Neurofibromatóza: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Neurofibromatóza (Recklinghausen nemoc) - dědičné onemocnění charakterizované malformace ekto- a mesodermálních struktury, zejména kůže, nervové a kostní systém se zvýšeným rizikem zhoubných nádorů.

Neurofibromatóza je poměrně častá, vysoce zadržená, dědičná autozomálně dominantní s proměnlivou expresivitou, chorobou, která patří do skupiny phakomatóz. Vyskytuje se vysoká frekvence (téměř polovina případů) nových mutací. Podle klasifikace VM Riccardi (I982) se rozlišuje sedm typů onemocnění. Nejběžnější (85% všech případů) se vyskytuje u typu I (syn: klasický neurofibromatóza, periferní neurofibromatóza, Recklinghausen nemoc.) Genové místo, které - 17Q 11,2. Genetická nezávislost typu II (centrální neurofibromatóza, bilaterální neurinom sluchových nervů) a lokus genu - 22qll-13.1, je prokázána.

[1], [2], [3], [4]

Příčiny a patogeneze neurofibromatózy

Recklinghausenova choroba je autosomálně dominantní onemocnění, genový lokus je 17q 11.2. Onemocnění je způsobeno spontánní mutací genu. Absence neurofibromatózy v důsledku mutace genů může přispět k nástupu nádorového procesu. Většina případů je výsledkem nových mutací, které jsou většinou otcovského původu.

[5], [6], [7]

Pathomorfologie neurofibromatózy

Neurofibromy se nacházejí v dermis a horní části podkožní tkáně, nemají kapsli, jsou tvořeny vřetenovitými a zaoblenými buňkami. Většina nádorů má mnoho tkáňových bazofilů. Strom tvoří významnou část nádoru. Je to reprezentováno volně uspořádanými kolagenovými vlákny, jejichž svazky jsou propletené, jdou různými směry, jsou bledé eosinem a také tenkými stěnami. Perivaskulárně lokalizované tkáňové bazofily a makrofágy. Immunomorfologické studie ukázaly, že stromu dominuje kolagen typu I a III. Přítomnost velkého množství kolagenu typu III svědčí o nezralosti nádoru. Pozitivní reakce na protein S-100, marker neurogenních buněk, naznačuje neurogenní původ nádoru. Někdy je mukózní dystrofie stromy zaznamenána v některých oblastech nebo v celém nádoru, což je odhaleno ve formě metachromasie, když je barveno toluidinovou modří. Jsou popsány histologické varianty neurofibromu: myxoid. Obsahující ve stromu hodně mucínu; plexiformní, sestávající z mnoha neurálních svazků nepravidelného uspořádání. Uzavřené v matrici obsahující různé množství vřetenovitých buněk, zvlněných vlnitých vláken, mucinů a tkáňových bazofilů; struktura, která se podobá hmatovým tělům; pigmentovaná (nebo melanocytová); připomínající vypuklý dermatofibrosarkom.

Elektron-mikroskopické vyšetření ukázalo, že struktura zaoblených buněk podobných neyrolemmotsitami, tenké vřetenovité buňky struktura odpovídá perineurální fibroblastů. V cytoplazmě neurolemocytů jsou přítomny axony, kontinuální bazální membrána o šířce 50 až 70 nm obklopuje buňky. Perineurální fibroblasty mají podlouhlý tvar, tenké bipolární procesy, v průběhu buněčné membrány jsou pinocytic váčky obklopené nesouvislé, někdy vícevrstvé bazální membrány. Bazální membrána obklopující buňky obsahuje typy kolagenu IV a V a laminin. Oba typy buněk, které tvoří nádor, jsou schopny syntetizovat prokolagen. Někteří autori v neurofibromu zaznamenávají převahu některých buněčných elementů. Jsou popsány nádory sestávající výhradně z neurolematocytů nebo pouze z buněk typu perineurálního fibroblastu.

Histologické studie plochy kůže barevných skvrn „kávy s mlékem“ v bazálních buněk epitelu a nadbazalnyh ostnatý odhalit velké množství melaninu. Pigmentové granuláty umístěné v melanotsigah a v epiteliálních buňkách, jsou charakteristické pro neurofibromatóza obří pelet (makromelanosomy), které mají tvar koule nebo elipsoidu, které se nacházejí nejen v bazální vrstvě, ale výše, až do stratům corneum. Elektronová mikroskopická studie těchto prvků ukázala, že melanocyty se v struktuře liší od struktury normálních buněk. V nich jsou tři typy melanozómů: menší melanosomes konvenční konstrukce (převažují); větší granulární středně hustá elektronová hustota se zhutněným centrem a makromelanozomy - obrovské pigmentové granule. Makromelanosomy obvykle nachází v blízkosti jádra se skládá z matrice, elektron-denzní kulatých buněk elektron-denzní membránou pokrytou o průměru 40-50 nm, méně husté granule a jemné granule v průměru elektronové hustoty. Podle počtu a rozmístění těchto komponentů jsou tři typy macromelanosomes který zřejmě nahrazovat jinou fázi vývoje.

V psevdoatroficheskih skvrny, detekované snížení počtu kolagenových vláken v dermis a perivaskulárních shluky buněk, které reprezentují buněčné typy neyrolemmotsitov okolní četné myelinizovaných a unmyelinated nervová vlákna.

Histologicky pigmentových skvrn na dlaních označených acanthosis omezené protažení epidermální výrůstky zvýšit obsah melaninu v pokožce bez zvýšení počtu melanocytů. V podkladové dermis se malé akumulace vřetenovitě tvarovaných buněk a zvlněných kolagenových vláken podobají miniaturním neurofibromům.

Schwannomů (neyrolemmomy) jsou zapouzdřeny nádor složený z protáhlých vřetenovitých buněk (Schwannovy buňky) a fibrilární eozinofilní extracelulární matrix.

Příklady akumulace paralelních řad buněk se nazývají Anthony A. Paralelní řady buněk, které jsou navzájem odděleny prostorem bez buněk, tvoří charakteristické těla Verokey. Oblasti edematózní mucinózní stromy se nazývají zóna Anthony V.

Histogeneze neurofibromatózy

Mnoho otázek histogeneze je kontroverzní, příčiny klinického polymorfismu onemocnění jsou nejasné. Koncept neurocristopatie, který navrhl RP Bolande (1974), umožňuje vysvětlit polymorfismus klinických projevů tím, že naruší vývoj nervového hřebene, migraci, růst a diferenciaci buněk. Buňky pocházející z neurálního hrudníku jsou lokalizovány v různých orgánech a systémech a poruchy jejich funkce v jednom orgánu mohou vést k současnému narušení jiných tkání.

Imunohistochemické studie ukázaly, že neurofibromové buňky mají neurogenní původ. Perineurální fibroblasty se mohou oddělit od mezodermálních prvků nebo z primitivního neuroektodermálního mezenchymu. S pomocí tkáňové kultury se ukázalo, že proliferace perineurální fibroblastů je ovlivněna fibroblaststimuliruyuschego faktor, ale nepřítomnost jeho stimulační účinek na fibroblastové kultury zdravých jedinců naznačuje, že fibroblasty nádory významně liší od normálních fibroblastů. N. Nakagawa a kol. (1984) naznačují, že makromelanosomy vytvořený během rozkladu běžných melanosome komplexy, sloučení mezi sebou a s lysozomy tváření autofagozomů. Na podporu tohoto názoru ukazuje přítomnost fosfatázy makromelanosomah charakteristiky kyseliny lysozomů a detekčních macromelanosomes v jiných buněk (epiteliální buňky, makrofágy intraepidermální).

Histopatologie neurofibromatózy

V neurofibrom stanovena proliferace vřetena buněk s jádry tvaru vlnité, vláknité vlákna, tenkostěnných nádob, nervové svazky, zbytky tkáně basofily, v pigmentových skvrn - obří pigmentové granuláty (makromelanosomy) a dopa-pozitivních melanocytů. V aktivní fázi růstu neurofibromů výrazný nárůst počtu kyselých mukopolysacharidů.

Symptomy neurofibromatózy

Nemoc se začíná v dětství. Klinický obraz je charakterizován vzhledu pigmentových skvrn a neurofibrom. Nejčasnější znamení je několik, oválné, malé pigmentované skvrny s hladkým povrchem žlutohnědé barvy (barva "káva s mlékem"). Místa se nacházejí hlavně na kmeni, v podpaží a v zádech. S věkem se velikost a počet míst zvyšuje. Druhým charakteristickým příznakem jsou neurofibromy (kožní a / nebo podkožní) ve formě bezbolestných herniálních výčnělků až do průměru několika centimetrů. Při hmatání nádorových útvarů prst padá jako prázdnota (příznak "spadnutí do prázdnoty" nebo "fenomén" tlačítka z zvonu). Mají barvu normální kůže, růžovo-modravé nebo hnědé, měkké konzistence nebo zřídka husté. Neurofibromy se nacházejí hlavně na těle, ale lze nalézt v jakýchkoli oblastech. Příležitostně difuzní neurofibromatóza s nadměrným nadměrným růstem pojivové tkáně pokožky a podkožní tkáně s tvorbou obrovských nádorů (obří neurofibromy). Plexiformní neurofibromy se často objevují podél nervových kmenů (kraniální nervy, nervy krku a končetin). Nejčastěji se přeměňují na neurofibrosarkomy (maligní schwannomy). V zóně neurofibru mohou docházet k poruchám různých typů citlivosti. Subjektivně se projevují bolesti, parestézie, svědění. V současné době by při přípravě lyagnózy měla být brána v úvahu přítomnost dvou nebo více následujících příznaků:

• šest nebo více bodů barevné "kávy s mlékem" o průměru větším než 5 mm v předpubertálním a více než 15 mm v postpestrálním věku;
• dva nebo více neurofibromů jakéhokoliv typu nebo jednoho plexiformního neurofibromu;
• malé pigmentační skvrny, připomínající pihy, v axilárních a inguinálních záhybech;
• gliom optického nervu;
• dvě nebo více vrhů;
• dysplazie křídla sfénoidní kosti lebky nebo ztenčení kortikální vrstvy tubulárních kostí s pseudoartrózou nebo bez ní;
• neurofibromatóza u příbuzných z prvního stupně příbuznosti.

V ústní dutině, v oblasti míšních kořenů, uvnitř lebky, se projevuje několik nádorovitých formací, což se projevuje odpovídající symptomatologií. Onemocnění se často kombinuje s patologií muskuloskeletálního systému, nervového, endokrinního a kardiovaskulárního systému.

Hlavními kožními příznaky neurofibromatózy typu I jsou pigmentované skvrny a neurofibromy. Nejčasnější příznak je vrozený nebo objevuje se brzy po narození velké pigmentové skvrny nažloutlé hnědé barvy ("káva s mlékem"). Malé pigmentované skvrny, připomínající pihy, se nacházejí hlavně v podpažích a inguinálních záhybech. Neurofibromy (kožní a / nebo podkožní), obvykle mnohočetné, se obvykle objevují ve druhé dekádě života. Mají barvu normální kůže, růžovo-modravé nebo hnědé. Nad hluboce lokalizované nádory se vyznačuje přítomností kýlovitého výčnělku, na jehož palpaci se prst zhroutí do prázdnoty. Plexiformní neurofibromy, které jsou difúzní nádorové proliferace podél nervových kmenů, jsou obvykle vrozené. Mohou být umístěny povrchně - podél kraniálních nervů, nervů krku a končetin a hluboko v mediastinu, retroperitoneálním prostoru, paraspinálně. Povrchové plexiformní neurofibromy mohou mít vzhled svalově visící, masivní lobulární nádory, často hyperpigmentované. V hlubinách svých hlubokých zhuštěných zvinutých nervových kmenů (elefanthiasis neurofibromatosa). Přítomnost hlubokého plexiformního neurofibromu může naznačovat velké pigmentové skvrny pokryté vlasy, zvláště protínající středovou čáru těla. Plexiformní neurofibromy jsou nejčastěji maligní s vývojem neurofibrosarkomu. U jiných projevů kůže, někdy modravě modravých a pseudoatrofických skvrn, melanotových náplastí na dlaních a podešvích, jsou někdy pozorovány neurinomy. U dětí se výskyt mladých xantogranulí často doprovází rozvoj myelocytární leukémie.

Patologické změny lze pozorovat téměř u všech orgánů a systémů, nejčastěji v orgánech zraku, nervových, kostních a endokrinních systémech.

šest nebo více barevných skvrn „latte“ průměr větší než 5 mm u prepubertálních a / nebo 15 mm v post-pubertální věk ;: dva nebo více z následujících vlastností (WHO, 1992) pro stanovení diagnózy neurofibromatóza typu I služeb dva nebo více neurofibromů jakéhokoliv typu nebo jednoho plexiformního neurofibromu; přítomnost malých pigmentačních míst, připomínajících pihy, v axilárních a inguinálních záhybech; gliom optického nervu; dva nebo více uzlů Lisha; dysplazie křídla sfénoidní kosti lebky nebo ztenčení kortikální vrstvy tubulárních kostí s pseudoartrózou nebo bez ní; přítomnost stejných kritérií neurofibromatózy typu I u příbuzných z prvního stupně příbuznosti.

Na základě korelace hlavních projevů kůže jsme izolovali 4 klinické formy neurofibromatózy typu I: s přítomností převážně neurofibrom; velké pigmentované skvrny; generalizovaný jemně skvrnitý; smíšené.

Vývoj neurofibromatózy typu II (centrální) je spojen s nepřítomností primárního produktu genu schannoma (merlin), který pravděpodobně inhibuje růst nádorů na úrovni buněčných membrán. Kožní projevy mohou být minimální: pigmentové skvrny se vyskytují u přibližně 42% pacientů, neurofibromů - u 19%. Více bolestivé, husté a pohyblivé subkutánní tumory - neurinomy (schwannomy) jsou charakteristické. Oboustranný neurinom (shvannoma) sluchového nervu se vyvíjí téměř ve všech případech a způsobuje ztrátu sluchu obvykle ve věku 20-30 let. Diagnózu neurofibromatózy typu II lze provést, pokud je přítomno jedno z následujících kritérií: rentgenový potvrzený bilaterální neurinom sluchového nervu; dvoustranný neurinom sluchového nervu od příbuzného prvního stupně příbuznosti a přítomnost probandy některého ze znaků:

• jednostranný neurinom sluchového nervu;
• plexiformní neurofibromy nebo dva další nádory: meningiomy, gliomy, neurofibromy bez ohledu na jejich umístění;
• jakýkoliv intrakraniální nebo cerebrospinální nádor.

III, nebo směsný (centrální-periferní), typ neurofibromatóza je charakterizována nádory centrálního nervového systému, vývoj v 20-30 let věku a je obvykle rychle progresivní. Dostupnost neurofibromy v dlaních považovat za diagnostické kritérium odlišit tuto nemoc centrálního typu II, avšak podle našich znalostí, neurofibromy na dlaních a chodidlech se nacházejí u 24% pacientů s neurofibromatózy typu 1.

IV (neurofibromatóza) typu IV se liší od centrálního typu více četnými kožními neurofibromy, větší riziko vzniku gliomů zrakového nervu, neurolemu a meningiomů.

V typu neurofibromatózy - segmentální neurofibromatóza, charakterizovaná jednostrannou lézí (neurofibromy a / nebo pigmentovými skvrnami) jakéhokoliv kožního segmentu nebo jeho části. Klinický obraz může připomínat hemihypertrofii.

Typ VI neurofibromatózy je charakterizován nepřítomností neurofibru,
detekují se pouze pigmentové skvrny.

VII typu neurofibromatózy - varianta s pozdním nástupem onemocnění charakterizovaná výskytem neurofibru po 20 letech věku. 

Častá forma neurofibromatózy se projevuje vývojem intestinálních nádorů u dospělých, symptomy charakteristické pro klasický typ I jsou zřídka pozorovány.

Pigmentované skvrny mohou být nedílnou součástí Leschkeho syndromu. Neurofibromatóza může být kombinována s Noonanovým syndromem, feochromocytomem a duodenálním karcinoidem.

Léčba neurofibromatózy

Velké neurofibromy lze chirurgicky odstranit.