Perorální léky snižující hladinu cukru

Perorální hypoglykemika se dělí do dvou skupin na základě jejich chemického složení a mechanismu účinku na tělo: sulfonamidy a biguanidy.

Perorální hypoglykemické sulfanilamidy (SP) jsou deriváty sulfonylmočoviny, které se od sebe liší typem dalších sloučenin zavedených do hlavní struktury. Charakteristiky derivátů sulfonylmočoviny používaných v lékařské praxi jsou uvedeny v tabulce.

Mechanismus hypoglykemického účinku sulfonamidů je spojen se stimulací endogenní sekrece inzulínu, potlačením produkce glukagonu a snížením vstupu glukózy z jater do krevního oběhu, jakož i se zvýšením citlivosti inzulín-dependentních tkání na endogenní inzulín v důsledku stimulace vazby receptorů na něj nebo zvýšením jeho postreceptorového mechanismu účinku. Existují důkazy, že při současném užívání několika sulfonamidů je účinek na jeden nebo druhý z uvedených patogenetických faktorů účinnější. To vysvětluje použití kombinace různých sulfonamidů v klinické praxi. Většina sulfonamidů se metabolizuje v játrech (s výjimkou chlorpropamidu) a vylučuje se ledvinami. Prodloužení hypoglykemického účinku, které je vlastní některým sulfonamidům, je způsobeno buď dodatečným hypoglykemickým účinkem jejich metabolitů (acetohexamid), nebo vazbou na plazmatické proteiny (chlorpropamid). Přípravky, které působí po dobu 6-8 hodin, se v těle rychle metabolizují. Zásadně novými sulfanilamidovými přípravky jsou gliklazid a glurenorm. Gliklazid má kromě svého účinku na snížení hladiny cukru v krvi také angioprotektivní účinek, který je dán snížením akumulace fibrinu v aortě, snížením agregace krevních destiček a erytrocytů a také presorickým účinkem katecholaminů na periferní cévy, což přispívá ke zlepšení mikrocirkulace. Přípravek se metabolizuje v játrech a vylučuje se ledvinami. Glurenorm se liší od všech sulfanilamidových přípravků tím, že 95 % se vylučuje střevy a pouze 5 % ledvinami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Charakteristika sulfanilamidových léků

Jméno		Obsah léčiva v 1 tabletě, g	Maximální denní dávka, g	Doba trvání účinku, h	Země původu
Mezinárodní	Komerční
Léky první generace
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6–12	Lotyšsko, Německo
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6–12	Maďarsko, Německo
Chlorpropamid	Chlorpropamid, apochlorpropamid	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Polsko, Kanada
Léky druhé a třetí generace
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburid, genglyb, gilemal, glybamid, glibenklamid Teva Glibenclamide	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8–12	Indie, Kanada, Maďarsko, Izrael, Rusko, Estonsko, Rakousko, Německo, Chorvatsko
Glipizid	Glukoben Daonil, Maninil Euglukon Antidiabetika Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6–8	Slovinsko, Belgie, Itálie, Česká republika, USA, Francie
Gliklazid	Glucotrol XL Diabeton, medoklazid, Predian, Glioral, gliklazid, diabrezid	0,005–0,01 0,08	0,32	8–12	Francie, Kypr, Jugoslávie, Belgie, USA
Glycvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8–12	Německo
Glimipirid	Amaryl	Od 0,001 do 0,006	0,008	16–24	Německo
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1–1,5	Dánsko

Nový lék repaglinid (Novonorm) se vyznačuje rychlou absorpcí a krátkou dobou hypoglykemického účinku (1-1,5 hodiny), což umožňuje jeho užívání před každým jídlem k odstranění postalimentární hyperglykémie. Je třeba poznamenat, že malé dávky léku mají výrazný terapeutický účinek u počátečních mírných forem diabetu mellitus. Pacienti s dlouhodobým diabetem mellitus střední závažnosti vyžadují významné zvýšení denní dávky nebo kombinaci s jinými sulfanilamidy.

Sulfanilamidové přípravky, jak již bylo uvedeno, se používají k léčbě pacientů s diabetem 2. typu, ale pouze v případech, kdy dietní terapie není dostatečně účinná. Předepisování sulfanilamidových přípravků pacientům tohoto kontingentu obvykle způsobuje snížení glykémie a zvýšení tolerance sacharidů. Léčba by měla být zahájena minimálními dávkami a jejich zvyšování pod kontrolou glykemického profilu. Pokud je zvolený sulfanilamidový přípravek nedostatečně účinný, lze jej nahradit jiným nebo předepsat komplex sulfanilamidových přípravků, zahrnující 2 nebo 3 léčivé látky. Vzhledem k angioprotektivnímu účinku gliklazidu (diamikron, predian, diabeton) je vhodné jej zařadit jako jednu ze složek do sady sulfanilamidových přípravků. Dlouhodobě působící sulfanilamid, zejména chlorpropamid, by měl být předepisován s opatrností u nefropatie stadia I a u starších a senilních pacientů kvůli nemožnosti jeho akumulace a následnému vzniku hypoglykemických stavů. V přítomnosti diabetické nefropatie se glurenorm používá v monoterapii nebo v kombinaci s inzulinem, bez ohledu na její stadium.

Dlouhodobá léčba sulfanilamidy (déle než 5 let) způsobuje u 25–40 % pacientů sníženou citlivost na ně (rezistenci), což je způsobeno sníženou vazbou sulfanilamidu na receptory tkání citlivých na inzulín, narušením postreceptorového mechanismu nebo sníženou aktivitou B-buněk slinivky břišní. Destruktivní proces v B-buňkách, doprovázený snížením sekrece endogenního inzulínu, má nejčastěji autoimunitní původ a je zjištěn u 10–20 % pacientů. Studie obsahu C-peptidu v krvi 30 dospělých pacientů, kteří byli po několika letech léčby sulfanilamidem převedeni na inzulín, odhalily významný pokles hladiny C-peptidu u 10 % pacientů. V ostatních případech jeho obsah odpovídal normě nebo ji překračoval, což umožnilo pacientům znovu předepsat perorální hypoglykemika. V mnoha případech je rezistence na sulfanilamidy eliminována po 1–2 měsících léčby inzulínem a citlivost na sulfanilamidy se zcela obnoví. V některých případech, zejména po hepatitidě, však na pozadí těžké hyperlipidemie, a to i přes vysokou hladinu C-peptidu, není možné kompenzovat průběh diabetu mellitus bez použití inzulínových léků. Dávkování sulfanilamidu by nemělo překročit 3-4 tablety denně ve 2 dávkách (u chlorpropamidu - ne více než 2 tablety), protože zvýšení jejich dávky bez zlepšení hypoglykemického účinku pouze zvyšuje riziko nežádoucích účinků léků. Nežádoucí účinek sulfanilamidu se v první řadě projevuje výskytem hypoglykemických stavů při předávkování lékem nebo na pozadí předčasného příjmu potravy v kombinaci s fyzickou aktivitou nebo konzumací alkoholu; při kombinovaném užívání sulfanilamidu s některými léky, které zvyšují jejich hypoglykemický účinek (kyselina salicylová, fenylbutazol, PAS, ethionamid, sulfafenol). Užívání sulfanilamidových léků může také vést k alergickým nebo toxickým reakcím (svědění kůže, kopřivka, Quinckeho edém, leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, hypochromní anémie), méně často k dyspeptickým jevům (nevolnost, bolest v epigastrické oblasti, zvracení). Někdy se vyskytuje porucha funkce jater ve formě žloutenky způsobené cholestázou. Na pozadí užívání chlorpropamidu je pravděpodobná retence tekutin v důsledku zesílení účinku antidiuretického hormonu. Absolutními kontraindikacemi pro užívání sulfonamidových léků jsou ketoacidóza, těhotenství, porod, laktace, diabetická nefropatie (kromě glurenormu), onemocnění krve doprovázená leukopenií a trombocytopenií, břišní chirurgie, akutní onemocnění jater.

Velké dávky sulfonamidových léků a jejich opakované užívání během dne přispívají k sekundární rezistenci na ně.

Eliminace postalementární hyperglykémie. Navzdory dostupnosti velkého množství sulfanilamidových léků používaných při léčbě diabetu mellitus se u většiny pacientů vyskytuje postalementární hyperglykémie, která se objevuje 1-2 hodiny po jídle, což brání dobré kompenzaci diabetu mellitus.

K odstranění postalimentární hyperglykémie se používá několik metod:

1. užívání léku Novonorm;
2. užívání jiných sulfonamidových léků 1 hodinu před jídlem, aby se vytvořila dostatečně vysoká koncentrace léku, která se časově shoduje se zvýšením hladiny cukru v krvi;
3. užívání akarbózy (Glucobay) nebo guaremu před jídlem, které blokují vstřebávání glukózy ve střevě;
4. používání potravin bohatých na vlákninu (včetně otrub).

Biguanidy jsou deriváty guanidinu:

1. dimethylbiguanidy (glukofág, metformin, glyformin, diformin);
2. butylbiguanidy (adebit, silubin, buformin).

Doba účinku těchto látek je 6-8 hodin a u retardovaných forem 10-12 hodin. Charakteristiky různých biguanidových přípravků jsou uvedeny v tabulce.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Charakteristika biguanidů

Jméno		Obsah léčiva v 1 tabletě, mg	Maximální denní dávka, mg	Doba trvání účinku, h	Země původu
Mezinárodní	Komerční
Metformin Buformin	Glyformin Glykon, metformin Glucophage, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin retard	250 500 500–850 50 100	3000 300	6–8 10–12 6–8 10–12	Rusko Francie, Německo, Kanada, Polsko, USA Maďarsko Německo

Jejich hypoglykemický účinek je způsoben zvýšeným využitím glukózy svalovou tkání zvýšením anaerobní glykolýzy za přítomnosti endogenního nebo exogenního inzulínu. Na rozdíl od sulfonamidů biguanidy nestimulují sekreci inzulínu, ale mají schopnost inhibovat jeho účinek na receptorové a postreceptorové úrovni. Jejich mechanismus účinku je navíc spojen s inhibicí glukoneogeneze a uvolňování glukózy z jater a částečně se snížením absorpce glukózy ve střevě. Zvýšená anaerobní glykolýza způsobuje nadměrnou akumulaci kyseliny mléčné, která je konečným produktem glykolýzy, v krvi a tkáních. Snížení aktivity pyruvátdehydrogenázy snižuje rychlost přeměny kyseliny mléčné na kyselinu pyrohroznovou a její metabolismus v Krebsově cyklu. To vede k akumulaci kyseliny mléčné a posunu pH na kyselou stranu, což následně způsobuje nebo zhoršuje tkáňovou hypoxii. Léčiva ze skupiny butylbiguanidů mají nižší schopnost způsobovat laktátovou acidózu. Metformin a jeho analogy prakticky nezpůsobují akumulaci kyseliny mléčné. Biguanidy mají kromě hypoglykemického účinku i anorektický (podporující úbytek hmotnosti až o 4 kg za rok), hypolipidemický a fibrinolytický účinek. Léčba začíná malými dávkami, které se v případě potřeby zvyšují v závislosti na glykemických a glukosuriových ukazatelích. Biguanidy se často kombinují s různými sulfonamidovými léky, pokud jsou ty nedostatečné. Indikací pro použití biguanidů je diabetes mellitus II. typu v kombinaci s obezitou. Vzhledem k možnosti laktátové acidózy by měly být používány s opatrností u pacientů se souběžnými změnami jater, myokardu, plic a dalších orgánů, protože tato onemocnění jsou spojena se zvýšením koncentrace kyseliny mléčné v krvi i bez použití biguanidů. Ve všech případech je vhodné před předepsáním biguanidů pacientům s diabetem mellitus za přítomnosti patologie vnitřních orgánů použít poměr laktát/pyruvát a zahájit léčbu pouze tehdy, pokud nejsou překročeny normy tohoto ukazatele (12:1). Klinické studie metforminu a jeho domácího analogu, glyforminu, provedené na katedře endokrinologie Ruské lékařské akademie postgraduálního vzdělávání (RMAPO) ukázaly, že u pacientů s diabetes mellitus nedochází k akumulaci kyseliny mléčné v krvi a ke zvýšení poměru laktát/pyruvát. Při užívání léků skupiny adebitů, stejně jako při léčbě pouze sulfonamidy (u pacientů s komorbiditami vnitřních orgánů), se u některých projevila tendence ke zvýšení poměru laktát/pyruvát, která byla eliminována přidáním dipromonia, metabolického léku, který podporuje aktivaci pyruvátdehydrogenázy, v dávkách 0,08-0,12 g/den. Mezi absolutní kontraindikace pro užívání biguanidů patří ketoacidóza, těhotenství, laktace, akutní zánětlivá onemocnění, chirurgické zákroky, nefropatie stadia II-III,chronická onemocnění doprovázená tkáňovou hypoxií. Nežádoucí účinky biguanidů se projevují laktátovou acidózou, alergickými kožními reakcemi, dyspeptickými jevy (nevolnost, nepříjemné pocity v břiše a silný průjem), exacerbací diabetické polyneuropatie (v důsledku sníženého vstřebávání vitaminu B12 v tenkém střevě). Hypoglykemické reakce se vyskytují vzácně.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]