Neurofibromatóza: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Neurofibromatóza (Recklinghausenova choroba) je dědičné onemocnění charakterizované malformacemi ekto- a mezodermálních struktur, především kůže, nervového a kosterního systému, se zvýšeným rizikem vzniku maligních nádorů.

Neurofibromatóza je relativně časté, vysoce penetrující, autozomálně dominantně dědičné onemocnění s variabilní expresivitou, patřící do skupiny fakomatóz. Byla prokázána vysoká frekvence (téměř polovina případů) nových mutací. Podle klasifikace VM Riccardiho (1982) se rozlišuje sedm typů onemocnění. Nejčastějším (85 % všech případů) je typ I (syn.: klasická neurofibromatóza, periferní neurofibromatóza, Recklinghausenova choroba), jehož genový lokus je 17q 11.2. Byla také prokázána genetická nezávislost typu II (centrální neurofibromatóza, bilaterální akustický neurinom), genový lokus je 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Příčiny a patogeneze neurofibromatózy

Recklinghausenova choroba je autozomálně dominantní onemocnění, lokus genu je 17q 11.2. Onemocnění je způsobeno spontánní mutací genu. Absence neurofibromatózy v důsledku genové mutace může přispět k nástupu nádorového procesu. Většina případů je důsledkem nových mutací, převážně otcovského původu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologie neurofibromatózy

Neurofibromy se nacházejí v dermis a horní části podkožní tkáně, nemají kapsli, skládají se z vřetenovitých a zaoblených buněk. Většina nádorů má mnoho tkáňových bazofilů. Stroma tvoří významnou část nádoru. Je reprezentováno volně uspořádanými kolagenními vlákny, jejichž svazky jsou propletené, směřují různými směry, jsou světle obarveny eosinem, a také tenkostěnnými cévami. Tkáňové bazofily a makrofágy jsou umístěny perivaskulárně. Imunomorfologické studie ukázaly, že ve stromatu převládají kolageny typu I a III. Přítomnost velkého množství kolagenu typu III naznačuje nezralost nádoru. Pozitivní reakce na protein S-100, marker neurogenních buněk, naznačuje neurogenní původ nádoru. Někdy je v jednotlivých oblastech nebo v celém nádoru pozorována mukoidní dystrofie stromatu, která se při barvení toluidinovou modří projeví jako metachromázie. Histologické varianty neurofibromu jsou popsány: myxoidní. obsahující hodně mucinu ve stromatu; plexiformní, sestávající z četných nepravidelně tvarovaných nervových svazků uložených v matrici obsahující proměnlivé množství vřetenovité buňky, vlnitá kolagenní vlákna, mucin a tkáňové bazofily; obsahující struktury připomínající hmatové tělíska; pigmentovaný (nebo melanocytární); připomínající protuberantní dermatofibrosarkom.

Elektronovomikroskopické vyšetření ukázalo, že kulaté buňky mají podobnou strukturu jako neurolemmocyty, jemná struktura vřetenovitě tvarovaných buněk odpovídá perineurálním fibroblastům. Cytoplazma neurolemmocytů obsahuje axony, buňky obklopuje souvislá bazální membrána o šířce 50-70 nm. Perineurální fibroblasty mají protáhlý tvar, tenké bipolární výběžky, podél buněčné membrány se nacházejí pinocytotické vezikuly obklopené nespojitou, někdy vícevrstvou bazální membránou. Bazální membrána obklopující buňky obsahuje kolagen typu IV a V a laminin. Oba typy buněk, které tvoří nádor, jsou schopny syntetizovat prokolagen. Někteří autoři uvádějí převahu určitých buněčných elementů u neurofibromů. Byly popsány nádory sestávající výhradně z neurolemmocytů nebo pouze z buněk perineurálního fibroblastového typu.

Histologické vyšetření kůže z oblasti skvrn „café au lait“ odhaluje velké množství melaninu v bazálních a suprabazálních spinózních epiteliálních buňkách. Pigmentové granule se nacházejí jak v melanocytech, tak v epiteliálních buňkách. Pro neurofibromatózu jsou charakteristické obrovské granule (makromelanosomy) kulovitého nebo elipsoidního tvaru, umístěné nejen v bazální vrstvě, ale i výše, až po stratum corneum. Elektronovo-mikroskopické vyšetření těchto elementů ukázalo, že se melanocyty strukturou jen málo liší od podobných normálních buněk. Obsahují tři typy melanosomů: malé melanosomy normální struktury (převládají); větší granulární se střední elektronovou hustotou se zhutněným středem a makromelanosomy - obrovské pigmentové granule. Makromelanosomy se obvykle nacházejí v blízkosti jádra, skládají se z elektronově husté matrice, elektronově hustou membránou pokrytých kulatých tělísek o průměru 40-50 nm s méně hustými granulemi uvnitř a malých granulí se střední elektronovou hustotou. Podle počtu a rozložení těchto složek se rozlišují tři typy makromelanosomů, které zřejmě představují různá stádia jejich vývoje.

V oblasti pseudoatrofických skvrn byl zjištěn pokles počtu kolagenních vláken v dermis a perivaskulární shluky buněk, což jsou buňky neurolemmocytového typu obklopující četná myelinizovaná i nemyelinizovaná nervová vlákna.

Histologické vyšetření pigmentových skvrn na dlaních odhalilo omezenou akantózu s prodloužením epidermálních výrůstků, zvýšený obsah melaninu v epidermis bez zvýšení počtu melanocytů. V podkladové dermis byly nalezeny malé shluky vřetenovitých buněk a vlnitá kolagenní vlákna připomínající miniaturní neurofibromy.

Schwannomy (neurolemmomy) jsou zapouzdřené nádory složené z protáhlých vřetenovitě tvarovaných buněk (Schwannovy buňky) a fibrilární eozinofilní extracelulární matrix.

Oblasti akumulace rovnoběžných řad buněk se nazývají Antoniho zóny A. Rovnoběžné řady buněk oddělené od sebe acelulárním prostorem tvoří charakteristická Verokeyho tělíska. Oblasti edematózního mucinózního stromatu se nazývají Antoniho zóny B.

Histogeneze neurofibromatózy

Mnoho otázek histogeneze je kontroverzních, důvody klinického polymorfismu onemocnění jsou nejasné. Koncept neurokristopatie navržený RP Bolandem (1974) nám umožňuje vysvětlit polymorfismus klinických projevů porušením vývoje nervové lišty, migrace, růstu a diferenciace jejích buněk. Buňky pocházející z nervové lišty jsou lokalizovány v různých orgánech a systémech a jejich dysfunkce v jednom orgánu může vést k současné dysfunkci v jiných tkáních.

Imunohistochemické studie ukázaly, že neurofibromové buňky jsou neurogenního původu. Perineurální fibroblasty se mohou diferencovat z mezodermálních elementů nebo z primitivního neuroektodermálního mezenchymu. Pomocí tkáňových kultur bylo prokázáno, že perineurální fibroblasty proliferují pod vlivem faktoru stimulujícího fibroblasty, ale absence jeho stimulačního účinku na kulturu fibroblastů zdravých jedinců naznačuje, že nádorové fibroblasty se významně liší od normálních fibroblastů. H. Nakagawa a kol. (1984) se domnívají, že makromelanosomy vznikají v procesu rozpadu komplexů běžných melanosomů, které se spojují navzájem a s lysosomy a tvoří autofagosomy. Na podporu tohoto názoru jsou uvedeny údaje o přítomnosti kyselé fosfatázy v makromelanosomech, která je charakteristická pro lysosomy, a také o detekci makromelanosomů v jiných buňkách (epitelocyty, intraepidermální makrofágy).

Histopatologie neurofibromatózy

Neurofibromy se vyznačují proliferací vřetenovitě tvarovaných buněk s vlnitými jádry, vláknitými vlákny, tenkostěnnými cévami, zbytky nervových svazků, tkáňovými bazofily a v pigmentových skvrnách - obřími pigmentovými granulemi (makromelanosomy) a DOPA-pozitivními melanocyty. V aktivní fázi růstu neurofibromů je zaznamenáno zvýšení množství kyselých mukopolysacharidů.

Příznaky neurofibromatózy

Onemocnění obvykle začíná v dětství. Klinický obraz je charakterizován výskytem pigmentových skvrn a neurofibromů. Nejčasnějším příznakem jsou mnohočetné, oválné, malé pigmentové skvrny s hladkým povrchem žlutohnědé barvy (barva „kávy s mlékem“). Skvrny se nacházejí převážně na trupu, v podpaží a tříselných záhybech. S věkem se velikost a počet skvrn zvětšují. Druhým charakteristickým příznakem jsou neurofibromy (kožní a/nebo podkožní) ve formě bezbolestných kýlovitých výběžků o průměru až několik centimetrů. Při palpaci nádorovitých útvarů prst jakoby propadá do prázdna (příznak „propadu do prázdna“ nebo fenomén „zvonkového tlačítka“). Mají barvu normální kůže, jsou růžovo-modralé nebo nahnědlé, měkké konzistence nebo vzácně husté. Neurofibromy se nacházejí převážně na trupu, ale mohou se vyskytovat v jakékoli oblasti. Někdy se vyskytuje difúzní neurofibromatóza s nadměrnou proliferací pojivové tkáně, kůže a podkožní tkáně s tvorbou obrovských nádorů (obří neurofibromy). Plexiformní neurofibromy se často objevují podél nervových kmenů (hlavových nervů, nervů krku a končetin). Nejčastěji se transformují na neurofibrosarkomy (maligní schwannomy). V oblasti neurofibromů se mohou vyskytovat poruchy citlivosti různých typů. Subjektivně se pociťuje bolest, parestézie, svědění. V současné době je pro stanovení diagnózy nutné vzít v úvahu přítomnost dvou nebo více z následujících příznaků:

• šest nebo více skvrn ve tvaru kávy mléko o průměru větším než 5 mm u prepubertálních dětí a větším než 15 mm u postpubertálních dětí;
• dva nebo více neurofibromů jakéhokoli typu nebo jeden plexiformní neurofibrom;
• malé pigmentové skvrny připomínající pihy v podpaží a tříselných záhybech;
• gliom zrakového nervu;
• dva nebo více Lithových uzlů;
• dysplazie křídla sfénoidní kosti lebky nebo ztenčení kortikální vrstvy tubulárních kostí s pseudoartrózou nebo bez ní;
• neurofibromatóza u příbuzných prvního stupně.

V ústní dutině, v oblasti míšních kořenů, uvnitř lebky lze pozorovat mnohočetné nádorovité útvary, které se projevují odpovídajícími příznaky. Onemocnění je často kombinováno s patologií pohybového aparátu, nervového, endokrinního a kardiovaskulárního systému.

Hlavními kožními příznaky neurofibromatózy typu I jsou pigmentové skvrny a neurofibromy. Nejčasnějším příznakem jsou velké žlutohnědé pigmentové skvrny („café au lait“), buď vrozené, nebo se objevující brzy po narození. Malé pigmentové skvrny, připomínající pihy, se nacházejí především v podpaží a tříselných záhybech. Neurofibromy (kožní a/nebo subkutánní), obvykle mnohočetné, se obvykle objevují ve druhé dekádě života. Mají barvu normální kůže, růžovo-modralou nebo nahnědlou. Nad hluboce uloženými nádory je charakteristický herniovaný výběžek, při jehož palpaci prst jakoby propadá do prázdna. Plexiformní neurofibromy, což jsou difúzní nádorovité výrůstky podél průběhu nervových kmenů, jsou obvykle vrozené. Mohou být umístěny jak povrchově - podél hlavových nervů, nervů krku a končetin, tak hluboko v mediastinu, retroperitoneálním prostoru, paraspinálně. Povrchové plexiformní neurofibromy mohou mít vzhled vakovitě visících, masivních lobulárních nádorů, často hyperpigmentovaných. V jejich hloubce se palpují ztluštělé klikaté nervové kmeny (elefantiáza neurofibromatosa). Přítomnost hlubokého plexiformního neurofibromu může být indikována velkými, chlupatýma pigmentovanými skvrnami, zejména těmi, které protínají středovou linii těla. Plexiformní neurofibromy nejčastěji podléhají malignitám s rozvojem neurofibrosarkomu. Dalšími někdy pozorovanými kožními projevy jsou modromodré a pseudoatrofické skvrny, melanotické skvrny na dlaních a chodidlech, neurinomy. U dětí výskyt juvenilních xantogranulomů často doprovází rozvoj myelocytární leukémie.

Patologické změny lze pozorovat téměř ve všech orgánech a systémech, nejčastěji v orgánech zraku, nervovém, kosterním a endokrinním systému.

Diagnóza neurofibromatózy typu I vyžaduje dva nebo více z následujících znaků (WHO, 1992): šest nebo více skvrn ve tvaru mléčné kávy o průměru větším než 5 mm u prepubertálních dětí a/nebo 15 mm u postpubertálních dětí; dva nebo více neurofibromů jakéhokoli typu nebo jeden plexiformní neurofibrom; přítomnost malých pigmentovaných skvrn připomínajících pihy v axilárních a tříselných záhybech; optický gliom; dva nebo více Lischových uzlíků; dysplazie sfenoidálních křídel nebo kortikální ztenčení tubulárních kostí s pseudoartrózou nebo bez ní; přítomnost neurofibromatózy typu I u příbuzných prvního stupně dle stejných kritérií.

Na základě poměru hlavních kožních projevů jsme identifikovali 4 klinické formy neurofibromatózy typu I: s přítomností převážně neurofibromů; velké pigmentové skvrny; generalizovaná drobnoskvrnitá; smíšená.

Vývoj neurofibromatózy typu II (centrální) je spojen s absencí primárního produktu genu - schwannomu (merlin), který pravděpodobně inhibuje růst nádoru na úrovni buněčných membrán. Kožní projevy mohou být minimální: pigmentové skvrny se vyskytují u přibližně 42 % pacientů, neurofibromy - u 19 %. Typičtější jsou bolestivé, husté a pohyblivé subkutánní nádory - neurinomy (schwannomy). Bilaterální neurinom (schwannom) sluchového nervu se vyvíjí téměř ve všech případech a způsobuje ztrátu sluchu, obvykle ve věku 20-30 let. Diagnózu neurofibromatózy typu II lze stanovit za přítomnosti jednoho z následujících kritérií: radiologicky potvrzený bilaterální akustický neurinom; bilaterální akustický neurinom u příbuzného prvního stupně a přítomnost některého z následujících příznaků u probanda:

• jednostranný akustický neurinom;
• plexiformní neurofibrom nebo dva další nádory: meningeomy, gliomy, neurofibromy, bez ohledu na jejich lokalizaci;
• jakýkoli intrakraniální nebo spinální nádor.

Neurofibromatóza typu III neboli smíšená (centrálně-periferní) je charakterizována nádory centrálního nervového systému, které se vyvíjejí ve věku 20–30 let a zpravidla rychle postupují. Přítomnost neurofibromů v dlaních je považována za diagnostické kritérium, které umožňuje odlišit onemocnění od centrální neurofibromatózy typu II, avšak podle našich údajů se neurofibromy na dlaních a chodidlech vyskytují u 24 % pacientů s neurofibromatózou typu 1.

Neurofibromatóza typu IV (varianta) se liší od centrální neurofibromatózy typu II četnějšími kožními neurofibromy, větším rizikem vzniku gliomu zrakového nervu, neurolemmat a meningeomů.

Neurofibromatóza typu V - segmentální neurofibromatóza, je charakterizována jednostrannými lézemi (neurofibromy a/nebo pigmentovými skvrnami) jakéhokoli segmentu kůže nebo jeho části. Klinický obraz může připomínat hemihypertrofii.

Neurofibromatóza typu VI je charakterizována absencí neurofibromů;
vyskytují se pouze pigmentové skvrny.

Neurofibromatóza typu VII je varianta onemocnění s pozdním nástupem, charakterizovaná výskytem neurofibromů po 20. roce věku.

Střevní forma neurofibromatózy je charakterizována vývojem střevních nádorů u dospělých; příznaky charakteristické pro klasický typ I jsou pozorovány jen zřídka.

Pigmentové skvrny mohou být součástí Leschkeho syndromu. Neurofibromatóza může být spojena s Noonanovým syndromem, feochromocytomem a duodenálním karcinoidem.

Léčba neurofibromatózy

Velké neurofibromy lze chirurgicky odstranit.