Očkování proti lidskému papilomaviru (HPV)

Z více než 120 typů lidského papilomaviru jich více než 30 infikuje genitální trakt. Infekce žen HPV je nejdůležitějším faktorem ve vývoji rakoviny děložního čípku, HPV byl detekován v 99,7 % biopsií jak u dlaždicobuněčného karcinomu, tak u adenokarcinomů. Očkování proti lidskému papilomaviru (HPV) významně snížilo výskyt rakoviny děložního čípku.

Vývoj rakoviny děložního čípku v důsledku HPV infekce prochází řadou histologických prekurzorů - mukózní intraepiteliální neoplazií 2. a 3. stupně (CIN 2/3) a adenokarcinomem in situ (AIS). HPV může způsobit intraepiteliální neoplazii vulvy (VIN 2/3) a pochvy (VaIN 2/3) a 35–50 % všech případů rakoviny v této lokalizaci. HPV také způsobuje rakovinu penisu, konečníku a ústní dutiny.

K HPV infekci dochází s nástupem sexuální aktivity, její intenzita se zvyšuje s počtem sexuálních partnerů. V Dánsku byla HPV infekce zjištěna u 60 % vyšetřených ve věku 15-17 let, přičemž HPV infekce s věkem klesá. Většina případů infekce je subklinická, ale poměrně často změny na infikovaných sliznicích progredují do rozvoje papilomů nebo rakoviny.

Všechny HPV se dělí do dvou skupin: s vysokým a nízkým onkogenním rizikem. Do skupiny s vysokým rizikem patří typy virů 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. V Evropě jsou nejčastějšími typy onkogenních virů typy 16 a 18, které byly zjištěny u 85 % případů rakoviny děložního čípku. Méně časté jsou onkogenní typy 31, 33, 45, 52.

Do skupiny s nízkým onkogenním rizikem patří HPV typy 6 a 11, které jsou zodpovědné za 90 % případů genitální kondylomatózy (ročně je celosvětově registrováno asi 30 milionů nových případů kondylomatózy); jsou schopné způsobit pouze nízkostupňovou intraepiteliální neoplazii děložního čípku (CIN 1). Tytéž typy HPV způsobují recidivující respirační papilomatózu (RRP) u dětí i dospělých a také významný podíl kožních bradavic.

Rakovina děložního čípku je druhým nejčastějším maligním nádorem reprodukčních orgánů u žen, hned po rakovině prsu. Každý rok je na celém světě diagnostikováno přibližně 470 000 nových případů rakoviny děložního čípku, což představuje 14,2 % všech maligních novotvarů u žen.

Rakovina děložního čípku je významným problémem ruského zdravotnictví; v roce 2004 byla registrována u 12 700 žen - asi 5 % všech maligních nádorů a 31 % maligních novotvarů ženských pohlavních orgánů (12 na 100 000 žen) - 5. místo ve struktuře onkologických onemocnění.

Imunita a účinnost vakcíny proti lidskému papilomaviru

Vzhledem k tomu, že rozvoj rakoviny děložního čípku může trvat 15–20 let od okamžiku infekce, je účinnost vakcín posuzována podle imunitní odpovědi a snížení frekvence prekancerózních změn sliznice (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Obě vakcíny indukují tvorbu neutralizačních protilátek v titrech, které jsou mnohem vyšší než v důsledku přirozené infekce. Vakcína proti HPV, Gardasil, vede k tvorbě specifických protilátek proti 4 typům HPV v ochranném titru u více než 99 % očkovaných osob (s negativní sérologií a DNA vakcinačních virů v době očkování) po dobu nejméně 5 let. Geometrický průměr titrů (v cLIA) u dospívajících obou pohlaví byl 2krát vyšší než u žen ve věku 15–26 let.

Vakcína Cervarix vede k tvorbě specifických protilátek proti HPV typům 16 a 18 v ochranném titru u všech seronegativních očkovaných žen ve věku 15-25 let, maximální titr byl zjištěn v 7. měsíci, protilátky v ochranném titru přetrvávají nejméně 6,4 roku (76 měsíců) po očkování. U dospívajících ve věku 10-14 let byly titry protilátek po očkování dvojnásobně vyšší.

U jedinců neinfikovaných vakcinačními kmeny jsou obě vakcíny 96–100% účinné v prevenci infekce vakcinačními typy HPV a jejich perzistence a 100% účinné proti změnám sliznice, které tyto typy vyvolávají. V očkovaných skupinách nebyly zaznamenány prakticky žádné případy prekancerózních změn děložního čípku ani genitálních kondylomatóz. To opět zdůrazňuje důležitost zahájení očkování před pohlavním stykem.

A ve studii účinnosti u velkých (přes 18 000) skupin žen s průměrně 2 sexuálními partnery prokázal Gardasil účinnost (u dříve neinfikovaných žen) proti CIN1 ve výši 100 % u HPV 16 a 95 % u HPV 18 a proti CIN 2/3 - 95 % u obou sérotypů. U vakcíny Cervarix byly tyto hodnoty 94 % a 100 % u CIN1 a 100 % u CIN 2/3. Ve skupině žen séropozitivních (ale DNA negativních) na HPV 16 a 18, které dostávaly placebo, byl pozorován rozvoj kondylomů i prekancerózních změn na cervikální sliznici (důkaz reinfekce), zatímco u očkovaných (jak Gardasilem, tak Cervarixem) nebyly zjištěny žádné případy CIN 2. To naznačuje, že přirozená imunitní odpověď není vždy dostatečná k prevenci patologických změn a že očkování ji může zesílit na ochrannou úroveň.

Účinnost vakcín se zvyšuje také křížovým ovlivněním s nevakcinovaným HPV. Gardasil je účinný (až 75 %) proti změnám CIN 2/3 a AIS způsobeným onkogenním HPV typu 31 a středně účinný (30–40 %) proti HPV typům 33, 39, 58, 59.

Použití adjuvans AS04 ve vakcíně Cervarix zvýšilo titr protilátek v průběhu studie nejméně dvojnásobně a zajistilo vysokou účinnost i proti patologii způsobené viry, které nejsou obsaženy ve vakcíně. Vakcína zajistila 42% snížení frekvence perzistující infekce (po dobu 6 měsíců) HPV 31 u dříve neinfikovaných jedinců, o 83 % u HPV 45 a o 41 % u HPV 31/33/45/52/58. Zkřížená ochrana v celé skupině očkovaných jedinců (jejichž HPV status nebyl před očkováním stanoven) proti infekci HPV 31 byla 54 % a proti HPV 45 86 %.

Vysoká míra účinnosti uváděná v literatuře platí pro osoby, které v době očkování nebyly infikovány HPV typem obsaženým ve vakcíně a které dostaly 3 dávky vakcíny. V situaci praktického použití vakcíny u skupiny žen s neznámým HPV statusem, z nichž některé mohly být infikovány HPV nebo měly na začátku očkování změny na sliznici, bude účinnost záviset na věku očkované osoby, jejích sexuálních zkušenostech, jakož i na počtu podaných dávek vakcíny a době uplynulé od očkování. S přihlédnutím k ženám ve věku 16–26 let, které dostaly alespoň 1 dávku vakcíny a alespoň jednou se dostavily na vyšetření (ITT – intent-to-treat), byla míra účinnosti pro CIN 2/3 a AIS způsobené HPV 16 a 18 44 % u obou vakcín a 17 % u změn způsobených jakýmkoli typem viru.

Takto mírný výsledek očkování žen v reprodukčním věku je vysvětlen přítomností HPV infekce předcházející očkování a také krátkou dobou pozorování (pouze 15 měsíců po 1. dávce), což opět zdůrazňuje potřebu očkování dospívajících, kteří nemají žádné sexuální zkušenosti.

Vakcína proti lidskému papilomaviru

Souvislost rakoviny děložního čípku s HPV infekcí ji zařadila mezi onemocnění kontrolovaná imunoprofylaxními metodami. K tvorbě vakcín se používají nejvíce imunogenní virové proteiny (fúzní proteiny L1 a L2) získané genetickým inženýrstvím, které se samouspořádáním přeměňují na virové částice (VLP), které neobsahují DNA, tj. nevyvolávají infekci. Vakcíny nejsou terapeutické a neovlivňují probíhající infekci.

V Rusku jsou registrovány dvě vakcíny proti HPV, které se liší typickým složením a adjuvancii. Obě vakcíny zabraňují rozvoji změn spojených s vlivem HPV typů 16 a 18 – pro evropskou populaci se jedná o prevenci více než 80 % případů rakoviny děložního čípku; k tomu je třeba připočítat případy rakoviny způsobené jinými – zkříženě reagujícími onkogenními sérotypy. Vakcína Gardasil zabraňuje nejméně 90 % případů kondylomatózy.

Vakcíny proti papilomavirům

Vakcína	Sloučenina	Dávkování
Gardasil – čtyřvalentní, Merck, Sharp and Dome, USA	1 dávka (0,5 ml) obsahuje protein L1 typu 6 a 18 (po 20 mcg), 11 a 16 (po 40 mcg), sorbent - amorfní hydroxyfosforečnan hlinitý	Podává se dospívajícím ve věku 9-17 let a ženám ve věku 18-45 let intramuskulárně v dávce 0,5 ml podle schématu 0-2-6 měsíců, a to i současně s vakcínou proti hepatitidě B.
Cervarix - bivalentní, GlaxoSmith Kpain. Belgie	1 dávka (0,5 ml) obsahuje protein L1 typu 16 a 18 (20 mcg každý) a adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacyl14-monofosforyllipidu A, 0,5 mg hliníku, 0,624 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu)	Podává se dívkám od 10 let a ženám intramuskulárně v dávce 0,5 ml podle schématu 0-1-6 měsíců.

Vakcíny proti HPV jsou dostupné v lahvičkách a jednorázových injekčních stříkačkách o objemu 0,5 ml (1 dávka), skladovaných při teplotě 2–8 °C na místě chráněném před světlem; nezmrazujte.

Vakcíny proti HPV jsou zahrnuty v imunoprofylaxních kalendářích předních ekonomicky rozvinutých zemí. Vzhledem k tomu, že maximálního účinku jakékoli vakcinace je dosaženo před kontaktem s infekcí, je vhodnost očkování před zahájením sexuální aktivity nesporná, zejména proto, že sérologická odpověď u dospívajících je vyšší než u žen. V Kanadě, Rakousku a Belgii se očkování provádí od věku 9-10 let, v USA, Austrálii a 11 evropských zemích od věku 11-12 let. Navíc 5 zemí doporučuje očkování žen do věku 18-20 let a ve 3 zemích do 25 let. Údaje o udržení poměrně vysoké úrovně přenosu HPV ve věku 25-45 let naznačují opodstatněnost očkování žen v tomto věku.

Vzhledem k tomu, že infekce mužů hraje roli v šíření HPV, zvažuje se také návrh na očkování dospívajících mužského pohlaví, ačkoli matematické modelování ukazuje malé zvýšení účinnosti, pokud se dosáhne vysoké úrovně proočkovanosti žen.

Před zařazením do Kalendáře by mělo být očkování prováděno na dobrovolné bázi prostřednictvím center imunoprofylaxe a center adolescentní medicíny, a také na regionální úrovni, zejména v regionech s vysokou mírou výskytu rakoviny děložního čípku.

Kontraindikace k očkování proti lidskému papilomaviru

Přecitlivělost na složky vakcíny proti HPV, reakce přecitlivělosti na předchozí dávku vakcíny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Nežádoucí účinky vakcíny proti lidskému papilomaviru

Nejčastěji zaznamenávány jsou bolest v místě vpichu a bolest hlavy, krátkodobé zvýšení teploty, nevolnost, zvracení, myalgie, bolest kloubů. V některých případech se mohou vyvinout závratě, vyrážky, svědění, zánět pánevních orgánů, jejichž frekvence nepřesahuje 0,1 %. Ve vakcinované a kontrolní skupině se počet početí, spontánních potratů, živě narozených dětí, zdravých novorozenců a vrozených anomálií nelišil. Počet případů autoimunitních onemocnění, periferních neuropatií, včetně Guillain-Barréova syndromu, demyelinizačních procesů u očkovaných osob se nelišil od počtu případů v celé populaci.

Možnost podání vakcíny proti HPV společně s vakcínou proti hepatitidě B byla prokázána; je studována ve vztahu k vakcínám Menactra, Boostrix a dalším vakcínám.