MODY-diabetes

Co je diabetes mellitus typu MODY? Jedná se o dědičnou formu diabetu spojenou s patologií produkce inzulínu a poruchou metabolismu glukózy v těle v mladém věku (do 25 let). Toto onemocnění má podle MKN-10 kód E11.8.

V současné době se v endokrinologii používá termín MODY diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) k definování monogenního juvenilního diabetu – Monogenní diabetes u mladých – dědičných vad v sekreci pankreatického hormonu inzulínu, které se mohou projevit mezi 10. a 40. rokem života.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Podle WHO má 1–2 % mladých pacientů s diabetem mellitus nezávislým na inzulínu ve skutečnosti juvenilní monogenní diabetes. Podle hrubých odhadů postihuje diabetes MODY 70 až 110 lidí na milion obyvatel na celém světě.

Podle statistik Americké diabetologické asociace představuje diabetes typu MODY až 5 % všech diagnostikovaných případů diabetu ve Spojených státech.

Britští endokrinologové odhadují prevalenci monogenního diabetu u mladých lidí na 2 % všech diabetiků v zemi (tj. asi 40 tisíc pacientů). Odborníci však poznamenávají, že tato data nejsou přesná a navíc je v současnosti více než 80 % případů MODY diagnostikováno jako běžnější typy onemocnění. Jedna ze zpráv britského diagnostického testovacího centra uvádí číslo 68–108 případů na milion. Mezi Brity jsou nejčastějšími typy diabetu MODY 3 (52 % případů) a MODY 2 (32 %).

Výzkum provedený v Německu dospěl k závěru, že až 5 % zjištěných případů diabetu 2. typu pravděpodobně představuje fenotyp diabetu MODY a u pacientů mladších 15 let je toto číslo 2,4 %.

Podle některých údajů je u pacientů v asijských zemích pozorována výrazně vyšší prevalence diabetu MODY.

Podle klinických statistik se nejčastěji diagnostikuje diabetes typu MODY 1, 2 a 3. A varianty jako MODY 8 (nebo syndrom diabetu a exokrinní dysfunkce pankreatu), MODY 9, 10, 11, 13 a 14 se detekují extrémně zřídka.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny MODY-diabetes

Výzkum identifikoval klíčové příčiny diabetu MODY, a to geneticky podmíněnou poruchu funkce endokrinních beta buněk slinivky břišní, koncentrovaných v pankreatických ostrůvcích (Langerhansových ostrůvcích), které produkují inzulín. Patologie se dědí autozomálně dominantním způsobem, tedy pokud jeden z rodičů má mutantní alelu. Hlavními rizikovými faktory pro rozvoj diabetu MODY jsou rodinná anamnéza diabetu ve dvou nebo více generacích. To zvyšuje pravděpodobnost přenosu genetické poruchy na dítě – bez ohledu na tělesnou hmotnost, životní styl, etnickou příslušnost atd.

Pro každý typ diabetu MODY byly identifikovány specifické patologické změny, včetně různých substitucí aminokyselin, které ovlivňují klinické příznaky onemocnění a věk jeho projevu. A v závislosti na genu, ve kterém došlo k dědičným mutacím, se rozlišují fenotypy nebo typy diabetu MODY. Dosud byly identifikovány mutace ve třinácti různých genech: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

Příčinami diabetu MODY 1 jsou tedy mutace v genu HNF4A (hepatocytární nukleární faktor 4-alfa). A diabetes MODY 2 se vyvíjí v důsledku abnormality v genu glukokinázového enzymu (GCK), který je nezbytný pro přeměnu glukózy na glykogen. Gen HNF4A reguluje množství inzulínu produkovaného slinivkou břišní v reakci na hladinu glukózy v krvi. U pacientů s tímto typem monogenního diabetu (projevujícího se od novorozeneckého období do 16-18 let) se hladina glukózy v krvi může zvýšit na 6-8 mmol/l, protože citlivost beta buněk slinivky břišní na glukózu je snížena.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneze

Patogeneze diabetu MODY 3 je spojena s mutací v homeoboxovém genu HNF1A, který kóduje hepatocytární nukleární faktor 1-alfa. Diabetes se projevuje v adolescenci, vykazuje nízký renální práh pro glukózu (glykosurie), ale s věkem se hladina cukru v krvi zvyšuje.

Diabetes typu MODY 4 vzniká v důsledku mutace v genu IPF1 (kódujícím faktor 1 promotoru inzulínu ve slinivce břišní) a je doprovázen významnými funkčními poruchami ve funkci tohoto orgánu. Diabetes typu MODY 5 vzniká v důsledku mutace v genu HNF1B (hepatocytární nukleární faktor 1-beta); MODY 6 – v důsledku mutace v genu neurogenního diferenciačního faktoru 1 (Neurod1); MODY 7 – v genu KLF11 (regulujícím hladiny exprese inzulínu v beta buňkách slinivky břišní).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomy MODY-diabetes

Klinické příznaky diabetu MODY závisí na jeho genetickém podtypu. Některé formy onemocnění – například MODY 1 – se projevují typickým obrazem hyperglykémie: polyurií (zvýšeným močením), polydipsií (zvýšenou žízní) a laboratorně potvrzenými ukazateli zvýšené hladiny cukru v krvi.

Vzhledem k nedostatku inzulínu u diabetu MODY 1 je možná progresivní forma plná hladovění buněk sacharidy - diabetická ketoacidóza, při které dochází k narušení rovnováhy pH a zvýšení kyselosti krve a intersticiálních tekutin, což je generalizovaná metabolická porucha s hrozbou kómatu.

Zároveň může být monogenní juvenilní diabetes v mnoha případech asymptomatický – jako u fenotypů MODY 2 a MODY 3 – a je diagnostikován náhodně, když jsou během testu z jiného důvodu zjištěny mírně zvýšené hladiny glukózy.

Průběh diabetu MODY 2 je tedy doprovázen mírným zvýšením hladiny glukózy v krvi (ne více než 8 mmol/l) při absenci dalších příznaků.

A u diabetu MODY 3 se první příznaky v podobě poruchy metabolismu sacharidů a hyperglykémie objevují u dospívajících během puberty nebo o něco později. Navíc je sledován sklon ke glukosurii při zcela normální hladině cukru v krvi a před zjištěním diabetu se může vyvinout nefropatie. S věkem se dysfunkce beta buněk slinivky břišní a inzulínová rezistence jater stávají zřetelnějšími a v určité fázi pacienti potřebují endogenní inzulín.

Příznaky diabetu MODY 4 se mohou objevit v jakémkoli věku (nejčastěji po 18 letech až do stáří) a projevují se těžkou hyperglykémií, insuficiencí (částečnou agenezí) slinivky břišní a také malabsorpčním syndromem (s úbytkem hmotnosti, dehydratací, anémií, průjmem, svalovou slabostí, křečemi atd.).

Mezi nejcharakterističtější klinické projevy diabetu MODY 5 (u pacientů starších 10 let) specialisté zdůrazňují přítomnost cystických útvarů v ledvinách, vysoké hladiny kyseliny močové v krvi, dysfunkci jater a anatomické vady genitálií.

Komplikace a důsledky

Většina fenotypů diabetu MODY – s výjimkou varianty MODY 2 – může způsobit stejné krátkodobé a chronické následky a komplikace jako u diabetu 1. a 2. typu:

• ketoacidóza a diabetické kóma;
• poškození sítnice oka s krvácením a odchlípením sítnice, což vede k slepotě;
• diabetická angiopatie (křehkost cév, sklon k jejich ucpávání);
• ztráta citlivosti v končetinách (polyneuropatie);
• diabetická noha;
• zhoršená funkce ledvin;
• špatně se hojící trofické vředy kůže a podkožních měkkých tkání;
• vysoké riziko vzniku kardiovaskulárních patologií.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika MODY-diabetes

V současné době je diagnóza diabetu MODY komplikována skutečností, že přesnou diagnózu lze stanovit pouze na základě genetického testování. Rodinná anamnéza diabetu může být nepřímým známkou toho, že tento typ diabetu postihuje konkrétního pacienta.

A rutinní testy zahrnují (viz další podrobnosti – Diagnóza diabetu ):

• krevní test na obsah cukru (odebraný na lačný žaludek);
• OTTG test glukózové tolerance (po glukózové zátěži);
• krevní test na HbA1c (glykosylovaný hemoglobin) a C-peptid;
• krevní test na autoprotilátky proti beta buňkám produkujícím inzulín;
• analýza moči na obsah cukru;
• test moči na mikroalbumin, amylázu, aceton;
• test stolice na trypsin.

K diagnostice MODY může být nutná instrumentální diagnostika – ultrazvuk slinivky břišní.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika je navržena tak, aby identifikovala přítomnost diabetu MODY nebo diabetes mellitus 1. nebo 2. typu, autoimunitní formy onemocnění, mitochondriální dysfunkci mitochondrií beta buněk Langerhansových ostrůvků, jakož i patologií metabolismu sacharidů jiných etiologií.

Léčba MODY-diabetes

Všechny typy monogenního juvenilního diabetu jsou celoživotní onemocnění a léčba diabetu MODY je zaměřena na udržení hladiny cukru v krvi co nejblíže normálu.

Terapeutický účinek u diabetu MODY 2 lze v zásadě omezit na změny ve stravě, více informací - Dieta pro diabetes 2. typu, účinná je také fyzioterapeutická léčba, která spočívá v dávkované fyzické aktivitě. Společně to pomáhá udržovat fyziologicky přijatelné hladiny glukózy a cholesterolu v krvi, což zase snižuje riziko komplikací a také podporuje saturaci tkání kyslíkem a spalování přebytečných kalorií (při přítomnosti obezity).

Určitým pokrokem v léčbě diabetu MODY (varianty MODY 1, MODY 3 a MODY 4) je nahrazení inzulínových injekcí perorálními antidiabetiky na bázi sulfonylurey. U diabetu MODY 1, MODY 5, MODY 6 a dalších se však inzulínové terapii nelze vyhnout.

Deriváty sulfonylurey – gliklazid (další obchodní názvy – Diamicron, Glimicron, Diabeton, Medoclazide), glibenklamid (Antibet, Gilemal, Glibamide, Glucobene), glicvidon (Glurenorm), glimepirid (Amaryl, Glemaz, Glumedex, Diamerid) – aktivují beta buňky slinivky břišní a podporují sekreci inzulínu. V léčbě diabetu MODY zůstávají tyto léky hypoglykemickými látkami první volby.

Například endokrinologové předepisují lék Gliclazid (v tabletách po 80 mg) jednu tabletu dvakrát denně. Není vyloučen rozvoj alergie na lék. Kontraindikace zahrnují: akutní infekce, těžké selhání jater a/nebo ledvin, věk do 18 let, těhotenství a kojení.

Dimethylbiguanid je léčivou látkou léku Metformin (další obchodní názvy jsou Metformin hydrochlorid, Metospanin, Formetin, Gliformin, Glykon, Glycomet, Glyminfor, Siofor) - inhibuje tvorbu glukózy a snižuje zásoby glykogenu v játrech. Metformin se užívá po jídle - jedna tableta (0,5-0,85 g) dvakrát denně.

Tento lék je kontraindikován u infekčních onemocnění, patologií jater a ledvin, akutního srdečního selhání, stejně jako u dětí mladších 15 let a těhotných žen. Užívání dimethylbiguanidu může způsobit nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha; při dlouhodobém užívání existuje riziko vzniku megaloblastické anémie.

Pioglitazon (Pioglit, Diab-norm, Diaglitazone, Amalvia) patří do třídy glitazonů a díky svému působení na játra pomáhá snižovat jejich inzulínovou rezistenci. Předepisuje se jedna tableta (15-30 mg) jednou denně. Seznam kontraindikací pro tento lék zahrnuje: diabetes mellitus 1. typu, těžké srdeční selhání, těhotenství a kojení. Nedoporučuje se užívat Pioglitazon u pacientů mladších 18 let. Mezi nežádoucí účinky patří hypoglykémie, anémie, bolesti hlavy a svalů, otoky, zvýšený bilirubin a snížená hladina vápníku.

Prevence

Diabetes typu MODY je nemožné zabránit, stejně jako většině genetických patologií. Pokud má pacient predispozice k rozvoji tohoto onemocnění, lékaři doporučují vyhýbat se obezitě: to samozřejmě onemocnění nezabrání, ale pomůže to oddálit rozvoj příznaků.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Předpověď

Pacienti s MODY 2 mají nejlepší prognózu, protože způsobuje mírnější hyperglykémii. Jiné typy diabetu MODY mají tendenci postupovat v průběhu času.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]