (nystagmus, diplopie atd.) a duševní poruchy.

Patomorfologie. U čerstvých lézí se v horní části dermis nachází zánětlivý infiltrát, někdy doprovázený výskytem subepidermálních puchýřů. U dlouhodobých lézí se pozoruje středně těžká akantóza, hyperkeratóza a fokální parakeratóza. Množství melaninu v epidermálních buňkách je zvýšené. V některých případech lze pozorovat hyalinózu a fibrózu hluboké dermis. V konečné fázi procesu dochází k oslabení hyperkeratózy a hyperpigmentace, epidermis atrofuje a v dermis se rozvíjí fibróza.

Ochronóza (alkaptonurie) se dědí autozomálně recesivně a rozvíjí se v důsledku defektu homogentisové oxidázy, který způsobuje akumulaci jejích metabolitů v různých orgánech a tkáních (kloubní chrupavka, uši, nos, vazy, šlachy, bělima). Klinicky se pozoruje hyperpigmentace, nejvýraznější na obličeji, v podpaží a na bělimě, a také progresivní poškození zejména velkých kloubů a páteře.

Patomorfologie. V dermis, stejně jako v makrofágech, endoteliocytech, bazální membráně a potních žlázách se nacházejí velké extracelulární depozity žlutohnědého pigmentu. V důsledku inhibice lysyloxidázy kyselinou homogentisovou jsou pozorovány významné změny v kolagenních vláknech.

Fenylketonurie je způsobena nedostatečnou aktivitou fenylalanin-4-hydroxylázy, která blokuje přeměnu fenylalaninu na tyrosin; hlavními změnami jsou snížení pigmentace kůže, vlasů a duhovky. Mohou se objevit ekzémovité a skleróze podobné změny, atypická dermatitida. Nejzávažnějším projevem onemocnění je mentální retardace. Histologické změny na kůži odpovídají klinickým.

Tyrosinémie typu II (Richnerův-Hanhartův syndrom) se dědí autozomálně recesivně. Onemocnění je způsobeno deficitem jaterní tyrosinaminotransferázy. Hlavními příznaky jsou palmoplantární povrchové omezené keratózy, keratitida a někdy mentální retardace. W. Zaeski a kol. (1973) pozorovali omezenou epidermolytickou hyperkeratózu.

Mezi proteinogenní pigmenty patří melanin, adrenochrom a enterochromafinní buněčný pigment. Nejběžnějším pigmentem, zejména v kůži, je melanin. Vzniká z tyrosinu pomocí tyrosinázy. Melanin je syntetizován v melanocytech kůže, sítnice, vlasových folikulech a pia mater. Porušení melanogeneze vede k nadměrné tvorbě melaninu nebo k významnému snížení jeho obsahu či jeho úplnému vymizení - depigmentaci.

Lipidogenní pigmenty (lipopigmenty) jsou skupinou tukovo-proteinových pigmentů. Patří mezi ně lipofuscin, hemofusiin, ceroid a lipochromy. Vzhledem k tomu, že všechny tyto pigmenty mají stejné fyzikální a chemické vlastnosti, jsou považovány za varianty jednoho pigmentu - lipofuscinu.

Lipofuscin je glykoprotein, ve kterém převládají tuky, konkrétně fosfolipidy. Elektronová mikroskopie ukázala, že lipofuscin se skládá z elektronových částicových granulí obklopených trojvrstvou membránou, která obsahuje myelinové struktury a molekuly feritinu. Lipofuscin je syntetizován v buňce v blízkosti jádra, kde se tvoří primární granule propigmentu, které poté vstupují do oblasti Golgiho komplexu. Tyto granule se přesouvají do periferních částí buněčné cytoplazmy a jsou absorbovány lysosomy, ve kterých vzniká zralý lipofuscin. Lipofuscin se v kůži nejčastěji objevuje se stárnutím: je detekován ve fibroblastech, makrofágech, cévách, nervových formacích a téměř ve všech epidermálních buňkách.

Ve fibroblastech má lipofuscin jedinečnou strukturu. Skládá se z hustých granulí a tukových kapiček, mezi nimiž lze vidět úzké tubulární útvary, pravděpodobně představující cisterny endoplazmatického retikula. Jejich tvar a velikost jsou variabilní a jejich počet se zvyšuje s věkem. Někteří autoři spojují tvorbu lipofuscinových granulí s účastí lysozomů v tomto procesu. Lipofuscin se hromadí v buňkách při těžkém vyčerpání organismu (kachexie), ve stáří (získaná lipofuscinóza).

Mezi hereditární lipofuscinózy patří neuronální lipofuscinózy – tezaurismózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]